MAVIRET 50 MG/20 MG GRANULOS RECUBIERTOS EN SOBRE

4.1 Indicaciones terapéuticas

Maviret gránulos recubiertos está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en niños de 3 años en adelante (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Maviret lo debe iniciar y supervisar un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con infección por el VHC. Posología Niños de 3 a menos de 12 años de edad y que pesen de 12 kg a menos de 45 kg La duración recomendada del tratamiento con Maviret para los pacientes con infección por el VHC con genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y con hepatopatía compensada (con o sin cirrosis) se presentan en la Tabla 1 y en la Tabla 2. El número de sobres y la dosis en función del peso corporal para niños aparecen indicados en la Tabla 3. Los sobres deben tomarse juntos, con alimentos y una vez al día. Tabla 1: Duración recomendada del tratamiento con Maviret para pacientes no tratados previamente contra el VHC Genotipo Duración recomendada del tratamiento Sin cirrosis Con cirrosis GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 semanas 8 semanas Tabla 2: Duración recomendada del tratamiento con Maviret para pacientes que presentaron fracaso terapéutico con pegINF + ribavirina +/- sofosbuvir, o sofosbuvir + ribavirina Genotipo Duración recomendada del tratamiento Sin cirrosis Con cirrosis GT 1, 2, 4-6 8 semanas 12 semanas GT 3 16 semanas 16 semanas Para los pacientes con fracaso al tratamiento previo con un inhibidor de la proteasa NS3/4A y/o un inhibidor de NS5A, ver sección 4.4. Tabla 3: Dosis recomendada para niños de 3 a menos de 12 años de edad Peso del niño (kg) Número de sobres una vez al día (glecaprevir + pibrentasvir) ≥ 12 a < 20 kg 3 sobres (150 mg + 60 mg) ≥ 20 a < 30 kg 4 sobres (200 mg + 80 mg) ≥ 30 a < 45 kg 5 sobres (250 mg + 100 mg) La dosis para adultos de Maviret comprimidos debe utilizarse en niños que pesen 45 kg o más. Para las instrucciones de dosificación de Maviret comprimidos recubiertos con película, consultar la Ficha Técnica. Dosis omitidas Si se omite una dosis de Maviret, la dosis prescrita se puede tomar en las 18 horas posteriores al momento en que estaba prevista su toma. Si han transcurrido más de 18 horas desde la hora habitual de administración de Maviret, el paciente no se debe tomar la dosis omitida, sino esperar a tomar la siguiente dosis a su hora habitual. Se debe indicar a los pacientes que no tomen una dosis doble. En caso de vómitos en las 3 horas posteriores a la administración, se debe tomar otra dosis de Maviret. Si el vómito se produce cuando han pasado más de 3 horas después de la administración, no es necesario tomar otra dosis de Maviret. Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis de Maviret a los pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal, ni siquiera a los pacientes en diálisis (ver las secciones 5.1 y 5.2). Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis de Maviret a los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). Maviret no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Pacientes receptores de trasplante hepático o renal Se ha evaluado un tratamiento de 12 semanas de duración y se recomienda en receptores de un trasplante hepático o renal con o sin cirrosis (ver sección 5.1). Se debe considerar una duración del tratamiento de 16 semanas en los pacientes con infección por el genotipo 3 que hayan recibido tratamiento previo con pegINF + ribavirina +/- sofosbuvir, o sofosbuvir + ribavirina. Pacientes co-infectados por el VHC/VIH-1 Se deben seguir las recomendaciones posológicas de las Tablas 1 y 2. Para consultar las recomendaciones de la administración junto con antivirales contra el VIH, ver sección 4.5. Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Maviret en niños menores de 3 años o que pesen menos de 12 kg. No se dispone de datos. Los niños que pesen 45 kg o más deben utilizar la formulación en comprimidos. Dado que las formulaciones poseen diferentes perfiles farmacocinéticos, los comprimidos y los gránulos recubiertos no son intercambiables. Por consiguiente, es necesario un curso de tratamiento completo con la misma formulación (ver sección 5.2.). Forma de administración Para uso oral Se debe indicar a los pacientes que deben tomarse la dosis recomendada de Maviret junto con alimentos una vez al día. Los gránulos de la dosis diaria total (el contenido total del número requerido de sobres, gránulos rosas y amarillos) deben espolvorearse sobre una pequeña cantidad de un alimento blando con bajo contenido de agua que se pueda coger con una cuchara sin caerse y se pueda tragar sin necesidad de masticar (p.ej. crema de cacahuete, chocolate con avellanas para untar, queso crema/blando, mermelada espesa o yogur griego). No deben utilizarse líquidos o alimentos que goteen o se resbalen de la cuchara ya que el medicamento podría disolverse rápidamente y ser menos efectivo. La mezcla de alimento y gránulos debe tragarse de inmediato; los gránulos no deben aplastarse ni masticarse. No debe administrarse Maviret gránulos a través de sondas de nutrición enteral.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2). Uso concomitante con medicamentos que contienen atazanavir, atorvastatina, simvastatina, dabigatrán etexilato, productos con etinilestradiol e inductores potentes de la gp-P y el CYP3A (p. ej., rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], fenobarbital, fenitoína y primidona) (ver la sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Posibilidad de que Maviret afecte a otros medicamentos Glecaprevir y pibrentasvir son inhibidores de la glucoproteína-P (gp-P), de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) y del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1/3. La administración conjunta con Maviret puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son sustratos de la gp-P (p. ej., dabigatrán etexilato, digoxina), la BCRP (p. ej., rosuvastatina) o el OATP1B1/3 (p. ej., atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina). Ver la Tabla 4 para recomendaciones específicas sobre las interacciones con sustratos sensibles de la gp-P, la BCRP y el OATP1B1/3. Es posible que sea necesario ajustar la dosis con otros sustratos de la gp-P, la BCRP o el OATP1B1/3. Glecaprevir y pibrentasvir son inhibidores débiles del citocromo P450 (CYP) 3A y la uridina glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 in vivo. No se han observado incrementos clínicamente relevantes de la exposición con sustratos sensibles del CYP3A (midazolam, felodipino) o de la UGT1A1 (raltegravir) cuando se administran junto con Maviret. Tanto glecaprevir como pibrentasvir inhiben in vitro la bomba exportadora de sales biliares (BSEP). No se espera una inhibición significativa de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K. Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K Puesto que el funcionamiento hepático puede variar durante el tratamiento con Maviret, se recomienda una supervisión estrecha de los valores del índice internacional normalizado (INR). Posibilidad de que otros medicamentos afecten a Maviret Uso con inductores potentes de gp-P/CYP3A Los inductores potentes de la gp-P y el CYP3A (p. ej., rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], fenobarbital, fenitoína y primidona) podrían disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de glecaprevir o pibrentasvir y reducir el efecto terapéutico de Maviret o provocar una pérdida de la respuesta virológica. La administración concomitante de dichos medicamentos con Maviret está contraindicada (ver sección 4.3). La administración concomitante de Maviret con medicamentos que son inductores moderados de gp-P/CYP3A (p. ej., oxcarbazepina, eslicarbazepina, lumacaftor, crizotinib) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir. No se recomienda la administración concomitante con inductores moderados (ver sección 4.4). Glecaprevir y pibrentasvir son sustratos de los transportadores de salida gp-P y BCRP. Asimismo, glecaprevir es un sustrato de los transportadores hepáticos de captación OATP1B1/3. La administración conjunta de Maviret con medicamentos que inhiben la gp-P y la BCRP (p. ej., ciclosporina, cobicistat, dronedarona, itraconazol, ketoconazol, ritonavir) puede ralentizar la eliminación de glecaprevir y pibrentasvir y de esta forma incrementar la exposición plasmática a los antivirales. Los medicamentos inhibidores de OATP1B1/3 (p. ej., elvitegravir, ciclosporina, darunavir, lopinavir) aumentan las concentraciones sistémicas de glecaprevir. Interacciones farmacológicas establecidas y otras posibles En la Tabla 4 se presenta el cociente de las medias por mínimos cuadrados (intervalo de confianza del 90 %) del efecto sobre la concentración de Maviret y algunos medicamentos concomitantes frecuentes. La dirección de la flecha indica el sentido de la variación de la exposición (Cmáx AUC y Cmín) a glecaprevir, a pibrentasvir y al medicamento concomitante: (↑ = incremento (superior al 25 %), ↓ = disminución (superior al 20 %), ↔ = variación nula (disminución inferior o igual al 20 % o incremento inferior o igual al 25 %)). No se trata de una lista exclusiva. Todos los estudios de interacciones se realizaron en adultos. Tabla 4: Interacciones entre Maviret y otros medicamentos Medicamento por áreas terapéuticas/posible mecanismo de interacción Efecto sobre la concentración del medicamento Cmáx AUC Cmín Comentarios clínicos ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANGIOTENSINA-II Losartán 50 mg dosis única ↑ losartán 2,51 (2,00; 3,15) 1,56 (1,28; 1,89) -- No es necesario ajustar la dosis. ↑ ácido carboxílico de losartán 2,18 (1,88; 2,53) ↔ -- Valsartán 80 mg dosis única (Inhibición de OATP1B1/3) ↑ valsartán 1,36 (1,17; 1,58) 1,31 (1,16; 1,49) -- No es necesario ajustar la dosis. ANTIARRÍTMICOS Digoxina 0,5 mg dosis única (Inhibición de gp-P) ↑ digoxina 1,72 (1,45; 2,04) 1,48 (1,40; 1,57) -- Se recomienda proceder con precaución y vigilar la concentración terapéutica de digoxina. ANTICOAGULANTES Dabigatrán etexilato 150 mg dosis única (Inhibición de gp-P) ↑ dabigatrán 2,05 (1,72; 2,44) 2,38 (2,11; 2,70) -- La administración concomitante está contraindicada (ver sección 4.3). ANTICONVULSIVOS Carbamazepina 200 mg dos veces al día (Inducción de gp-P/CYP3A) ↓ glecaprevir 0,33 (0,27; 0,41) 0,34 (0,28; 0,40) -- La administración concomitante puede reducir el efecto terapéutico de Maviret y está contraindicada (ver sección 4.3). ↓ pibrentasvir 0,50 (0,42; 0,59) 0,49 (0,43; 0,55) -- Fenitoína, fenobarbital, primidona No estudiado. Esperado: ↓ glecaprevir y ↓ pibrentasvir ANTIMICOBACTERIANOS Rifampicina 600 mg dosis única (Inhibición de OATP1B1/3) ↑ glecaprevir 6,52 (5,06; 8,41) 8,55 (7,01; 10,4) -- La administración concomitante está contraindicada (ver sección 4.3). ↔ pibrentasvir ↔ ↔ -- Rifampicina 600 mg una vez al díaa (Inducción de gp-P/BCRP/CYP3A) ↓ glecaprevir 0,14 (0,11; 0,19) 0,12 (0,09; 0,15) -- ↓ pibrentasvir 0,17 (0,14; 0,20) 0,13 (0,11; 0,15) -- MEDICAMENTOS CON ETINILESTRADIOL Etinilestradiol (EE)/norgestimato 35 µg/250 µg una vez al día ↑ EE 1,31 (1,24; 1,38) 1,28 (1,23; 1,32) 1,38 (1,25; 1,52) La administración concomitante de Maviret con productos que contienen etinilestradiol está contraindicada debido al riesgo de elevaciones de la ALT (ver sección 4.3). No es necesario ajustar la dosis cuando se utilizan levonorgestrel, noretisterona o norgestimato como anticonceptivos gestagénicos. ↑ norelgestromina ↔ 1,44 (1,34; 1,54) 1,45 (1,33; 1,58) ↑ norgestrel 1,54 (1,34; 1,76) 1,63 (1,50; 1,76) 1,75 (1,62; 1,89) EE/levonorgestrel 20 µg/100 µg una vez al día ↑ EE 1,30 (1,18; 1,44) 1,40 (1,33; 1,48) 1,56 (1,41; 1,72) ↑ norgestrel 1,37 (1,23; 1,52) 1,68 (1,57; 1,80) 1,77 (1,58; 1,98) MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (Inducción de gp-P/CYP3A) No estudiado. Esperado: ↓ glecaprevir y ↓ pibrentasvir La administración concomitante puede reducir el efecto terapéutico de Maviret y está contraindicada (ver sección 4.3). FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH Atazanavir + ritonavir 300/100 mg una vez al díab ↑ glecaprevir ≥ 4,06 (3,15; 5,23) ≥ 6,53 (5,24; 8,14) ≥ 14,3 (9,85; 20,7) La administración concomitante con atazanavir está contraindicada debido al riesgo de elevaciones de la ALT (ver sección 4.3). ↑ pibrentasvir ≥ 1,29 (1,15; 1,45) ≥ 1,64 (1,48; 1,82) ≥ 2,29 (1,95; 2,68) Darunavir + ritonavir 800/100 mg una vez al día ↑ glecaprevir 3,09 (2,26; 4,20) 4,97 (3,62; 6,84) 8,24 (4,40; 15,4) No se recomienda la administración concomitante con darunavir. ↔ pibrentasvir ↔ ↔ 1,66 (1,25; 2,21) Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato 600/200/300 mg una vez al día ↑ tenofovir ↔ 1,29 (1,23; 1,35) 1,38 (1,31; 1,46) La administración concomitante con efavirenz puede reducir el efecto terapéutico de Maviret y no está recomendada. No se esperan interacciones de importancia clínica con tenofovir disoproxil fumarato. El efecto de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato sobre glecaprevir y pibrentasvir no se cuantificó directamente en este estudio, pero la exposición a glecaprevir y pibrentasvir fue significativamente menor que en los controles históricos. Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/ tenofovir alafenamida (Inhibición de gp-P, BCRP y OATP por cobicistat, inhibición de OATP por elvitegravir) ↔ tenofovir ↔ ↔ ↔ No es necesario ajustar la dosis. ↑ glecaprevir 2,50 (2,08; 3,00) 3,05 (2,55; 3,64) 4,58 (3,15; 6,65) ↑ pibrentasvir ↔ 1,57 (1,39; 1,76) 1,89 (1,63; 2,19) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día ↑ glecaprevir 2,55 (1,84; 3,52) 4,38 (3,02; 6,36) 18,6 (10,4; 33,5) No se recomienda la administración concomitante. ↑ pibrentasvir 1,40 (1,17; 1,67) 2,46 (2,07; 2,92) 5,24 (4,18; 6,58) Raltegravir 400 mg dos veces al día (Inhibición de UGT1A1) ↑ raltegravir 1,34 (0,89; 1,98) 1,47 (1,15; 1,87) 2,64 (1,42; 4,91) No es necesario ajustar la dosis. FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VHC Sofosbuvir 400 mg dosis única (Inhibición de gp-P/BCRP) ↑ sofosbuvir 1,66 (1,23; 2,22) 2,25 (1,86; 2,72) -- No es necesario ajustar la dosis. ↑ GS-331007 ↔ ↔ 1,85 (1,67; 2,04) ↔ glecaprevir ↔ ↔ ↔ ↔ pibrentasvir ↔ ↔ ↔ INHIBIDORES DE LA HMG-COA REDUCTASA Atorvastatina 10 mg una vez al día (Inhibición de OATP1B1/3, gp-P, BCRP, CYP3A) ↑ atorvastatina 22,0 (16,4; 29,5) 8,28 (6,06; 11,3) -- La administración conjunta con atorvastatina y simvastatina está contraindicada (ver sección 4.3). Simvastatina 5 mg una vez al día (Inhibición de OATP1B1/3, gp-P, BCRP) ↑ simvastatina 1,99 (1,60; 2,48) 2,32 (1,93; 2,79) -- ↑ ácido de simvastatina 10,7 (7,88; 14,6) 4,48 (3,11; 6,46) -- Lovastatina 10 mg una vez al día (Inhibición de OATP1B1/3, gp-P, BCRP) ↑ lovastatina ↔ 1,70 (1,40; 2,06) -- No se recomienda la administración concomitante. Si se utiliza, la dosis de lovastatina no debe sobrepasar los 20 mg/día y se debe controlar a los pacientes. ↑ ácido de lovastatina 5,73 (4,65; 7,07) 4,10 (3,45; 4,87) -- Pravastatina 10 mg una vez al día (Inhibición de OATP1B1/3) ↑ pravastatina 2,23 (1,87; 2,65) 2,30 (1,91; 2,76) -- Se recomienda precaución. La dosis de pravastatina no debe exceder los 20 mg/día y la de rosuvastatina, los 5 mg/día. Rosuvastatina 5 mg una vez al día (Inhibición de OATP1B1/3, BCRP) ↑ rosuvastatina 5,62 (4,80; 6,59) 2,15 (1,88; 2,46) -- Fluvastatina, pitavastatina No estudiado. Esperado: ↑ fluvastatina y ↑ pitavastatina Las interacciones con fluvastatina y pitavastatina son probables y se recomienda precaución durante la combinación. Se recomienda administrar una dosis baja de la estatina al inicio del tratamiento con AAD. INMUNOSUPRESORES Ciclosporina 100 mg dosis única ↑ glecaprevirc 1,30 (0,95; 1,78) 1,37 (1,13; 1,66) 1,34 (1,12; 1,60) No se recomienda el uso de Maviret en pacientes que necesitan dosis estables de ciclosporina > 100 mg/día. Si la combinación es inevitable, se puede considerar el uso si los beneficios son mayores que los riesgos y siempre bajo una estrecha supervisión clínica. ↑ pibrentasvir ↔ ↔ 1,26 (1,15; 1,37) Ciclosporina 400 mg dosis única ↑ glecaprevir 4,51 (3,63; 6,05) 5,08 (4,11; 6,29) -- ↑ pibrentasvir ↔ 1,93 (1,78; 2,09) -- Tacrolimus 1 mg dosis única (Inhibición de CYP3A4 y gp-P) ↑ tacrolimus 1,50 (1,24; 1,82) 1,45 (1,24; 1,70) -- La combinación de Maviret con tacrolimus se debe emplear con precaución. Se espera un incremento de la exposición a tacrolimus. Por tanto, se recomienda monitorización clínica de tacrolimus y su ajuste de dosis. ↔ glecaprevir ↔ ↔ ↔ ↔ pibrentasvir ↔ ↔ ↔ INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES Omeprazol 20 mg una vez al día (Incremento del pH gástrico) ↓ glecaprevir 0,78 (0,60; 1,00) 0,71 (0,58; 0,86) -- No es necesario ajustar la dosis. ↔ pibrentasvir ↔ ↔ -- Omeprazol 40 mg una vez al día (1 hora antes del desayuno) ↓ glecaprevir 0,36 (0,21; 0,59) 0,49 (0,35; 0,68) -- ↔ pibrentasvir ↔ ↔ -- Omeprazol 40 mg una vez al día (por la noche sin alimentos) ↓ glecaprevir 0,54 (0,44; 0,65) 0,51 (0,45; 0,59) -- ↔ pibrentasvir ↔ ↔ -- ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K Antagonistas de la vitamina K No estudiado. Se recomienda una monitorización estrecha del INR con todos los antagonistas de la vitamina K, debido a que el funcionamiento hepático cambia durante el tratamiento con Maviret. AAD = antivirales de acción directa a. Efecto de rifampicina sobre glecaprevir y pibrentasvir 24 horas después de la última dosis de rifampicina. b. Se presenta el efecto de atazanavir y ritonavir sobre la primera dosis de glecaprevir y pibrentasvir. c. Los receptores de un trasplante con infección por el VHC a los que se administraba una dosis media de 100 mg/día de ciclosporina, aumentaron la exposición a glecaprevir en 2,4 veces más que aquellos que no recibieron ciclosporina. Se efectuaron estudios adicionales de interacciones farmacológicas con los siguientes medicamentos sin que se detectaran interacciones de importancia clínica con Maviret: abacavir, amlodipino, buprenorfina, cafeína, dextrometorfano, dolutegravir, emtricitabina, felodipino, lamivudina, lamotrigina, metadona, midazolam, naloxona, noretisterona u otros anticonceptivos gestagénicos, rilpivirina, tenofovir alafenamida y tolbutamida.