Efavirenz Teva 600 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Efavirenz está indicado en el tratamiento antiviral combinado del virus de la inmunodeficiencia humana-1 (HIV-1) en adultos infectados, adolescentes y niños de 3 años de edad y mayores. Efavirenz no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con enfermedad por VIH avanzada, es decir, en pacientes con recuentos de CD4 < 50 células/mm3, o después del fracaso de tratamiento con un inhibidor de la proteasa (IP). Aunque no se ha documentado la resistencia cruzada de efavirenz con medicamentos IPs hasta la fecha no existen datos suficientes sobre la eficacia de la utilización de una terapia combinada con IP, después del fracaso del tratamiento con efavirenz. Para ver el resumen de la información clínica y farmacodinámica, ver sección 5.1

4.2 Posología y forma de administración

Esta terapia debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Posología Efavirenz debe administrarse en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 4.5). Con el objeto de mejorar la tolerancia de las reacciones adversas del sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse (ver sección 4.8). Adultos y adolescentes de peso superior a 40 kg La dosis recomendada de efavirenz en combinación con Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIANs) con o sin un IP (ver sección 4.5) es de 600 mg por vía oral, una vez al día. Los comprimidos recubiertos con película de efavirenz no son apropiados para niños que pesen menos de 40 kg. Para estos pacientes están disponibles otras formulaciones. Ajuste de dosis Si efavirenz se coadministra con voriconazol, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe incrementarse hasta 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse hasta un 50%, p.ej. hasta 300 mg una vez al día. Cuando se termine el tratamiento con voriconazol, la dosis inicial de efavirenz debe reestablecerse (ver sección 4.5). Si efavirenz se coadministra con rifampicina a pacientes que pesen 50 kg o más, podría considerarse un aumento de la dosis de efavirenz hasta 800 mg/día (ver sección 4.5). Poblaciones especiales Insuficiencia renal La farmacocinética de efavirenz no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, menos del 1% de una dosis de efavirenz se elimina inalterada en la orina, por lo que el impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de efavirenz debería ser mínimo (ver sección 4.4). Insuficiencia hepática Los pacientes con enfermedad hepática leve pueden tratarse con su dosis normalmente recomendada de efavirenz. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente por las reacciones adversas relacionadas con la dosis, especialmente los síntomas del sistema nervioso (ver secciones 4.3 y 4.4). Forma de administración Se recomienda la administración de efavirenz con el estómago vacío. Se ha observado un aumento de las concentraciones de efavirenz tras la administración de efavirenz con alimentos, lo que podría producir un aumento en la frecuencia de las reacciones adversas (ver secciones 4.4 y 5.2

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh Clase C) (ver sección 5.2). Administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) porque la competición de efavirenz por CYP3A4 podría producir inhibición del metabolismo y la posible aparición de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales [por ejemplo arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria] (ver sección 4.5). Administración concomitante con elbasvir (EBR) y grazoprevir (GZR) debido al potencial para disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de EBR y GZR (ver sección 4.5). Medicamentos a base de plantas medicinales que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y de los efectos clínicos de efavirenz (ver sección 4.5). Pacientes con: antecedentes familiares de muerte súbita o de prolongación congénita del intervalo QTc en los electrocardiogramas, o con cualquier otra condición clínica conocida que prolongue el intervalo QTc; antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente relevante o con insuficiencia cardíaca congestiva acompañada de una fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida; alteraciones graves del balance electrolítico, como hipopotasemia o hipomagnesemia. Pacientes que estén tomando medicamentos que prolongan el intervalo QTc (proarrítmicos). Estos medicamentos incluyen: antiarrítmicos de las clases IA y III; neurolépticos, agentes antidepresivos; ciertos antibióticos, incluyendo algunos agentes de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas y agentes antifúngicos imidazólicos y triazólicos; ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol); cisaprida; flecainida; ciertos antimaláricos; metadona.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Efavirenz es un inductor in vivo de CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Las sustancias que sean sustratos de estas enzimas pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se co‑administran con efavirenz. Efavirenz también es un inhibidor in vitro de CYP3A4. En teoría, efavirenz podría aumentar inicialmente la exposición a los sustratos de CYP3A4, lo que justifica la precaución con los sustratos de CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (ver sección 4.3). Efavirenz puede ser un inductor de CYP2C19 y CYP2C9; sin embargo, también se ha observado inhibición in vitro y el efecto neto de la co‑administración con sustratos de estas enzimas no está claro (ver sección 5.2). La exposición a efavirenz puede aumentar si se administra con medicamentos (por ejemplo, ritonavir) o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que inhiben la actividad de CYP3A4 o CYP2B6. Las sustancias o preparaciones a base de hierbas (por ejemplo extractos de Ginkgo biloba y hierba de San Juan) que inducen estas enzimas pueden dar lugar a concentraciones plasmáticas disminuidas de efavirenz. El uso concomitante de la hierba de San Juan está contraindicado (ver sección 4.3). No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver sección 4.4). Medicamentos que prolongan el intervalo QT Efavirenz está contraindicado con el uso concomitante de fármacos (que pueden causar prolongación del intervalo QTc y Torsade de Pointes) como: antiarrítmicos de las clases IA y III, neurolépticos y agentes antidepresivos, ciertos antibióticos incluidos algunos agentes de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, agentes antifúngicos imidazólicos y triazólicos, ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol), cisaprida, flecainida, ciertos antimaláricos y metadona (ver sección 4.3). Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Contraindicaciones del uso concomitante Efavirenz no debe administrarse de forma concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina), porque la inhibición de su metabolismo podría llevar a la posible aparición de efectos adversos graves y potencialmente mortales (ver sección 4.3). Elbasvir/grazoprevir La administración concomitante de efavirenz con elbasvir/grazoprevir está contraindicada porque puede conducir a una pérdida de la respuesta virológica de elbasvir/grazoprevir. Esta pérdida es debida a la disminución significativa de las concentraciones de elbasvir y grazoprevir en plasma causada por la inducción del CYP3A4 (ver sección 4.3). Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) La coadministracion de efavirenz y la hierba de San Juan o cualquier otro medicamento a base de plantas medicinales que contenga hierba de San Juan está contraindicada. Los niveles plasmáticos de efavirenz pueden reducirse por el uso concomitante de la hierba de San Juan debido a la inducción de las enzimas que metabolizan y/o el transporte de proteínas por la hierba de San Juan. Si un paciente está tomando hierba de San Juan, interrumpir su administración, comprobar los niveles víricos y si es posible los niveles de efavirenz. Los niveles de efavirenz pueden aumentar al interrumpir la administración de la hierba de San Juan y la dosis de efavirenz podría necesitar ajustes. El efecto inductor de la hierba de San Juan puede persistir como mínimo hasta 2 semanas después de interumpir el tratamiento (ver sección 4.3). Otras interacciones Las interacciones entre efavirenz y los inhibidores de la proteasa, agentes antirretrovirales distintos de los inhibidores de la proteasa y otros medicamentos no antirretrovirales se enumeran en la Tabla 1, a continuación (aumento se indica como “↑”, disminución como “↓”, sin cambio como “↔”, y una vez cada 8 ó 12 horas como “q8h” o “q12h”). Si están disponibles los intervalos de confianza del 90% o 95% aparecen entre paréntesis. Los ensayos se realizaron en sujetos sanos a menos que se indique lo contrario. Tabla 1: Interacciones entre efavirenz y otros medicamentos en adultos Medicamentos por áreas terapéuticas (dosis) Efectos sobre los niveles del Medicamento Porcentaje medio del cambio en AUC, Cmax, Cmin con intervalos de confianza si están disponiblesa (mecanismo) Recomendación sobre la coadministración con efavirenz ANTIINFECCIOSOS Antivirales para el VIH Inhibidores de la Proteasa (IP) Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una vez al día/100 mg una vez al día/600 mg una vez al día, todos administrados con alimentos) Atazanavir(pm): AUC: ↔* (↓9 a ↑10) Cmax: ↑17%* (↑8 a ↑27) Cmin: ↓42%* (↓31 a ↓51) No se recomienda la coadministración de efavirenz con atazanavir/ritonavir. Si se requiere la coadministración de atazanavir con un ITINN, podría considerarse un incremento en la dosis tanto de atazanavir como de ritonavir a 400 mg y 200 mg respectivamente en combinación con efavirenz con una monitorización clínica cuidadosa. Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una vez al día/200 mg una vez al día/600 mg una vez al día, todos administrados con alimentos) Atazanavir(pm): AUC: ↔*/** (↓10 a ↑26) Cmax:↔*/** (↓5 a ↑26) Cmin: ↑12*/** (↓16 a ↑49) (inducción CYP3A4) *Cuando se comparó 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir una vez al día por la noche sin efavirenz. Esta disminución en la Cmin de atazanavir podría impactar negativamente en la eficacia de atazanavir. ** basado en comparación histórica Darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg dos veces al día*/100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) * más baja que las dosis recomendadas; se esperan resultados similares con las dosis recomendadas. Darunavir: AUC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31% Cmax: ↓ 15% (inducción CYP3A4) Efavirenz: AUC: ↑21% Cmin: ↑17% Cmax: ↑15% (inhibición CYP3A4) Efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir, el régimen de tratamiento que se debe usar es darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Esta combinación debe utilizarse con precaución. Ver también el apartado de ritonavir abajo. Fosamprenavir/ritonavir/ efavirenz (700 mg dos veces al día/100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) Interacción farmacocinética clínicamente no significativa No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. Ver también el apartado de ritonavir más abajo. Fosamprenavir/nelfinavir/ efavirenz Interacción no estudiada No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. Fosamprenavir/saquinavir/ efavirenz Interacción no estudiada No se recomienda esta combinación ya que se espera que se reduzca significativamente la exposición a ambos IPs. Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/200 mg una vez al día) Indinavir: AUC: ↓ 31% (↓ 8 a ↓ 47) Cmin: ↓ 40% Se observó una reducción similar en la exposición a indinavir cuando se administraron 1000 mg de indinavir q8h con 600 mg de efavirenz diariamente. (inducción CYP3A4) Efavirenz: Interacción farmacocinética clínicamente no significativa. Mientras no se establezca la importancia clínica de la reducción de las concentraciones de indinavir, la magnitud de la interacción farmacocinética observada debe tomarse en consideración cuando se seleccione un tratamiento que contenga tanto efavirenz como indinavir. No es necesario realizar un ajuste de dosis de efavirenz cuando se administra con indinavir o indinavir/ritonavir. Ver también el apartado de ritonavir más abajo. Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg dos veces al día/100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) Indinavir: AUC: ↓ 25% (↓ 16 a ↓ 32)b Cmax: ↓ 17% (↓ 6 a ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 a ↓ 59)b Efavirenz: Interacción farmacocinética clínicamente no significativa. La media geométrica de la Cmin para indinavir (0,33 mg/l) cuando se administra con ritonavir y efavirenz fue mayor que la media histórica de la Cmin (0,15 mg/l) cuando indinavir se administró solo a 800 mg q8h. En pacientes infectados con VIH-1 (n = 6), las farmacocinéticas de indinavir y efavirenz fueron generalmente comparables a estos mismos datos en voluntarios no infectados. Lopinavir/ritonavir cápsulas blandas o solución oral/efavirenz Lopinavir/ritonavir comprimidos/efavirenz Reducción significativa en la exposición a lopinavir. Con efavirenz, debe considerarse un aumento del 33% en las dosis de las cápsulas blandas y la solución oral de lopinavir/ritonavir (4 cápsulas/~6,5 ml dos veces al día en lugar de 3 cápsulas/5 ml dos veces al día). Debe actuarse con precaución puesto que el ajuste de dosis, podría ser insuficiente en algunos pacientes. La dosis de lopinavir/ritonavir comprimidos debe incrementarse a 500/125 mg dos veces al día cuando se coadministra con 600 mg de efavirenz una vez al día. Ver también el apartado de ritonavir más abajo. (400/100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) Concentraciones de lopinavir: ↓ 30-40% (500/125 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) Concentraciones de lopinavir: similares a lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz. Nelfinavir/efavirenz (750 mg q8h/600 mg una vez al día) Nelfinavir: AUC: ↑ 20% (↑ 8 a ↑ 34) Cmax: ↑ 21% (↑ 10 a ↑ 33) Esta combinación fue generalmente bien tolerada No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. Ritonavir/efavirenz (500 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) Ritonavir: Mañana AUC: ↑ 18% (↑ 6 a ↑ 33) Noche AUC: ↔ Mañana Cmax: ↑ 24% (↑ 12 a ↑ 38) Noche Cmax: ↔ Mañana Cmin: ↑ 42% (↑ 9 a ↑ 86)b Noche Cmin: ↑ 24% (↑ 3 a ↑ 50)b Efavirenz: AUC: ↑ 21% (↑ 10 a ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 a ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 a ↑ 46)b (inhibición del metabolismo oxidativo mediado por CYP) Cuando se administró efavirenz con 500 mg ó 600 mg de ritonavir dos veces al día, la combinación no se toleró bien (se produjeron, por ejemplo: mareos, náuseas, parestesia y elevación de las enzimas hepáticas). No están disponibles datos suficientes de tolerabilidad de efavirenz con una dosis baja de ritonavir (100 mg, una o dos veces al día). Cuando se administre efavirenz con una dosis baja de ritonavir, debe considerarse la posibilidad de un aumento en la incidencia de reacciones adversas asociadas a efavirenz debido a una posible interacción farmacodinámica. Saquinavir/ritonavir/efavirenz No se ha estudiado esta interacción. No hay datos disponibles para hacer una recomendación de dosis. Ver también el apartado de ritonavir arriba. No se recomienda la utilización de efavirenz con saquinavir como único inhibidor de la proteasa. Antagonista CCR5 Maraviroc/efavirenz (100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) Maraviroc: AUC12: ↓ 45% (↓ 38 a ↓ 51) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 a ↓ 62) No se han medido las concentraciones de efavirenz, no se espera ningún efecto. Consultar el Resumen de las Características del Producto de los medicamentos que contienen maraviroc. Inhibidor de la integrasa Raltegravir/efavirenz (400 mg dosis única/-) Raltegravir: AUC: ↓ 36% C12: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (inducción UGT1A1) No es necesario realizar un ajuste de dosis para raltegravir. ITIANs e ITINNs ITIANs/efavirenz No se han realizado estudios de interacción específica con efavirenz e ITIANs distintos de lamivudina, zidovudina, y tenofovir disoproxil. No se esperan interacciones clínicamente significativas puesto que los ITIANs se metabolizan a través de una vía distinta de efavirenz y es poco probable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación. No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. ITINNs/efavirenz No se ha estudiado esta interacción. No se recomienda la coadministración de efavirenz y otros ITINNs, puesto que la utilización de dos ITINNs, no ha demostrado ser beneficiosa en términos de eficacia y seguridad. Antivirales para la hepatitis C Boceprevir/efavirenz (800 mg 3 veces al día/600 mg una vez al día) Boceprevir: AUC: ↔ 19%* Cmax: ↔ 8% Cmin: ↓ 44% Efavirenz: AUC: ↔ 20% Cmax: ↔ 11% (efecto de inducción de CYP3A sobre boceprevir) *0-8 horas Sin efecto (↔) equivale a una disminución en el ratio medio estimada en ≤20% o un aumento en el ratio medio estimado en ≤25% Las concentraciones mínimas plasmáticas de boceprevir disminuyeron cuando se administró con efavirenz. No se ha evaluado directamente la consecuencia clínica de esta reducción de las concentraciones mínimas de boceprevir. Telaprevir/efavirenz (1.125 mg cada 8 horas/600 mg una vez al día) Telaprevir (en relación a 750 mg cada 8 horas): AUC: ↓ 18% (↓ 8 a ↓ 27) Cmax: ↓ 14% (↓ 3 a ↓ 24) Cmin: ↓ 25% (↓ 14 a ↓ 34) Efavirenz: AUC: ↓ 18% (↓ 10 a ↓ 26) Cmax: ↓ 24% (↓ 15 a ↓ 32) Cmin: ↓ 10% (↑ 1 a ↓ 19) (inducción del CYP3A por efavirenz) Si se coadministran efavirenz y telaprevir, se debe utilizar 1.125 mg de telaprevir cada 8 horas. Simeprevir/efavirenz (150 mg una vez al día /600 una vez al día) Simeprevir: AUC: ↓71% (↓67 a ↓74) Cmax: ↓51% (↓46 a ↓56) Cmin: ↓91% (↓88 a ↓92) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sin efecto (↔) equivale a una disminución en el ratio medio estimada en ≤20% o un aumento en el ratio medio estimado en ≤25% (inducción enzimática de CYP3A4) La administración concomitante de simeprevir con efavirenz resultó en un descenso significativo de las concentraciones plasmáticas de simeprevir debido a la inducción de CYP3A por efavirenz, lo que podría resultar en una pérdida del efecto terapéutico de simeprevir. No se recomienda la administración conjunta de simeprevir con efavirenz. Sofosbuvir/velpatasvir ↔sofosbuvir ↓velpatasvir ↔efavirenz La administración concomitante de sofosbuvir/velpatasvir con efavirenz resultó en una reducción (aproximadamente del 50%) de la exposición sistémica del velpatasvir. El mecanismo del efecto sobre velpatasvir es la inducción del CYP3A y del CYP2B6 por efavirenz. No se recomienda la administración conjunta de sofosbuvir/velpatasvir con efavirenz. Para más información consulte la ficha técnica de sofosbuvir/velpatasvir. Velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir ↓velpatasvir ↓voxilaprevir No se recomienda la administración concomitante de velpatasvir/sofosbuvir/ voxilaprevir con efavirenz, ya que puede disminuir las concentraciones de velpatasvir y voxilaprevir. Para más información consulte la ficha técnica de velpatasvir/sofosbuvir/ voxilaprevir. Inhibidor de la proteasa: Elbasvir/grazoprevir ↓elbasvir ↓grazoprevir ↔efavirenz La administración concomitante de efavirenz con elbasvir/grazoprevir está contraindicada debido a que puede conducir a una pérdida de la respuesta virológica de elbasvir/grazoprevir. Esta pérdida es debida a una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir causada por la inducción del CYP3A4. Para más información consulte la ficha técnica de elbasvir/grazoprevir. Glecaprevir/pibrentasvir ↓glecaprevir ↓ pibrentasvir La administración concomitante de glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz puede disminuir significativamente las concentraciones de glecaprevir y pibrentasvir en plasma, dando lugar a un efecto terapéutico reducido. No se recomienda la administración conjunta de glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz. Para más información consulte la ficha técnica de glecaprevir/pibrentasvir. Antibioticos Azitromicina/efavirenz (600 mg dosis única/400 mg una vez al día) Interacción farmacocinética clinicamente no significativa No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. Claritromicina/efavirenz (500 mg q12h/400 mg una vez al día) Claritromicina: AUC: ↓ 39% (↓ 30 a ↓ 46) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 a ↓ 35) Claritromicina 14-hydroximetabolito: AUC: ↑ 34% (↑ 18 a ↑ 53) Cmax: ↑ 49% (↑ 32 a ↑ 69) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 3 a ↑ 19) (inducción CYP3A4) En un 46% de voluntarios no infectados que recibieron la combinación efavirenz y claritromicina se produjo erupción. Se desconoce la importancia clínica de estos cambios en los niveles plasmáticos de claritromicina. Se deben considerar alternativas a claritromicina (p. ej. azitromicina). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz. Otros antibióticos macrólidos (p.ej. eritromicina)/efavirenz No se ha estudiado esta interacción. No hay datos disponibles para hacer una recomendación de dosis. Antimicobacterianos Rifabutina/efavirenz (300 mg una vez al día/ 600 mg una vez al día) Rifabutina: AUC: ↓ 38% (↓ 28 a ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 a ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 a ↓ 56) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 a ↑ 1) (inducción CYP3A4) La dosis diaria de rifabutina debería aumentarse un 50% cuando se administra con efavirenz. Se debe considerar duplicar la dosis de rifabutina en regímenes donde la rifabutina se administre 2 ó 3 veces por semana.en combinación con efavirenz. El efecto clínico de este ajuste de dosis no ha sido evaluado adecuadamente. Debe considerarse la tolerabilidad individual y la respuesta virológica cuando se realicen ajustes de dosis (ver sección 5.2). Rifampicina/efavirenz (600 mg una vez al día/600 mg una vez al día) Efavirenz: AUC: ↓ 26% (↓ 15 a ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 a ↓ 28) Cmin: ↓ 32% (↓ 15 a ↓ 46) (inducción CYP3A4 y CYP2B6) Cuando se administre con rifampicina en pacientes que pesen 50 kg o más, un aumento en la dosis diaria de efavirenz hasta 800 mg puede aportar una exposición similar a una dosis diaria de 600 mg cuando se administra sin rifampicina. El efecto clínico de este ajuste de dosis no ha sido evaluado adecuadamente. Debe considerarse la tolerabilidad individual y la respuesta virológica cuando se realicen ajustes de dosis (ver sección 5.2). No es necesario realizar un ajuste de dosis para la rifampicina, incluyendo 600 mg. Antifúngicos Itraconazol/efavirenz (200 mg q12h/600 mg una vez al día) Itraconazol: AUC: ↓ 39% (↓ 21 a ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 a ↓ 51) Cmin: ↓ 44% (↓ 27 a ↓ 58) (reducción en las concentraciones de itraconazol: inducción CYP3A4) Hidroxitraconazol: AUC: ↓ 37% (↓ 14 a ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 a ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 a ↓ 60) Efavirenz: Cambio farmacocinético clinicamente no significativo. Teniendo en cuenta que no puede hacerse una recomendación de dosis para itraconazol, debe considerarse un tratamiento antifúngico alternativo. Posaconazol/efavirenz (--/400 mg una vez al día) Posaconazol: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 45% (inducción UDP-G) El uso concomitante de posaconazol y efavirenz debería evitarse a menos que el beneficio para el paciente supere el riesgo. Voriconazol/efavirenz (200 mg dos veces al día/400 mg una vez al día) Voriconazol: AUC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61% Efavirenz: AUC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38% Cuando se coadministra efavirenz con voriconazol, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe aumentarse a 400 mg dos veces a día y la dosis de efavirenz debe reducirse en un 50%, p. ej. hasta 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol finalice, la dosis inicial de efavirenz debe restaurarse. Voriconazol/efavirenz (400 mg dos veces al día/300 mg una vez al día) Voriconazol: AUC: ↓ 7% (↓ 23 a ↑ 13)* Cmax: ↑ 23% (↓ 1 a ↑ 53)* Efavirenz: AUC: ↑ 17% (↑ 6 a ↑ 29)** Cmax: ↔** *comparado con 200 mg dos veces al día solo. ** comparado con 600 mg una vez al día solo. (inhibición competitiva del metabolismo oxidativo) Fluconazol/efavirenz (200 mg una vez al día/400 mg una vez al día) Interacción farmacocinética clinicamente no significativa. No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. Ketoconazol y otros imidazoles antifúngicos No se ha estudiado esta interacción. No hay datos disponibles para hacer una recomendación de dosis. Antimaláricos Arteméter/lumefantrina/ efavirenz (20/120 mg comprimido, 6 dosis de 4 comprimidos durante 3 días/600 mg una vez al día) Arteméter: AUC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21% Dihidroartemisinina: AUC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38% Lumefantrina: AUC: ↓ 21% Cmax: ↔ Efavirenz: AUC: ↓ 17% Cmax: ↔ (inducción CYP3A4) Puesto que las concentraciones disminuidas de arteméter, dihidroartemisinina, o lumefantrina pueden resultar en una disminución de la eficacia antimalárica, se recomienda tener precaución cuando se coadministra efavirenz y comprimidos de arteméter/lumefantrina. Atovacuona e hidrocloruro de proguanil/efavirenz (250/100 mg dosis única/600 mg una vez al día) Atovacuona: AUC: ↓ 75% (↓ 62 a ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 a ↓ 61) Proguanil: AUC: ↓ 43% (↓ 7 a ↓ 65) Cmax: ↔ Debe evitarse la administración concomitante de atovacuona/proguanil con efavirenz. Antiparasitarios Praziquantel Reducción signficativa de las concentraciones plasmáticas de praziquantel, con riesgo de fracaso del tratamiento debido al aumento del metabolismo hepático por parte de efavirenz. No se recomienda el uso concomitante con praziquantel. En caso de que la combinación sea necesaria, podría considerarse una dosis aumentada de praziquantel. AGENTES ÁCIDO REDUCTORES Hidróxido de aluminio-hidróxido de magnesio-simeticona/efavirenz (30 ml dosis única/400 mg dosis única) Ni los antiacidos hidróxido de aluminio/ magnesio, ni la famotidina alteraron la absorción de efavirenz. No es de esperar que la coadministración de efavirenz con medicamentos que alteran el pH gástrico afecte a la absorción de efavirenz. Famotidina /efavirenz (40 mg dosis única/400 mg dosis única) ANTIANSIOLÍTICOS Lorazepam/efavirenz (2 mg dosis única/600 mg una vez al día) Lorazepam: AUC: ↑ 7% (↑ 1 a ↑ 14) Cmax: ↑ 16% (↑ 2 a ↑ 32) Estos cambios no se consideran clinicamente significativos. No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. ANTICOAGULANTES Warfarina/efavirenz Acenocumarol/efavirenz Interacción no estudiada. Las concentraciones plasmáticas y los efectos de la warfarina o del acenocumarol están potencialmente aumentadas o disminuidas por efavirenz. Puede requerirse realizar un ajuste de dosis de warfarina o acenocumarol. ANTICONVULSIVANTES Carbamazepina/efavirenz (400 mg una vez al día/600 mg una vez al día) Carbamazepina: AUC: ↓ 27% (↓ 20 a ↓ 33) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 a ↓ 24) Cmin: ↓ 35% (↓ 24 a ↓ 44) Efavirenz: AUC: ↓ 36% (↓ 32 a ↓ 40) Cmax: ↓ 21% (↓ 15 a ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (↓ 41 a ↓ 53) (reducción en las concentraciones de carbamazepina: inducción CYP3A4; reducción en las concentraciones de efavirenz: inducción de CYP3A4 y CYP2B6) El AUC, Cmax y Cmin del metabolito epóxido de carbamazepina activa en el estado estacionario permaneció sin cambios. No se ha estudiado la coadministration de dosis más elevadas de efavirenz o carbamazepina. No puede hacerse una recomendación de dosis. Se debe considerar el tratamiento con otro anticonvulsivante alternativo. Los niveles plasmáticos de carbamazepina deben monitorizarse periodicamente. Fenitoina, fenobarbital y otros anticonvulsivantes que son sustratos de isoenzimas CYP450 Esta interacción no se ha estudiado. Es posible que se produzca un aumento o reducción de las concentraciones plasmáticas de fenitoina, fenobarbital y otros anticonvulsivantes que son sustratos de isoenzimas CYP450 cuando se coadministran con efavirenz. Deben monitorizarse de forma periódica los niveles de anticonvulsivantes cuando se coadministra efavirenz con anticonvulsivantes que son sustratos de isoenzimas CYP450. Ácido valproico/efavirenz (250 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) El efecto sobre la farmacocinética de efavirenz no es clínicamente significativo. Los datos limitados sugieren que no hay efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del ácido valproico. No es necesario realizar un ajuste de dosis para efvairenz. Los pacientes deben monitorizarse para el control de las convulsiones. Vigabatrin/efavirenz Gabapentina/Efavirenz Esta interacción no se ha estudiado. No se esperan interacciones clinicamente significativas ya que vigabatrina y gabapentina se eliminan exclusivamente de forma inalterada por la orina y es improbable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación usadas por efavirenz. No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. ANTIDEPRESIVOS Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRSs) Sertralina/efavirenz (50 mg una vez al día/600 mg una vez al día) Sertralina: AUC: ↓ 39% (↓ 27 a ↓ 50) Cmax: ↓ 29% (↓ 15 a ↓ 40) Cmin: ↓ 46% (↓ 31 a ↓ 58) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 6 a ↑ 16) Cmin: ↔ (inducción de CYP3A4) Los aumentos de la dosis de sertralina deberán realizarse en función de la respuesta clínica. No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz. Paroxetina/efavirenz (20 mg una vez al día/600 mg una vez al día) Interacción farmacocinética clínicamente no significativa. No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. Fluoxetina/efavirenz Esta interacción no se ha estudiado. Puesto que la fluoxetina presenta un perfil metabolico similar a paroxetina, p. ej. un efecto inhibidor de CYP2D6 potente, se espera que la fluoxetina tampoco presente interacciones. No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. Inhibidores de la Recaptación de norepinefrina y dopamina Bupropión/efavirenz [150 mg dosis única (liberación prolongada)/600 mg una vez al día] Bupropión: AUC: ↓ 55% (↓ 48 a ↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓ 21 a ↓ 47) Hidroxibupropión: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 a ↑ 80) (inducción de CYP2B6) Los aumentos en la dosis de bupropión deberán realizarse en función de la respuesta clínica, pero no debe excederse la dosis máxima recomendada de bupropión. No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz. ANTIHISTAMINICOS Cetirizina/efavirenz (10 mg dosis única/600 mg una vez al día) Cetirizina: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 18 a ↓ 30) Estos cambios no se consideran clinicamente significativos. Efavirenz: Interacción farmacocinética clínicamente no significativa. No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. AGENTES CARDIOVASCULARES Bloqueantes de los canales de calcio Diltiazem/efavirenz (240 mg una vez al día/600 mg una vez al día) Diltiazem: AUC: ↓ 69% (↓ 55 a ↓ 79) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 a ↓ 68) Cmin: ↓ 63% (↓ 44 a ↓ 75) Desacetil diltiazem: AUC: ↓ 75% (↓ 59 a ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 a ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 a ↓ 75) N-monodesmetil diltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 a ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 a ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 a ↓ 52) Efavirenz: AUC: ↑ 11% (↑ 5 a ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑ 6 a ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 a ↑ 26) (inducción CYP3A4) El aumento en los parámetros farmacocinéticos de efavirenz no se considera clínicamente significativo. Los ajustes de dosis de diltiazem deberán realizarse en función de la respuesta clínica (consultar el Resumen de las Características del Producto para diltiazem). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz. Verapamilo, felodipino, nifedipino y nicardipino Interacción no estudiada. Cuando se coadministra efavirenz con un bloqueante de los canales de calcio que sea sustrato de la enzima CYP3A4, hay una posible reducción de las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales de calcio. Los ajustes de dosis para los bloqueantes de los canales de calcio deberán realizarse en función de la respuesta clínica (consultar el Resumen de las Características del Producto para los bloqueantes de los canales de calcio). MEDICAMENTOS HIPOLIPEMIANTES Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa Atorvastatina/efavirenz (10 mg una vez al día/600 mg una vez al día) Atorvastatina: AUC: ↓ 43% (↓ 34 a ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 a ↓ 26) 2-hidroxi atorvastatina: AUC: ↓ 35% (↓ 13 a ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 a ↓ 23) 4-hidroxi atorvastatina: AUC: ↓ 4% (↓ 0 a ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 a ↓ 51) Total inhibidores HMG- CoA reductasa activa: AUC: ↓ 34% (↓ 21 a ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 a ↓ 26) Los niveles de colesterol deben monitorizarse periodicamente. Puede que sea necesario realizar un ajuste de la dosis de atorvastatina (consultar el Resumen de las Características del Producto de atorvastatina). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz. Pravastatina/efavirenz (40 mg una vez al día/600 mg una vez al día) Pravastatina: AUC: ↓ 40% (↓ 26 a ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 a ↑ 12) Los niveles de colesterol deben monitorizarse periodicamente. Puede que sea necesario realizar un ajuste de la dosis de pravastatina (consultar el Resumen de las Características del Producto de pravastatina). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz. Simvastatina/efavirenz (40 mg una vez al día/600 mg una vez al día) Simvastatina: AUC: ↓ 69% (↓ 62 a ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 a ↓ 79) Simvastatina ácida: AUC: ↓ 58% (↓ 39 a ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 a ↓ 58) Total inhibidores de la HMG –CoA reductasa activa: AUC: ↓ 60% (↓ 52 a ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 a ↓ 78) (inducción CYP3A4) La coadministración de efavirenz con atorvastatina, pravastatina, o simvastatina no afectó a los valores de AUC o Cmax de efavirenz. Los niveles de colesterol deben monitorizarse periódicamente. Puede que sea necesario realizar un ajuste de la dosis de simvastatina (consultar el Resumen de las Características del Producto de simvastatina). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz Rosuvastatina/efavirenz Interacción no estudiada. Rosuvatastina se excreta en gran cantidad inalterada por vía fecal, por lo tanto no se espera interacción con efavirenz. No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. ANTICONCEPTIVOS HORMONALES Vía oral: Etinilestradiol+ norgestimato/efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg una vez al día/600 mg una vez al día) Etinilestradiol: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓8%(↑ 14 a ↓25) Norelgestromin (metabolito activo): AUC: ↓ 64% (↓62 a ↓67) Cmax: ↓ 46% (↓39 a ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓79 a ↓ 85) Levonorgestrel (metabolito activo): AUC: ↓ 83% (↓79 a ↓87) Cmax: ↓ 80% (↓77 a ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓80 a ↓ 90) (inducción de metabolismo) Efavirenz: interacción clínicamente no significativa. Se desconoce la importancia clínica de estos efectos. Debe utilizarse un método de barrera fiable, además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6). Inyectables: Acetado de depomedroxiprogesterona acetato (DMPA)/efavirenz (150 mg IM dosis única de DMPA) En un estudio de interacción farmacológica de 3 meses, no se encontraron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de MPA, entre los pacientes que recibieron un tratamiento antirretroviral que contenía efavirenz y los pacientes que no recibieron tratamiento antirretroviral. Otros investigadores han obtenido resultados similares, aunque los niveles plasmáticos de MPA fueron más variables en el segundo estudio. En ambos estudios, los niveles plasmáticos de progesterona para aquellos pacientes que recibieron efavirenz y DMPA se mantuvieron bajos, resultado compatible con la supresión de la ovulación. Debido a que la información disponible es limitada, debe utilizarse un método de barrera fiable, además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6). Implante: Etonogestrel/efavirenz Podría esperarse un descenso en la exposición de etonogestrel (inducción del CYP3A4). Ocasionalmente se han notificado comunicaciones posteriores a la comercialización de fracaso de la anticoncepción con etonogestrel en pacientes expuestos a efavirenz. Debe utilizarse un método de barrera fiable, además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6). INMUNOSUPRESORES Inmunosupresores metabolizados por CYP3A4 (ej. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/efavirenz Interacción no estudiada. Podría esperarse un descenso en la exposición del inmunosupresor (inducción CYP3A4). No se espera que estos inmunosupresores afecten a la exposición de efavirenz. Podría requerirse un ajuste de dosis para los inmunosupresores. Se recomienda monitorizar las concentraciones de imnmunosupresores como mínimo hasta 2 semanas (hasta que se alcance una concentración estable) cuando se empieza o termina un tratamiento con efavirenz. ANALGÉSICOS NO OPIÁCEOS Metamizol/Efavirenz La coadministración de efavirenz con metamizol, que es un inductor de enzimas metabolizadoras, incluidas CYP2B6 y CYP3A4, puede causar una reducción de las concentraciones plasmáticas de efavirenz con una potencial disminución de la eficacia clínica. Por lo tanto, se recomienda tener precaución cuando se administran conjuntamente metamizol y efavirenz; la respuesta clínica y/o los niveles del fármaco deben controlarse según corresponda. OPIÁCEOS Metadona/efavirenz (mantenimiento estable, 35-100 mg una vez al día/600 mg una vez al día) Metadona: AUC: ↓ 52% (↓ 33 a ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 a ↓ 59) (inducción CYP3A4) En un estudio en pacientes infectados por VIH consumidores de drogas por vía intravenosa, la coadministración de efavirenz con metadona produjo un descenso en los niveles plasmáticos de metadona y síndrome de abstinencia a opiáceos. La dosis de metadona se aumentó una media del 22% para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia. Se debe evitar la administración concomitante con efavirenz debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc (ver sección 4.3). Buprenorfina/naloxona/ efavirenz Buprenorfina: AUC: ↓ 50% Norbuprenorfina: AUC: ↓ 71% Efavirenz: Interacción farmacocinética clínicamente no significativa. A pesar del descenso en la exposición a buprenorfina, ningún paciente presentó síndrome de abstinencia. No es necesario ajuste de dosis de buprenorfina ni de efavirenz cuando se coadministren. a intervalos de confianza del 90% a menos que indique lo contrario. b intervalos de confianza del 95%. Otras interacciones: efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se han notificado resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en orina con algunos métodos de análisis en pacientes no infectados e infectados por VIH que recibieron efavirenz. En estos casos se recomienda una prueba confirmatoria por un método más específico como cromatografía de gases/espectrometría de masas.