DARUNAVIR TARBIS 400 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Darunavir coadministrado con dosis baja de ritonavir, está indicado para el tratamiento de pacientes con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Darunavir coadministrado con cobicistat, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 4.2). Darunavir Tarbis 400 mg y 800 mg comprimidos recubiertos con película EFG puede utilizarse para lograr regímenes posológicos adecuados para el tratamiento de la infección de VIH-1 en pacientes adultos y pediátricos a partir de los 3 años de edad y con al menos 40 kg de peso corporal que son: naïve al tratamiento antirretroviral (TAR) (ver sección 4.2). tengan experiencia de TAR, no tengan mutaciones asociadas con resistencia a darunavir (DRV-RAM), con carga viral ARN VIH-1 < 100.000 copias/ml y recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 x 106/l. A la hora de decidir si iniciar el tratamiento con darunavir en estos pacientes con experiencia de TAR, la prueba genotípica debería dirigir el uso de darunavir (ver secciones 4.2, 4.3, 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por personal sanitario con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Una vez iniciado el tratamiento con darunavir, se debe advertir a los pacientes que no cambien la dosis, ni la forma de la dosis, ni interrumpan el tratamiento sin consultar a su profesional sanitario. El perfil de interacción de darunavir depende de si se utiliza como potenciador farmacocinético ritanovir o cobicistat. Por lo tanto, darunavir puede tener diferentes contraindicaciones y recomendaciones para los medicamentos concomitantes, dependiendo de si el compuesto se potencia con ritonavir o con cobicistat (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5). Posología Darunavir siempre debe administrarse por vía oral junto con cobicistat o con dosis baja de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. En consecuencia, debe consultarse la ficha técnica de cobicistat o ritonavir, según corresponda, antes de iniciar el tratamiento con este medicamento. Cobicistat no está indicado para el uso en regímenes de dosis dos veces al día, ni para el uso en la población pediátrica. Darunavir también está disponible como suspensión oral para los pacientes con dificultad para tragar. Pacientes adultos sin tratamiento ARV previo (naïve) La pauta posológica recomendado es de 800 mg una vez al día, con cobicistat 150 mg una vez al día o con ritonavir 100 mg una vez al día, tomados con comida. Darunavir Tarbis 400 mg y 800 mg comprimidos recubiertos con película EFG puede usarse para formar la dosis diaria de 800 mg una vez al día. Pacientes adultos previamente tratados con TAR Los regímenes de dosis recomendados son los siguientes: En pacientes previamente tratados con TAR y sin resistencia a darunavir asociada con mutaciones (DRV-RAM)* y con carga viral plasmática ARN VIH-1 < 100.000 copias/ml y recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 x 106/l (ver sección 4,1), puede usarse un régimen de 800 mg una vez al día con cobicistat 150 mg una vez al día o ritonavir 100 mg una vez al día, siempre con comida. Darunavir Tarbis 400 mg y 800 mg comprimidos recubiertos con película EFG puede usarse para formar la dosis diaria de 800 mg una vez al día. En todos los demás pacientes previamente tratados con TAR o si no se dispone de análisis del genotipo de VIH-1, el régimen posológico recomendado es de 600 mg dos veces al día, coadministrado con ritonavir 100 mg dos veces al día, tomados con comida. Ver el Resumen de las Características del Producto de Darunavir Tarbis 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V Pacientes pediátricos naïve al tratamiento antirretroviral(ARV) previo (de 3 a 17 años de edad y al menos 40 kg de peso) La pauta posológica recomendada es de 800 mg una vez al día, coadministrado con ritonavir 100 mg una vez al día, tomados con comida. No se ha establecido la dosis de cobicistat a usar con darunavir en niños menores de 18 años. Pacientes pediátricos previamente tratados con antirretroviral (de 3 a 17 años de edad y al menos 40 kg de peso) No se ha establecido la dosis de cobicistat a utilizar con darunavir en niños menores de 18 años. Los regímenes de dosis recomendados son los siguientes: En pacientes ya antes tratados con TAR y sin DRV-RAM* y con carga viral plasmática ARN VIH-1 < 100.000 copias/ml y recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 x 106/l (ver sección 4,1), puede usarse un régimen de 800 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día, siempre con comida. Darunavir Tarbis 400 mg y 800 mg comprimidos recubiertos con película EFG puede usarse para formar la dosis diaria de 800 mg una vez al día. En todos los demás pacientes previamente tratados con TAR o si no se dispone de análisis del genotipo de VIH-1, el régimen posológico recomendado se describe en el Resumen de las Características del Producto de Darunavir Tarbis 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V Recomendación sobre dosis omitidas Se indicará a los pacientes que en el caso de olvidarse de tomar una dosis de darunavir y/o cobicistat o ritonavir, sin que hayan transcurrido más de 12 horas del horario habitual de la dosis, deberán tomar la dosis de darunavir y cobicistat o ritonavir con comida lo antes posible. Si lo advierten más de 12 horas después del horario habitual de la dosis, no deberán tomar la dosis olvidada y deberán continuar con el programa de dosis acostumbrado. Esta recomendación se basa en la semivida de darunavir en presencia de cobicistat o ritonavir y en el intervalo de dosis recomendado de alrededor de 24 horas. Poblaciones especiales Población de edad avanzada La información disponible es limitada para esta población, y por lo tanto, darunavir debe usarse con precaución en este grupo (ver secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia hepática Darunavir se metaboliza por el sistema hepático. En pacientes con insuficiencia hepática leve (ChildPugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B) no se recomienda ajuste de dosis, sin embargo, darunavir se debe usar con precaución en estos pacientes. No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática grave puede hacer que aumente la exposición de darunavir y empeore su perfil de seguridad. Por lo tanto, darunavir no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child- Pugh Clase C) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis de darunavir/ritanovir en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 5.2). No se ha estudiado cobicistat en pacientes sometidos a diálisis, y por lo tanto, no se puede hacer recomendaciones sobre el uso de darunavir/cobicistat en estos pacientes. Cobicistat inhibe la secreción tubular de creatinina, y puede provocar un incremento ligero en la creatinina sérica a la vez de reducciones ligeras en el aclaramiento de creatinina. En consecuencia, el uso del aclaramiento de creatinina para estimar la capacidad de eliminación renal puede inducir a errores. Por lo tanto, cobicistat, como potenciador farmacocinético de darunavir, no debe iniciarse en pacientes con aclaramiento de creatina inferior a 70 ml/min si cualquiera de los fármacos coadministrados requieren ajustes de dosis basados en el aclaramiento de la creatinina, por ej., emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (como fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipovoxil. Para información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat. Población pediátrica Darunavir no debe usarse en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o con menos de 15 kilogramos de peso (ver secciones 4.4 y 5.3). Pacientes pediátricos naïve al tratamiento antirretroviral (de 3 a 17 años de edad y al menos 40 kg de peso) El régimen posológico recomendado es de 800 mg una vez al día, coadministrado con ritonavir 100 mg una vez al día, tomados con comida. Pacientes pediátricos previamente tratados con antirretroviral (de 3 a 17 años de edad y al menos 40 kg de peso) En pacientes previamente tratados con TAR y sin DRV-RAM* y con carga viral plasmática ARN VIH-1 < 100.000 copias/ml y recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 x 106/l, puede usarse un régimen de 800 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día, siempre con comida. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V Para las recomendaciones de dosis en pacientes pediátricos ver la Ficha Técnica de Darunavir Tarbis 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG. En esta población de pacientes no se ha establecido la dosis de cobicistat a usar con darunavir. Embarazo y posparto No es necesario ajustar la dosis de darunavir/ritonavir durante el embarazo y el posparto. Darunavir/ritonavir solo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial (ver secciones 4.4, 4.6 y 5.2). El tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante el embarazo resulta en una baja exposición a darunavir (ver secciones 4.4 y 5.2). En consecuencia, la terapia con darunavir/cobicistat no debe iniciarse durante el embarazo, y las mujeres que queden embarazadas durante el tratamiento con darunavir/cobicistat deben cambiarse a un régimen alternativo (ver secciones 4.4 y 4.6). Como alternativa puede considerarse el uso de darunavir/ritonavir. Forma de administración Se indicará a los pacientes que tomen darunavir con cobicistat o dosis bajas de ritonavir dentro de los 30 minutos después de terminar una comida. El tipo de alimento no afecta a la exposición a darunavir (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C). Tratamiento concomitante con cualquiera de los siguientes medicamentos dado que se esperan descensos en las concentraciones plasmáticas de darunavir, ritonavir y cobicistat y la posible pérdida del efecto terapéutico (ver secciones 4.4 y 4.5). Aplicable a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat: La combinación del producto lopinavir/ritonavir (ver sección 4.5). Los inductores potentes de CYP3A, rifampicina y medicamentos a base de plantas que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Se prevé que la administración de forma conjunta reduce las concentraciones plasmáticas de darunavir, ritonavir y cobicistat, lo cual podría conducir a una pérdida del efecto terapéutico y a un posible desarrollo de resistencia (ver secciones 4.4 y 4.5). Aplicable a darunavir potenciado con cobicistat, no cuando está potenciado con ritonavir: Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción de CYP3A que darunavir potenciado con ritonavir. El uso concomitante con inductores potentes de CYP3A está contraindicado, ya que pueden reducir la exposición a cobicistat y darunavir, con la contraindicado, dado que estos pueden reducir la exposición a cobistat y darunavir conduciendo a una pérdida del efecto terapéutico. Los inductores potentes de CYP3A incluyen, pro ej., carbamazepina, fenobarbital y fenitoína (ver secciones 4.4 y 4.5). Darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat inhibe la eliminación de principios activos cuya eliminación depende en gran medida CYP3A, lo cual conlleva a un aumento en la exposición de aquellos medicamentos administrados conjuntamente. Por lo tanto, el tratamiento concomitante con este tipo de medicamentos en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales está contraindicada (aplica a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat). Estos principios activos incluyen, por ej.: alfuzosina amiodarona, bepridilo, dronedarona,quinidina, ivabradina, ranolazina astemizol, terfenadina colchicina cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (ver sección 4.5) derivados del cornezuelo de centeno (por ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina) elbasvir/grazoprevir cisaprida dapoxetina domperidona naloxegol lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol (ver sección 4.5) triazolam, midazolam administrado por vía oral (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5) sildenafilo, cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafilo simvastatina, lovastatina, lomitapida (ver sección 4.5) dabigatrán, ticagrelor (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

El perfil de interacción de darunavir puede variar dependiendo de si se utiliza ritonavir o cobicistat como potenciador del fármaco. Las recomendaciones dadas para el uso concomitante de darunavir y otros medicamentos pueden por lo tanto diferir dependiendo de si darunavir es potenciado con ritonavir o con cobicistat (ver secciones 4.3 y 4.4), y se requiere también precaución desde el primer momento de tratamiento si cambia el potenciador de ritonavir a cobicistat (ver sección 4.4). Medicamentos que afectan a la exposición de darunavir (ritonavir como potenciador) Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos que inducen la actividad del CYP3A aumenten el aclaramiento de darunavir y ritonavir, lo cual, causaría una reducción en las concentraciones plasmáticas de estos componentes y a consecuencia de esto, de darunavir, provocando la pérdida de efecto terapéutico y el posible desarrollo de resistencia (ver secciones 4.3 y 4.4). Los inductores CYP3A que están contraindicados incluyen p. ej., rifampicina, hierba de San Juan y lopinavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben el CYP3A pueden disminuir el aclaramiento de darunavir y ritonavir, lo cual provocaría un aumento de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. No se recomienda la administración conjunta con los inhibidores potentes de CYP3A4 y se debe tener precaución con las interacciones que están descritas en la siguiente tabla de interacción (p. ej. indinavir, antimicóticos azólicos como clotrimazol). Medicamentos que afectan a la exposición de darunavir (cobicistat como potenciador) Darunavir y cobicistat se metabolizan a través de CYP3A, y la administración de forma conjunta con inductores del CYP3A puede por tanto resultar en una exposición plasmática subterapéutica a darunavir. Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que darunavir potenciado con ritonavir: está contraindicada la administración de forma conjunta de darunavir/cobicistat con medicamentos que son inductores potentes de CYP3A (p.ej., hierba de San Juan, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, y fenitoína) (ver sección 4.3). No está recomendada la administración de forma conjunta de darunavir/cobicistat con inductores del CYP3A leves a moderados (p. ej., efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, fluticasona, y bosentán) (ver la siguiente tabla de interacción). Para la administración de forma conjunta con inhibidores fuertes del CYP3A4, se aplican las mismas recomendaciones independientemente de si darunavir es potenciado con ritonavir o con cobicistat (ver sección de arriba). Medicamentos que pueden estar afectados por darunavir potenciado con ritonavir Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y gp-P. La administración concomitante de darunavir/ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía de CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por gp-P, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas. Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho) (ver sección 4.3). El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de 14 veces la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Por lo tanto, darunavir solo se debe administrar en combinación con un potenciador farmacocinético (ver secciones 4.4 y 5.2). Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de darunavir/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico. Aunque el efecto sobre CYP2C8 solo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) pueden causar disminución de la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico. Ritonavir inhibe los transportadores de la glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3, y la administración de forma conjunta con substratos de estos transportadores puede provocar aumentos en las concentraciones plasmáticas de estos compuestos (p. ej., dabigatrán etexilato, digoxina, estatinas y bosentán; ver la siguiente tabla de Interacción). Medicamentos que pueden estar afectados por darunavir potenciado con cobicistat Las recomendaciones de darunavir potenciado con ritonavir son también adecuadas para darunavir potenciado con cobicistat con relación a los sustratos de CYP3A4, CYP2D6, glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3 (ver contraindicaciones y recomendaciones presentes en la sección anterior). Cobicistat 150 mg dado junto con darunavir 800 mg una vez al día potencia los parámetros farmacocinéticos de darunavir en una forma comparable con ritonavir (ver sección 5.2). A diferencia de ritonavir, cobicistat no induce al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Para mayor información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat. Tabla de interacciones Los estudios de interacciones se han realizado solamente en adultos. Algunos de los estudios de interacción (indicados con # en la tabla siguiente) se han llevado a cabo con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con un diferente régimen de dosificación (ver sección 4.2 Posología). Por tanto, los efectos sobre los medicamentos concomitantes pueden estar subestimados y puede estar indicada la monitorización clínica de la seguridad. El perfil de interacción de darunavir depende de si ritonavir o cobicistat se utiliza como potenciador farmacocinético. Por lo tanto, darunavir puede tener diferentes recomendaciones para la medicación concomitante dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o cobicistat. Ninguno de los estudios de interacción presentes en la tabla ha sido llevado a cabo con darunavir potenciado con cobicistat. Se aplican las mismas recomendaciones, a no ser que se indique específicamente. Para mayor información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat. La tabla siguiente recoge las interacciones entre darunavir/ritonavir y los antirretrovirales y medicamentos distintos de los antirretrovirales (no determinado = “ND”). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la media del ratio geométrico, siendo dentro (↔), por debajo (↓) o superior (↑) del intervalo 80-125%. En la siguiente tabla se especifica el potenciador farmacocinético específico cuando las recomendaciones difieren. Cuando la recomendación es la misma para darunavir cuando se administra de forma conjunta con una dosis baja de ritonavir o con cobicistat, se utiliza el término “darunavir potenciado”. La siguiente lista de ejemplos de interacciones medicamentosas no es completa y por lo tanto, se debe consultar en la ficha técnica de cada medicamento que se coadministre con darunavir la información relativa a la vía de metabolismo, a los mecanismos de interacción, potenciales riesgos, y acciones específicas que se deben llevar a cabo con la administración conjunta. INTERACCIONES Y DOSIS RECOMENDADAS CON OTROS MEDICAMENTOS Medicamentos por áreas terapéuticas Interacción Variación de la media geométrica (%) Recomendaciones relativas a la administración de forma conjunta ANTIRRETROVIRALES DEL VIH Inhibidores de la integrasa Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * Utilizando comparaciones cruzadas de estudios con datos previos farmacocinéticos Darunavir potenciado y dolutegravir se pueden utilizar sin ajustes de dosis. Raltegravir Algunos de los estudios sugieren que raltegravir puede provocar una disminución ligera en las concentraciones plasmáticas de darunavir. Hasta el momento el efecto de raltegravir en las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente relevante. darunavir potenciado se puede utilizar con raltegravir sin ajuste de dosis. Inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs) Didanosina 400 mg una vez al día didanosina AUC ↓ 9% didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ La combinación de darunavir potenciado y didanosina se puede utilizar sin ajustes de dosis. Didanosina se debe administrar con el estómago vacío, es decir, 1 hora antes o 2 horas después de la administración de darunavir potenciado con alimentos. Tenofovir disoproxil 245 mg una vez al día‡ tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir a consecuencia del efecto sobre el transporte de MDR-1 en los túbulos renales) Puede estar indicado el control de la función renal cuando darunavir potenciado se administra en combinación con tenofovir disoproxil, sobre todo en pacientes con enfermedad renal o sistémica subyacente, o en pacientes que toman fármacos nefrotóxicos. La administración de forma conjunta de darunavir con cobicistat reduce el aclaramiento de creatinina. Consulte la sección 4.4 si el aclaramiento de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de tenofovir disoproxil. Emtricitabina/tenofovir alafenamida Tenofovir alafenamida ↔ Tenofovir ↑ La dosis recomendada de emtricitabina/tenofovir alafenamida es de 200/10 mg una vez al día cuando se utiliza con darunavir potenciado. Abacavir Emtricitabina Lamivudina Estavudina Zidovudina No se ha estudiado. Puesto que las diferentes vías de eliminación de los demás INTIs zidovudina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, son fundamentalmente excretados renalmente, y que el metabolismo de abacavir no está mediado por el CYP450, no se espera que se produzcan interacciones entre estos medicamentos y darunavir potenciado. darunavir potenciado administrado de forma conjunta se puede utilizar con estos INTIs sin ajustar la dosis. La administración de forma conjunta de darunavir con cobicistat reduce el aclaramiento de creatinina. Consulte la sección 4.4 si el aclaramiento de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de emtricitabina o lamivudina. Inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs) Efavirenz 600 mg una vez al día efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz como consecuencia de la inhibición del CYP3A) (↓ darunavir como consecuencia de la inducción del CYP3A) Puede estar indicado el control de la toxicidad del sistema nervioso central asociada con un aumento de la exposición a efavirenz, cuando darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con efavirenz. Efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (ver sección 4.4). No se recomienda la administración de forma conjunta con darunavir administrado conjuntamente con cobicistat (ver sección 4.4). Etravirina 100 mg dos veces al día etravirina AUC ↓ 37% etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ La combinación de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y 200 mg dos veces al día de etravirina, se puede administrar sin ajustes de dosis. No se recomienda la administración de forma conjunta de darunavir administrado conjuntamente con cobicistat (ver sección 4.4). Nevirapina 200 mg dos veces al día nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina Cmin ↑ 47% nevirapina Cmax ↑ 18% #darunavir: las concentraciones se mostraron en línea con los datos previos (↑ nevirapina como consecuencia de la inhibición del CYP3A) La combinación de darunavir administrado junto con dosis bajas de ritonavir y nevirapina puede administrarse sin necesidad de ajustar la dosis. No se recomienda la administración de forma conjunta de darunavir administrado conjuntamente con cobicistat (ver sección 4.4). Rilpivirina 150 mg una vez al día rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ darunavir potenciado y rilpivirina, se puede utilizar sin ajustes de dosis. Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), sin coadministración adicional de dosis bajas de ritonavir† Atazanavir 300 mg una vez al día atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: comparación de atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al día versus atazanavir 300 mg una vez al día en combinación con darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día en combinación con atazanavir 300 mg una vez al día. La combinación de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y atazanavir se puede administrar sin necesidad de ajustar la posología. darunavir administrado conjuntamente con cobicistat no se debe utilizar en combinación con otros agentes antirretrovirales que necesiten ser potenciados a través de la administración de forma conjunta con un inhibidor del CYP3A4 (ver sección 4.5). Indinavir 800 mg dos veces al día indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: comparación de indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al día versus indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con indinavir 800 mg dos veces al día. Cuando se utilice en combinación con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, puede precisarse el ajuste de la dosis de indinavir de 800 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día en caso de intolerancia. Darunavir administrado conjuntamente con cobicistat no se debe utilizar en combinación con otros agentes antirretrovirales que necesiten ser potenciados a través de la administración de forma conjunta con un inhibidor del CYP3A4 (ver sección 4.5). Saquinavir 1.000 mg dos veces al día #darunavir AUC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: comparación de saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día versus saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg dos veces al día Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con saquinavir 1.000 mg dos veces al día. No se recomienda combinar darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir con saquinavir. Darunavir administrado conjuntamente con cobicistat no se debe utilizar en combinación con otros agentes antirretrovirales que necesiten ser potenciados a través de la administración de forma conjunta con un inhibidor del CYP3A4 (ver sección 4.5). Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), con coadministración de dosis bajas de ritonavir† Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dos veces al día lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basado en valores de dosis no normalizados Debido a una disminución en la exposición (AUC) de darunavir en un 40%, no se han establecido las dosis apropiadas de la combinación. Por lo tanto, el uso concomitante de darunavir potenciado y la combinación de lopinavir/ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3). ANTAGONISTAS DEL CCR5 Maraviroc 150 mg dos veces al día maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% Las concentraciones de darunavir, ritonavir se mostraron en línea con los datos previos La dosis de maraviroc debería ser 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con darunavir potenciado. ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTOR Alfuzosina Basándose en consideraciones teóricas, se espera que darunavir aumente las concentraciones plasmáticas de alfuzosina. (inhibición de CYP3A) La administración conjunta de darunavir potenciado y alfuzosina está contraindicada (ver sección 4.3). ANESTÉSICOS Alfentanilo No se ha estudiado. El metabolismo de alfentanilo está mediado vía CYP3A, y podría como tal ser inhibido por darunavir potenciado. El uso concomitante de darunavir potenciado puede hacer necesario bajar la dosis de alfentanilo y requerir un seguimiento por el riesgo de provocar una depresión respiratoria prolongada o retardada. ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS Disopiramida Flecainida Lidocaína (sistémica) Mexiletina Propafenona Amiodarona Bepridilo Dronedarona Ivabradina Quinidina Ranolazina No se ha estudiado. Se espera que darunavir potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antiarrítmicos. (inhibición de CYP3A y/o CYP2D6) Hay que tener precaución y, si es posible, se recomienda controlar la concentración terapéutica de estos antiarrítmicos cuando se administren simultáneamente con darunavir potenciado. Darunavir potenciado administrado conjuntamente con amiodarona, bepridilo, dronedarona, ivabradina, quinidina, o ranolazina está contraindicada (ver sección 4.3). Digoxina dosis única de 0,4 mg digoxina AUC ↑ 61% digoxina Cmin ND digoxina Cmax ↑ 29% (↑ digoxina, posiblemente como consecuencia de la inhibición de la glicoproteína P) Puesto que la digoxina posee un índice terapéutico estrecho, se recomienda prescribir inicialmente la dosis de digoxina más baja posible en caso de pacientes que toman tratamiento con darunavir potenciado. La dosis de digoxina deberá ajustarse con precisión para obtener el efecto clínico deseado mientras se evalúa el estado clínico general del sujeto. ANTIBIÓTICOS Claritromicina 500 mg dos veces al día claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Las concentraciones del metabolito 14- OH-claritromicina fueron indetectables en combinación con darunavir/ritonavir. (↑ claritromicina como consecuencia de la inhibición del CYP3A y, posiblemente de la glicoproteína P) Se debe tener precaución cuando claritromicina se combina con darunavir potenciado. En los pacientes con insuficiencia renal se debe consultar la dosis recomendada en la Ficha Técnica de claritromicina. ANTICOAGULANTE/INHIBIDOR DE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA Apixabán Edoxabán Rivaroxabán No se ha estudiado. La administración de forma conjunta de darunavir potenciado con estos anticoagulantes puede aumentar el riesgo de hemorragia. (inhibición del CYP3A y/o glicoproteína P) No se recomienda el uso de darunavir potenciado y estos anticoagulantes. Dabigatrán Ticagrelor No se ha estudiado. La administración conjunta con darunavir potenciado puede conducir a un aumento sustancial en la exposición a dabigatrán o ticagrelor. La administración concomitante de darunavir potenciado con dabigatrán y ticagrelor está contraindicada (ver sección 4.3). Se recomienda el uso de otros antiagregantes plaquetarios no afectados por la inhibición o inducción del CYP (por ejemplo prasugrel). Warfarina No se ha estudiado. Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas cuando se coadministra con darunavir potenciado. Se debería controlar el cociente internacional normalizado (INR) cuando se combine warfarina con darunavir potenciado. ANTIEPILÉPTICOS Fenobarbital Fenitoína No se ha estudiado. Se prevé que fenobarbital y fenitoína provoquen un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir y su potenciador. (dado que son inductores de las enzimas CYP450) Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar en combinación con estos medicamentos. El uso de estos medicamentos con darunavir/cobicistat está contraindicado (ver sección 4.3). Carbamazepina 200 mg dos veces al día carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ No se recomienda ningún ajuste de dosis para darunavir/ritonavir. Si es necesario combinar darunavir/ritonavir y carbamazepina, se debe vigilar a los pacientes debido a la posible aparición de reacciones adversas relacionadas con la carbamazepina. Se deben vigilar las concentraciones de carbamazepina y ajustar su dosis para conseguir una respuesta adecuada. Dependiendo de los hallazgos, es posible que la dosis de carbamazepina en presencia de darunavir/ritonavir tenga que reducirse de un 25% a un 50%. El uso de carbamazepina con darunavir administrado de forma conjunta con cobicistat está contraindicado (ver sección 4.3). Clonazepam No se ha estudiado. La administración concomitante de darunavir potenciado y clonazepam podría aumentar la concentración de clonazepam. (inhibición de CYP3A) Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta darunavir potenciado y clonazepam. ANTIDEPRESIVOS Paroxetina 20 mg una vez al día Sertralina 50 mg una vez al día paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ A diferencia de estos datos con darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos antidepresivos (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A). El uso concomitante de darunavir potenciado y estos antidepresivos puede aumentar las concentraciones de los antidepresivos. (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A) Si los antidepresivos se administran junto con darunavir potenciado, la aproximación recomendada es un ajuste de la dosis del antidepresivo en base a una evaluación clínica de la respuesta del antidepresivo. Además, en los pacientes con una dosis estable de estos antidepresivos que inician tratamiento con darunavir potenciado se debe vigilar la respuesta del antidepresivo. Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodona Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre conjuntamente darunavir potenciado con estos antidepresivos y puede ser necesario un ajuste de la dosis del antidepresivo. ANTIDIABÉTICOS Metformina No se ha estudiado. Se espera que en base a consideraciones teóricas darunavir administrado conjuntamente con cobicistat aumente las concentraciones plasmáticas de metformina. (inhibición MATE1) Se recomienda una vigilancia estrecha de los pacientes y ajuste de la dosis de metformina en pacientes que estén tomando darunavir administrado de forma conjunta con cobicistat. (no aplica para darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir) ANTIEMÉTICOS Domperidona No se ha estudiado. La administración conjunta de domperidona con darunavir potenciado está contraindicada. ANTIMICÓTICOS Voriconazol No se ha estudiado. Ritonavir puede reducir las concentraciones plasmáticas de voriconazol. (inducción de las enzimas CYP450) Las concentraciones de voriconazol pueden aumentar o disminuir cuando se administra de forma conjunta darunavir administrado conjuntamente con cobicistat (inhibición de las enzimas CYP450) Voriconazol no se debe combinar con darunavir potenciado, a menos, que el balance beneficio- riesgo justifique el empleo de voriconazol. Fluconazol Isavuconazol Itraconazol Posaconazol No se ha estudiado. darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas del antimicótico y posaconazol, isavuconazol, itraconazol o fluconazol pueden aumentar las concentraciones de darunavir. (inhibición de CYP3A y/o gp-P) Se recomienda precaución y vigilancia clínica. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de itraconazol no debe exceder los 200 mg. Clotrimazol No se ha estudiado. El uso sistémico concomitante de clotrimazol y darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o clotrimazol. darunavir AUC24h ↑ 33% (a partir de un modelo de farmacocinética poblacional) MEDICAMENTOS ANTIGOTA Colchicina No se ha estudiado. El uso concomitante de colchicina y darunavir potenciado puede aumentar la exposición a colchicina. (inhibición del CYP3A y/o gp-P) Si se requiere administrar darunavir potenciado en pacientes con función renal o hepática normal, se recomienda una reducción de la dosis de colchicina o interrupción del tratamiento con colchicina. En pacientes con insuficiencia renal o hepática, el uso de colchicina con darunavir potenciado está contraindicado (ver secciones 4.3 y 4.4). ANTIMALÁRICOS Artemeter/Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosis a las 0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas artemeter AUC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinina AUC ↓ 18% dihidroartemisinina Cmin ↔ dihidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ La combinación de darunavir potenciado y artemeter/lumefantrina puede ser utilizada sin ajuste de dosis; sin embargo, debido al aumento en la exposición de lumefantrina, esta combinación se debe utilizar con precaución. ANTIMICOBACTERIANOS Rifampicina Rifapentina No se ha estudiado. Rifapentina y rifampicina son potentes inductores del CYP3A y han demostrado causar profundas disminuciones en las concentraciones de otros inhibidores de la proteasa, lo que puede dar lugar a un fracaso virológico y al desarrollo de resistencias (inducción de la enzima CYP450). Durante los intentos para vencer la exposición disminuida aumentando la dosis de otros inhibidores de la proteasa con dosis bajas de ritonavir, se observó una alta frecuencia de reacciones hepáticas con rifampicina. La combinación de rifapentina y darunavir potenciado no está recomendada. La combinación de rifampicina y darunavir potenciado está contraindicada (ver sección 4.3). Rifabutina 150 mg en días alternos rifabutina AUC** ↑ 55% rifabutina Cmin** ↑ NDrifabutina Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** suma de los grupos activos de rifabutina (medicamento original + 25-O-desacetil metabolito) En el estudio de interacción se observó una exposición sistémica diaria comparable para rifabutina entre el tratamiento de 300 mg una vez al día en monoterapia y el de 150 mg en días alternos en combinación con darunavir/ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un aumento de unas 10 veces en la exposición diaria al metabolito activo 25-O-desacetilrifabutina. Además, el AUC de la suma de los grupos activos de la rifabutina (medicamento original + 25-O-desacetil metabolito) aumentó 1,6 veces, mientras que la Cmax seguía siendo comparable. No hay datos de comparación de la dosis de referencia con una dosis diaria de rifabutina de 150 mg. (Rifabutina es un inductor y sustrato de las enzimas CYP3A). Se observó un aumento de la exposición sistémica a darunavir cuando se administró darunavir junto con 100 mg de ritonavir y rifabutina (150 mg en días alternos). En pacientes que reciben la combinación con darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir, se justifica una reducción de la dosis de rifabutina del 75% de la dosis habitual de 300 mg/día (p. ej. rifabutina 150 mg en días alternos) y una mayor supervisión de las reacciones adversas relacionadas con rifabutina. En caso de problemas de seguridad, se debe considerar un aumento adicional del intervalo de dosificación para rifabutina y/o la supervisión de los niveles de rifabutina. Se deben tener en cuenta las directrices oficiales de tratamiento de la tuberculosis en pacientes infectados con VIH. Basado en el perfil de seguridad de darunavir/ritonavir, este aumento en la exposición a darunavir en presencia de rifabutina, no justifica un ajuste de dosis para darunavir/ritonavir. En base al modelo farmacocinético, esta reducción de dosis del 75% se aplica también si los pacientes reciben rifabutina en dosis distintas a 300 mg/día. La administración de forma conjunta de darunavir administrado conjuntamente con cobicistat y rifabutina no está recomendada. ANTINEOPLÁSICOS Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina No se ha estudiado. Se espera que darunavir potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antineoplásicos. (inhibición de CYP3A) Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administran al mismo tiempo que darunavir potenciado, con la consiguiente posibilidad de que aumenten los acontecimientos adversos asociados con estos agentes. Se recomienda precaución cuando se combine uno de estos medicamentos con darunavir potenciado. Everolimus Irinotecan No se recomienda el uso concomitante de everolimus o irinotecan y darunavir potenciado. ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS Quetiapina No se ha estudiado. Se espera que darunavir potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos. (inhibición de CYP3A) La administración concomitante de darunavir potenciado y quetiapina está contraindicada dado que puede aumentar la toxicidad asociada con quetiapina. Las concentraciones aumentadas de quetiapina pueden llevar a un estado de coma (ver sección 4.3). Perfenazina Risperidona Tioridazina Lurasidona Pimozida Sertindol No se ha estudiado. Se espera que darunavir potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos. (inhibición de CYP3A, CYP2D6 y/o gp-P) Puede ser necesaria una reducción de la dosis para estos medicamentos cuando se administren de forma conjunta con darunavir potenciado. Está contraindicada la administración concomitante de darunavir potenciado y lurasidona, pimozida o sertindol (ver sección 4.3). β-BLOQUEANTES Carvedilol Metoprolol Timolol No se ha estudiado. Se espera que darunavir potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos β- bloqueantes. (inhibición de CYP2D6) Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta darunavir potenciado con β-bloqueantes. Se debe considerar reducir la dosis del β- bloqueante. BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO Amlodipino Diltiazem Felodipino Nicardipino Nifedipino Verapamilo No se ha estudiado. Se prevé que darunavir potenciado haga aumentar las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales de calcio. (inhibición del CYP3A y/o CYP2D6) Se recomienda el control clínico de los efectos terapéuticos y adversos cuando estos medicamentos se administran de manera concomitante con darunavir potenciado. CORTICOESTEROIDES Corticoesteroides metabolizados principalmente por CYP3A (incluyendo betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona, triamcinolona). Fluticasona: en un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir dos veces al día, administrado de forma conjunta con 50 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaron considerablemente, mientras que los niveles de cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86% (intervalo de confianza 90% de 82-89%). Cuando se inhala fluticasona pueden aparecer mayores efectos. En pacientes que reciben ritonavir y fluticasona inhalada o administrado por vía intranasal se han informado casos de efectos corticoesteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. Son todavía desconocidos los efectos de una alta exposición a fluticasona sistémica sobre los niveles plasmáticos de ritonavir. Otros corticoesteroides: interacción no estudiada. Las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden estar aumentadas cuando se administran conjuntamente con darunavir potenciado, dando lugar a concentraciones de cortisol en suero reducidas. El uso concomitante de darunavir potenciado y corticoesteroides que se metabolizan por CYP3A (p.ej., propionato de fluticasona u otros corticoesteroides inhalados o nasales) puede aumentar el riesgo de desarrollar efectos sistémicos relacionados con los corticoesteroides, incluido síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. No se recomienda la administración conjunta con corticoesteroides metabolizados por CYP3A a menos que el beneficio potencial para el paciente supere al riesgo, en cuyo caso, los pacientes deben tener un seguimiento para comprobar los efectos sistémicos de los corticoesteroides. Se deben considerar corticoesteroides alternativos que sean menos dependientes del metabolismo de CYP3A, por ejemplo, beclometasona para uso intranasal o por inhalación, de forma particular para un uso a largo plazo. Dexametasona (por vía sistémica) No se ha estudiado. La dexametasona puede provocar un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir. (inducción del CYP3A) La combinación de dexametasona por vía sistémica y darunavir potenciado se debe usar con precaución. ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ENDOTELINA Bosentán No se ha estudiado. El uso concomitante de bosentán y darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de bosentán. Se espera que bosentán reduzca las concentraciones plasmáticasa de darunavir y/o su farmacopotenciador. (inducción de CYP3A) Se debe controlar la tolerabilidad de los pacientes a bosentán cuando se administra de forma concomitante con darunavir y dosis bajas de ritonavir. La administración de forma conjunta de darunavir administrado conjuntamente con cobicistat y bosentán no está recomendada. VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA Inhibidores de la proteasa NS3-4A Elbasvir/grazoprevir darunavir potenciado puede aumentar la exposición a grazoprevir. (inhibición de CYP3A y OATP1B) El uso concomitante de darunavir potenciado y elbasvir/grazoprevir está contraindicado (ver sección 4.3). Boceprevir 800 mg tres veces al día boceprevir AUC ↓ 32% boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36% No se recomienda administrar de forma conjunta darunavir potenciado con boceprevir. Glecaprevir/pibrentasvir Con base en consideraciones teóricas, darunavir potenciado puede aumentar la exposición a glecaprevir y pibrentasvir (inhibición de gp-P, BCRP y/o OATP1B1/3). No se recomienda la administración conjunta de darunavir potenciado con glecaprevir/pibrentasvir. Simeprevir simeprevir AUC ↑ 159% simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ↔ La dosis de simeprevir en este estudio de interacción fue de 50 mg cuando se administraba de forma conjunta en combinación con darunavir/ritonavir, en comparación a 150 mg en el grupo de tratamiento solo con simeprevir. No se recomienda administrar de forma conjunta darunavir potenciado y simeprevir. PRODUCTOS DE FITOTERAPIA Hipérico o Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) No se ha estudiado. Se prevé que el hipérico o hierba de San Juan produzca un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir o de su potenciador farmacocinético. (inducción del CYP450) Darunavir potenciado administrado de forma conjunta no se debe utilizar de manera concomitante con productos que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.3). Si un paciente está ya tomando hierba de San Juan, debe parar de tomarla y si es posible comprobar los niveles virales. La exposición a darunavir (y también la exposición a ritonavir) pueden aumentar al parar de tomar la hierba de San Juan. El efecto de inducción puede persistir durante al menos 2 semanas después de cesar el tratamiento con la hierba de San Juan. INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA Lovastatina Simvastatina No se ha estudiado. Se espera que las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina aumenten notablemente en combinación con darunavir potenciado. (inhibición del CYP3A) El aumento de las concentraciones plasmáticas de lovastatina o simvastatina puede provocar miopatía e incluso rabdomiólisis. Por tanto, está contraindicada la administración simultánea de darunavir potenciado con lovastatina y simvastatina (ver sección 4.3). Atorvastatina 10 mg una vez al día atorvastatina AUC ↑ 3-4 veces atorvastatina Cmin ↑ ≈5,5-10 veces atorvastatina Cmax ↑ ≈2 veces #darunavir/ ritonavir atorvastatina AUC ↑ 290% Ω atorvastatina Cmax ↑ 319% Ω atorvastatina Cmin ND Ω Ω con darunavir/cobicistat 800/150 mg Si se desea administrar atorvastatina junto a darunavir potenciado, se recomienda empezar con una dosis de atorvastatina de 10 mg una vez al día. Un incremento gradual de la dosis de atorvastatina puede ser adaptada a la respuesta clínica. Pravastatina dosis única de 40 mg pravastatina AUC ↑ 81%¶ pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax ↑ 63% ¶ se multiplicó 5 veces solo en un subgrupo limitado de sujetos Cuando se requiera administrar de forma conjunta pravastatina con darunavir potenciado, se recomienda iniciar la administración con la dosis de pravastatina más baja posible e incrementarla hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad. Rosuvastatina 10 mg una vez al día rosuvastatina AUC ↑ 48%¦ rosuvastatina Cmax ↑ 144%¦ " en base a datos publicados con darunavir/ritonavir rosuvastatina AUC ↑ 93%§ rosuvastatina Cmax ↑ 277%§ rosuvastatina Cmin ND§ § con darunavir/cobicistat 800/150 mg Cuando se requiera administrar de forma conjunta rosuvastatina con darunavir potenciado, se recomienda iniciar la administración con la dosis de rosuvastatina más baja posible y ajustarla gradualmente hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad. OTROS FÁRMACOS MODIFICADORES DE LÍPIDOS Lomitapida Basándose en consideraciones teóricas, se espera que darunavir potenciado aumente la exposición a lomitapida cuando se administren conjuntamente. (inhibición de CYP3A) La administración concomitante está contraindicada (ver sección 4.3). ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2 Ranitidina 150 mg dos veces al día #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ darunavir potenciado se puede administrar junto con antagonistas del receptor H2 sin ajustes de dosis. INMUNOSUPRESORES Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus No se ha estudiado. La exposición a estos inmunosupresores será incrementada cuando son administrados junto con darunavir potenciado. (inhibición CYP3A) En caso de administrar de forma conjunta, se debe realizar un control de la dosis del agente inmunosupresor. El uso concomitante de everolimus y darunavir potenciado no está recomendado. BETA AGONISTAS INHALADOS Salmeterol No se ha estudiado. El uso concomitante de salmeterol y darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de salmeterol. No se recomienda el uso concomitante de salmeterol y darunavir potenciado. La combinación puede dar lugar a un mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares con salmeterol, incluyendo la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal. ANALGÉSICOS NARCÓTICOS / TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA A LOS OPIÁCEOS Metadona dosis única de entre 55 mg y 150 mg una vez al día R(-) metadona AUC ↓ 16% R(-) metadona Cmin ↓ 15% R(-) metadona Cmax ↓ 24% Darunavir/cobicistat, por el contrario, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de metadona (ver Ficha Técnica de cobicistat). No se requieren ajustes en la dosis de metadona cuando se empieza a administrar de forma conjunta con darunavir potenciado. Sin embargo, puede ser necesario un ajuste de la dosis de metadona cuando se administran concomitantemente durante un periodo más largo de tiempo. Por lo tanto, se recomienda monitorización clínica, ya que puede ser necesario ajustar la terapia de mantenimiento en algunos pacientes. Buprenorfina/naloxona 8/2 mg–16/4 mg una vez al día buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxona AUC ↔ naloxona Cmin ND naloxona Cmax ↔ No se ha establecido la importancia clínica del aumento en los parámetros farmacocinéticos de la norbuprenorfina. Puede que no sea necesario el ajuste de dosis para buprenorfina cuando se coadministra con darunavir potenciado, pero se recomienda una cuidadosa supervisión clínica para los signos de toxicidad opiácea. Fentanilo Oxicodona Tramadol Basándose en consideraciones teóricas darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos analgésicos. (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A) Se recomienda vigilancia clínica cuando se administren de forma conjunta darunavir potenciado y estos analgésicos. ANTICONCEPTIVOS ESTROGÉNICOS Drospirenona etinilestradiol (3 mg/0,02 mg una vez al día) Etinilestradiol Noretindrona 35 ?g/1 mg una vez al día drospirenona AUC ↑ 58%€ drospirenona Cmin ND€ drospirenona Cmax ↑ 15%€ etinilestradiol AUC ↓ 30%€ etinilestradiol Cmin ND€ etinilestradiol Cmax ↓ 14%€ € Con darunavir/cobicistat etinilestradiol AUC ↓ 44% β etinilestradiol Cmin ↓ 62% β etinilestradiol Cmax ↓ 32% β noretindrona AUC ↓ 14% β noretindrona Cmin ↓ 30% β noretindrona Cmax ↔ β β con darunavir/ritonavir Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre darunavir de forma conjunta con un producto que contenga drospirenona, debido a la posibilidad de que se produzca hiperpotasemia. Se recomienda emplear métodos anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos estrogénicos en combinación con darunavir potenciado. Las pacientes que están usando estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben ser controladas clínicamente por signos de deficiencia de estrógeno. ANTAGONISTAS OPIOIDES Naloxegol No estudiado. La administración conjunta de darunavir potenciado y naloxegol está contraindicada. INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 5 (PDE-5) Para el tratamiento de la En un estudio de interacción#, se observó La combinación de avanafilo y disfunción eréctil una exposición sistémica comparable a la de darunavir potenciado está Avanafilo sildenafilo tras una dosis única oral de contraindicada (ver sección 4.3). Sildenafilo 100 mg de sildenafilo solo y de una dosis La administración simultánea de Tadalafilo única oral de 25 mg de sildenafilo otros inhibidores de PDE-5 para el Vardenafilo administrado de forma conjunta con tratamiento de la disfunción eréctil darunavir y dosis bajas de ritonavir. con darunavir potenciado se debe hacer con precaución. Cuando se considere necesario el uso concomitante de darunavir potenciado y sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo, se recomienda usar dosis únicas de sildenafilo no superiores a 25 mg en 48 horas, dosis únicas de vardenafilo no superiores a 2,5 mg en 72 horas o dosis únicas de tadalafilo no superiores a 10 mg en 72 horas. Para el tratamiento de la No se ha estudiado. El uso concomitante No se ha establecido una dosis hipertensión arterial de sildenafilo o tadalafilo para el segura y eficaz de sildenafilo para pulmonar tratamiento de la hipertensión arterial el tratamiento de la hipertensión Sildenafilo pulmonar y administrado de forma arterial pulmonar con darunavir Tadalafilo conjunta con darunavir potenciado puede potenciado. Hay un incremento aumentar las concentraciones plasmáticas potencial de reacciones adversas de sildenafilo o tadalafilo. asociadas con sildenafilo (incluyendo (inhibición de CYP3A) trastornos visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). Por lo tanto, está contraindicada la coadministración de darunavir potenciado y sildenafilo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3). No se recomienda la coadministración de tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con darunavir potenciado. INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES Omeprazol 20 mg una vez al día #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir potenciado se puede administrar junto con inhibidores de la bomba de protones sin necesidad de ajustar la dosis. SEDANTES/HIPNÓTICOS Buspirona Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem No se ha estudiado. Los sedantes/hipnóticos son ampliamente metabolizados por el CYP3A. La administración de forma conjunta con darunavir potenciado puede causar un gran aumento en la concentración de estos medicamentos. Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta darunavir potenciado con estos sedantes/hipnóticos y se debe considerar una dosis menor de los sedantes/hipnóticos. Midazolam (oral) Triazolam Si darunavir potenciado se administra conjuntamente con midazolam parenteral, se puede producir un gran aumento en la concentración de esta benzodiazepina. Los datos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible aumento de 3- 4 veces los niveles plasmáticos de midazolam. Si darunavir potenciado se administra de forma conjunta con midazolam parenteral, se deberá administrar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un entorno similar, que garantice una vigilancia médica estrecha del paciente y adecuado control médico en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar el ajuste de la dosis de midazolam, sobre todo si se administra más de una dosis de este medicamento. Está contraindicado el uso de darunavir potenciado con triazolam o midazolam oral (ver sección 4.3) TRATAMIENTO PARA LA EYACULACIÓN PRECOZ Dapoxetina No estudiado. La administración conjunta de darunavir potenciado con dapoxetina está contraindicada. MEDICAMENTOS UROLÓGICOS Fesoterodina Solifenacina No estudiado. Utilizar con precaución. Monitorizar las reacciones adversas de fesoterodina o solifenacina, puede ser necesaria la reducción de la dosis de fesoterodina o solifenacina. # Se han realizado estudios con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con una pauta posológica diferente (ver sección 4.2 Posología). † En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del uso de darunavir con 100 mg de ritonavir y otros IP del VIH (p.ej., (fos)amprenavir, nelfinavir y tipranavir). De acuerdo con las guías de tratamiento actuales, por lo general no se recomienda el tratamiento dual con inhibidores de la proteasa. ‡ El estudio se llevó a cabo con tenofovir disoproxil fumarato en dosis de 300 mg una vez al día.