LIVTENCITY 200 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

4.1 Indicaciones terapéuticas

LIVTENCITY está indicado para el tratamiento de la infección y/o enfermedad por citomegalovirus (CMV) que es refractaria (con o sin resistencia) a uno o más tratamientos previos, incluyendo ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet en pacientes adultos que se han sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) o a un trasplante de órganos sólidos (TOS). Deben tenerse en cuenta las orientaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antivirales.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con LIVTENCITY debe iniciarlo un médico con experiencia en el manejo de pacientes que se han sometido a un trasplante de órganos sólidos o de células madre hematopoyéticas. Posología La dosis recomendada de LIVTENCITY es de 400 mg (dos comprimidos de 200 mg) dos veces al día, lo que supone una dosis diaria de 800 mg durante 8 semanas. Puede ser necesario individualizar la duración del tratamiento en función de las características clínicas de cada paciente. Administración conjunta con inductores del CYP3A No se recomienda la administración conjunta de LIVTENCITY con inductores potentes del citocromo P450 3A (CYP3A) como rifampicina, rifabutina o hierba de San Juan, debido a la posible disminución de la eficacia de maribavir. Si no se puede evitar la administración conjunta de LIVTENCITY con otros inductores potentes o moderados del CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, efavirenz, fenobarbital y fenitoína), la dosis de LIVTENCITY debe aumentarse a 1 200 mg dos veces al día (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2). Dosis olvidadas Se debe indicar a los pacientes que si se saltan una dosis de LIVTENCITY y faltan 3 horas o menos para tomar la siguiente dosis, deben saltarse la dosis olvidada y continuar con el horario regular. Los pacientes no deben duplicar la siguiente dosis ni tomar más de la dosis prescrita. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años de edad (ver secciones 5.1 y 5.2). Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis de LIVTENCITY en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No se ha estudiado la administración de LIVTENCITY en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT), incluyendo los pacientes sometidos a diálisis. No se prevé que se necesiten ajustes de la dosis en pacientes en diálisis debido a la alta unión a proteínas plasmáticas de maribavir (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis de LIVTENCITY en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh). No se ha estudiado la administración de LIVTENCITY en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Se desconoce si la exposición a maribavir aumentará significativamente en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, se recomienda tener precaución cuando se administre LIVTENCITY a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2). Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de LIVTENCITY en pacientes menores de 18 años de edad. No se dispone de datos. Forma de administración Vía oral. LIVTENCITY está destinado a su uso exclusivamente por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos. El comprimido recubierto con película puede tomarse como comprimido entero, comprimido triturado o comprimido triturado a través de una sonda nasogástrica u orogástrica.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Administración conjunta con ganciclovir o valganciclovir (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Efecto de otros medicamentos sobre maribavir Maribavir se metaboliza principalmente por el CYP3A y es de esperar que los medicamentos que inducen o inhiben el CYP3A afecten al aclaramiento de maribavir (ver sección 5.2). La administración conjunta de maribavir y de medicamentos inhibidores del CYP3A puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de maribavir (ver sección 5.2). Sin embargo, no es necesario ajustar la dosis cuando maribavir se administra conjuntamente con inhibidores del CYP3A. Se prevé que la administración concomitante de inductores potentes o moderados del CYP3A (como rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz y hierba de San Juan) disminuya significativamente las concentraciones plasmáticas de maribavir, lo que puede dar lugar a una disminución de la eficacia. Por lo tanto, deben considerarse medicamentos alternativos sin potencial de inducción del CYP3A. No se recomienda la administración concomitante de maribavir con los inductores potentes del citocromo P450 3A (CYP3A) rifampicina, rifabutina o hierba de San Juan. Si no se puede evitar la administración concomitante de maribavir con otros inductores potentes o moderados de CYP3A (p. ej., carbamazepina, efavirenz, fenobarbital y fenitoína), la dosis de maribavir debe aumentarse a 1 200 mg dos veces al día (ver secciones 4.2 y 5.2). Efecto de maribavir sobre otros medicamentos La administración conjunta de maribavir con valganciclovir y ganciclovir está contraindicada (ver sección 4.3). Maribavir puede antagonizar el efecto antiviral de ganciclovir y valganciclovir al inhibir la serina/treonina cinasa de la UL97 del CMV humano, que es necesaria para la activación/fosforilación de ganciclovir y valganciclovir (ver secciones 4.3 y 5.1). A concentraciones terapéuticas, no se esperan interacciones clínicamente relevantes cuando maribavir se administra conjuntamente con sustratos de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 y 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; bomba de exportación de sales biliares (BSEP); proteína de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (MATE)/2K; transportadores de aniones orgánicos (OAT)1; transportadores de cationes orgánicos (OCT)1 y OCT2; polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1 y OATP1B3 según los resultados de la interacción in vitro y clínica (tabla 1 y sección 5.2). Maribavir actuó como un inductor de la enzima CYP1A2 in vitro. No hay datos clínicos disponibles que excluyan el riesgo de interacción mediante la inducción de CYP1A2 in vivo. Por lo tanto, se debe evitar la administración conjunta de maribavir y medicamentos que sean sustratos sensibles de CYP1A2 con una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, tizanidina y teofilina) a causa del riesgo de la ausencia de eficacia de los sustratos de CYP1A2. La administración conjunta de maribavir aumentó las concentraciones plasmáticas de tacrolimus (ver tabla 1). Cuando los inmunosupresores tacrolimus, ciclosporina, everolimus o sirolimus se administran conjuntamente con maribavir, se deben controlar los niveles de inmunosupresores frecuentemente durante todo el tratamiento con maribavir, especialmente tras el inicio y después de la interrupción de maribavir y se debe ajustar la dosis, cuando sea necesario (ver sección 4.4 y tabla 1). Maribavir inhibió el transportador de P-gp in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. En un estudio clínico, la administración conjunta de maribavir aumentó las concentraciones plasmáticas de digoxina (ver tabla 1). Por tanto, se debe tener precaución cuando se administren conjuntamente maribavir y sustratos de P-gp sensibles (por ejemplo, digoxina, dabigatrán). Se deben controlar las concentraciones séricas de digoxina y puede ser necesario reducir la dosis de digoxina, según sea necesario (ver tabla 1). Maribavir inhibió el transportador BCRP in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. Por lo tanto, se espera que la administración conjunta de maribavir con sustratos sensibles de la BCRP, como rosuvastatina, aumente su exposición y produzca efectos indeseables. In vitro, maribavir inhibe la OAT3, por lo que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos transportados por la OAT3 (por ejemplo, ciprofloxacino, imipenem y cilastatina). In vitro, maribavir inhibe la MATE1. No hay datos clínicos disponibles sobre si la administración concomitante de maribavir con sustratos sensibles de la MATE1 (p. ej., metformina) podría dar lugar a interacciones clínicamente relevantes. Información general Si se ajustan las dosis de los medicamentos concomitantes debido al tratamiento con maribavir, las dosis deben reajustarse una vez finalizado el tratamiento con maribavir. En la tabla 1 se indican las interacciones de medicamentos establecidas o potencialmente significativas desde el punto de vista clínico. Las interacciones medicamentosas descritas se basan en estudios realizados con maribavir o son interacciones medicamentosas previstas que pueden ocurrir con maribavir (ver secciones 4.4 y 5.2). Tabla 1: Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos. Medicamento por área Efecto sobre la proporción Recomendación relativa a la terapéutica media geométrica (IC del administración conjunta con 90 % ) maribavir (mecanismo de acción probable) Agentes reductores de ácidos antiácido (suspensión oral de hidróxido de aluminio y magnesio) (20 ml dosis única, maribavir 100 mg dosis única) ↔ maribavir AUC 0,89 (0,83, 0,96) Cmáx 0,84 (0,75, 0,94) No es necesario ajustar la dosis. famotidina Interacción no estudiada. Se espera: ↔ maribavir No es necesario ajustar la dosis. pantoprazol Interacción no estudiada. Se espera: ↔ maribavir No es necesario ajustar la dosis. omeprazol ↔ maribavir ↑ cociente de las concentraciones plasmáticas omeprazol/5- hidroxiomeprazol 1,71 (1,51, 1,92) 2 horas tras la dosis (inhibición de CYP2C19) No es necesario ajustar la dosis. Antiarrítmicos digoxina (0,5 mg dosis única, maribavir ↔ digoxina AUC 1,21 (1,10, 1,32) Tenga precaución cuando se administren conjuntamente 400 mg dos veces al día) Cmáx 1,25 (1,13, 1,38) maribavir y digoxina. Controle las (inhibición de la P-gp) concentraciones séricas de digoxina. Puede ser necesario reducir la dosis de sustratos de P-gp sensibles como la digoxina cuando se administra conjuntamente con maribavir. Antibióticos claritromicina Interacción no estudiada. Se espera: ↑ maribavir (inhibición del CYP3A) No es necesario ajustar la dosis. Medicamento por área terapéutica Efecto sobre la proporción media geométrica (IC del 90 %) (mecanismo de acción probable) Recomendación relativa a la administración conjunta con maribavir Anticonvulsivos carbamazepina fenobarbital fenitoína Interacción no estudiada. Se espera: ↓ maribavir (inducción del CYP3A) Se recomienda ajustar la dosis de maribavir a 1 200 mg dos veces al día cuando se administra conjuntamente con estos anticonvulsivos. Antifúngicos ketoconazol (400 mg dosis única, maribavir 400 mg dosis única) ↑ maribavir AUC 1,53 (1,44, 1,63) C máx 1,10 (1,01, 1,19) (inhibición del CYP3A y P-gp) No es necesario ajustar la dosis. voriconazol (200 mg dos veces al día, maribavir 400 mg dos veces al día) Se espera: ↑ maribavir (inhibición del CYP3A) ↔ voriconazol AUC 0,93 (0,83, 1,05) C máx 1,00 (0,87, 1,15) (inhibición del CYP2C19) No es necesario ajustar la dosis. Antihipertensores diltiazem Interacción no estudiada. Se espera: ↑ maribavir (inhibición del CYP3A) No es necesario ajustar la dosis. Antimicobacterianos rifabutina Interacción no estudiada. Se espera: ↓ maribavir (inducción del CYP3A) No se recomienda la administración conjunta de maribavir y rifabutina debido a la posible disminución de la eficacia de maribavir. rifampicina (600 mg una vez al día, maribavir 400 mg dos veces al día) ↓ maribavir AUC 0,40 (0,36, 0,44) Cmáx 0,61 (0,52, 0,72) Cmín 0,18 (0,14, 0,25) (inducción de CYP3A y CYP1A2) No se recomienda la administración conjunta de maribavir y rifampicina debido a la posible disminución de la eficacia de maribavir. Antitusígenos dextrometorfano (30 mg dosis única, maribavir 400 mg dos veces al día) ↔ dextrorfano AUC 0,97 (0,94, 1,00) Cmáx 0,94 (0,88, 1,01) (inhibición del CYP2D6) No es necesario ajustar la dosis. Estimulantes del SNC Productos a base de plantas Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) Interacción no estudiada. Se espera: ↓ maribavir (inducción del CYP3A) No se recomienda la administración conjunta de maribavir y la hierba de San Juan debido a la posible disminución de la eficacia de maribavir. Agentes antivirales del VIH Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa Medicamento por área terapéutica Efecto sobre la proporción media geométrica (IC del 90 %) (mecanismo de acción probable) Recomendación relativa a la administración conjunta con maribavir Efavirenz Etravirina Nevirapina Interacción no estudiada. Se espera: ↓ maribavir (inducción del CYP3A) Se recomienda ajustar la dosis de maribavir a 1200 mg dos veces al día cuando se administra conjuntamente con estos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa Tenofovir disoproxil Tenofovir alafenamida Abacavir Lamivudina Emtricitabina Interacción no estudiada. Se espera: ↔ maribavir ↔ inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa No es necesario ajustar la dosis. Inhibidores de la proteasa inhibidores de la proteasa reforzados con ritonavir (atazanavir, darunavir, lopinavir) Interacción no estudiada. Se espera: ↑ maribavir (inhibición del CYP3A) No es necesario ajustar la dosis. Inhibidores de la transferencia de la cadena de la integrasa dolutegravir Interacción no estudiada. Se espera: ↔ maribavir ↔ dolutegravir No es necesario ajustar la dosis. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa atorvastatina fluvastatina simvastatina Interacción no estudiada. Se espera: ↑ inhibidores de la HMG-CoA reductasa (inhibición de la BCRP) No es necesario ajustar la dosis. rosuvastatinaª Interacción no estudiada. Se espera: ↑ rosuvastatina (inhibición de la BCRP) Se debe controlar estrechamente al paciente para detectar acontecimientos relacionados con rosuvastatina, especialmente la aparición de miopatía y rabdomiólisis. Inmunosupresores ciclosporinaª everolimusª sirolimusª Interacción no estudiada. Se espera: ↑ ciclosporina, everolimus, sirolimus (inhibición de CYP3A/P-gp) Controle con frecuencia los niveles de ciclosporina, everolimus y sirolimus, especialmente tras el inicio y después de la interrupción de maribavir y ajuste la dosis, según sea necesario. tacrolimusª ↑ tacrolimus AUC 1,51 (1,39, 1,65) Cmáx 1,38 (1,20, 1,57) Cmín 1,57 (1,41, 1,74) (inhibición de CYP3A/P-gp) Controle con frecuencia los niveles de tacrolimus, especialmente tras el inicio y después de la interrupción de maribavir y ajuste la dosis, según sea necesario. Medicamento por área terapéutica Efecto sobre la proporción media geométrica (IC del 90 %) (mecanismo de acción probable) Recomendación relativa a la administración conjunta con maribavir Anticoagulantes orales warfarina (10 mg dosis única, maribavir 400 mg dos veces al día) ↔ S-warfarina AUC 1,01 (0,95, 1,07) (inhibición del CYP2C9) No es necesario ajustar la dosis. Anticonceptivos orales esteroides anticonceptivos orales de acción sistémica Interacción no estudiada. Se espera: ↔ esteroides anticonceptivos orales (inhibición del CYP3A) No es necesario ajustar la dosis. Sedantes midazolam (0,075 mg/kg dosis única, maribavir 400 mg dos veces al día durante 7 días) ↔ midazolam AUC 0,89 (0,79, 1,00) Cmáx 0,82 (0,70, 0,96) No es necesario ajustar la dosis. ↑ = aumento, ↓ = disminución, ↔ = sin cambios IC = intervalo de confianza *AUC0-∞ para la dosis única, AUC 0-12 para la dosis doble diaria. Nota: la tabla no es exhaustiva, pero proporciona ejemplos de interacciones clínicamente relevantes. ª Consulte la correspondiente información sobre la prescripción. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.