TAVLESSE 150 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

4.1 Indicaciones terapéuticas

TAVLESSE está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia inmunitaria (TPI) crónica en pacientes adultos que son resistentes a otros tratamientos (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con fostamatinib debe iniciarse y mantenerse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hematológicas. Posología Las necesidades posológicas de fostamatinib deberán individualizarse en función del recuento de plaquetas del paciente. Debe utilizarse la dosis más baja de fostamatinib posible para conseguir y mantener un recuento de plaquetas de al menos 50 000/µl. Los ajustes de la dosis se basan en la respuesta del recuento de plaquetas y la tolerabilidad (ver tabla 2). La dosis inicial recomendada de fostamatinib es de 100 mg dos veces al día. Una vez iniciado el tratamiento con fostamatinib, la dosis puede aumentarse a 150 mg dos veces al día tras 4 semanas en función del recuento de plaquetas y la tolerabilidad. No se debe superar una dosis diaria de 300 mg al día. Dosis olvidadas En caso de olvido de una dosis de fostamatinib, los pacientes deberán tomar la siguiente dosis a la hora programada. Suspensión del tratamiento El tratamiento con fostamatinib deberá suspenderse después de 12 semanas de administración si el recuento de plaquetas no aumenta hasta un nivel suficiente que evite hemorragias clínicamente importantes. Vigilancia y modificaciones de la dosis Se recomienda modificar la dosis de fostamatinib en función de la tolerabilidad y los recuentos de plaquetas. El tratamiento de algunas reacciones adversas puede hacer necesario reducir la dosis o interrumpir o suspender definitivamente la administración (véanse las tablas 1 y 2). Se deben vigilar periódicamente la hematología clínica, la presión arterial y las pruebas de función hepática durante todo el tratamiento con fostamatinib (ver sección 4.4) como se indica en la tabla 1. Por ejemplo, si un paciente está recibiendo la dosis máxima en el momento de una reacción adversa, la primera reducción de la dosis sería de 300 mg/día a 200 mg/día. Tabla 1: Esquema de reducción de la dosis Dosis diaria Administrada como: Mañana Noche 300 mg/día 150 mg 150 mg 200 mg/día 100 mg 100 mg 150 mg/día 150 mg1 --- 100 mg/día2 100 mg1 --- Fostamatinib una vez al día debe tomarse por la mañana. Si se precisa una nueva reducción de la dosis por debajo de 100 mg/día, se suspenderá la administración de fostamatinib. Las modificaciones de la dosis recomendada en caso de reacciones adversas se presentan en la tabla 2. Tabla 2: Modificaciones de la dosis recomendada en caso de reacciones adversas Reacción adversa Acción recomendada Hipertensión Estadio 1: sistólica entre 130 y 139 o diastólica entre 80 y 89 mm Hg Iniciar o aumentar la dosis de medicamentos antihipertensivos en los pacientes con un riesgo cardiovascular elevado y ajustar según las necesidades hasta que la presión arterial (PA) esté controlada. Si no se cumple el objetivo de PA después de 8 semanas, reducir fostamatinib a la dosis diaria inmediatamente inferior (ver tabla 1). Estadio 2: sistólica de al menos 140 mm Hg o diastólica de al menos 90 mm Hg Iniciar o aumentar la dosis de medicamentos antihipertensivos y ajustar según las necesidades hasta que la PA esté controlada. Si la PA sigue siendo igual o superior a 140/90 mm Hg durante más de 8 semanas, reducir fostamatinib a la dosis diaria inmediatamente inferior (ver tabla 1). Si la PA sigue siendo igual o superior a 160/100 mm Hg durante más de 4 semanas a pesar del tratamiento antihipertensivo intensivo, interrumpir o suspender definitivamente el fostamatinib. Crisis hipertensiva: sistólica por encima de 180 y/o diastólica por encima de 120 mm Hg Interrumpir o suspender definitivamente el fostamatinib. Iniciar o aumentar la dosis de medicamentos antihipertensivos y ajustar según las necesidades hasta que la PA esté controlada. Si la PA vuelve a ser inferior al objetivo, reanudar fostamatinib en la misma dosis diaria. Si la PA repetida es igual o superior a 160/100 mm Hg durante más de 4 semanas a pesar del tratamiento antihipertensivo intensivo, suspender definitivamente el fostamatinib. Toxicidad hepática AST/ALT ≥ 3 veces el LSN y < 5 veces el LSN Si el paciente tiene síntomas (p. ej., náuseas, vómitos, dolor abdominal): Interrumpir fostamatinib. Repetir las PFH cada 72 horas hasta que los valores de ALT/AST dejen de estar elevados (por debajo de 1,5 veces el LSN) y la BL total siga siendo inferior a 2 veces el LSN. Reanudar fostamatinib en la dosis diaria inmediatamente inferior (ver tabla 1). Si el paciente está asintomático: Repetir las PFH cada 72 horas hasta que los valores de ALT/AST estén por debajo de 1,5 veces el LSN y la BL total siga siendo inferior a 2 veces el LSN. Considerar la interrupción o la reducción de la dosis de fostamatinib si la ALT/AST y la BLT siguen en esta categoría (la AST/ALT es de 3 a 5 veces el LSN y la BL total sigue siendo inferior a 2 veces el LSN). En caso de interrupción, reanudar la administración de fostamatinib en la dosis diaria inmediatamente inferior (ver tabla 1) cuando la ALT/AST deje de estar elevada (por debajo de 1,5 veces el LSN) y la BL total siga siendo inferior a 2 veces el LSN. AST/ALT ≥ 5 veces el LSN y BL total < 2 veces el LSN Interrumpir fostamatinib. Repetir las PFH cada 72 horas: En caso de disminución de la AST y la ALT, repetir la determinación hasta que la ALT y la AST dejen de estar elevadas (por debajo de 1,5 veces el LSN) y la BL total se mantenga por debajo de 2 veces el LSN; reanudar fostamatinib en la dosis diaria inmediatamente inferior (ver tabla 1). Si la AST/ALT persiste en ≥ 5 veces el LSN durante 2 semanas o más, suspender el tratamiento con fostamatinib. AST/ALT ≥ 3 veces el LSN y BL total > 2 veces el LSN Suspender el tratamiento con fostamatinib. Elevación de la BL no conjugada (indirecta) en ausencia de otras anomalías de las PFH Continuar con fostamatinib con controles frecuentes, ya que el aumento aislado de la BL no conjugada (indirecta) puede deberse a la inhibición de la UGT1A1. Diarrea Diarrea Tratar la diarrea con medidas complementarias (p. ej., modificaciones alimentarias, hidratación y/o antidiarreicos) desde el comienzo hasta que se hayan resuelto los síntomas. Si los síntomas se agravan (grado 3 o superior), interrumpir temporalmente la administración de fostamatinib. Si la diarrea mejora a una intensidad leve (grado 1), reanudar la administración de fostamatinib en la dosis diaria inmediatamente inferior (ver tabla 1). Neutropenia Neutropenia Si el recuento absoluto de neutrófilos disminuye (RAN < 1,0 x 109/l) y sigue siendo bajo al cabo de 72 horas, interrumpir temporalmente fostamatinib hasta su resolución (RAN > 1,5 x 109/l). Reanudar fostamatinib en la dosis diaria inmediatamente inferior (ver tabla 1). ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; PA = presión arterial; BL = bilirrubina; LSN = límite superior de la normalidad; RAN = recuento absoluto de neutrófilos. Poblaciones especiales Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática Fostamatinib no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave. En los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe vigilarse la función hepática durante todo el tratamiento con fostamatinib. Puede ser necesario ajustar la pauta posológica en función del recuento de plaquetas y la tolerabilidad (ver tablas 1 y 2 y sección 4.4). Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Población pediátrica Fostamatinib no debe utilizarse en niños y adolescentes menores de 18 años debido a las reacciones adversas en los huesos en crecimiento activo observadas en los estudios preclínicos (ver sección 5.3). Forma de administración Fostamatinib se administra por vía oral. Los comprimidos deben tomarse dos veces al día, enteros, con o sin alimentos (ver sección 5.2). En caso de molestias gástricas, los comprimidos pueden tomarse con alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Embarazo (ver sección 4.6).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Efectos de otros medicamentos sobre el fostamatinib El uso concomitante de rifampicina, un inductor potente de la CYP3A4 (600 mg una vez al día durante 8 días), con una dosis única de 150 mg de fostamatinib redujo el AUC de R406 en un 75 % y la Cmáx en un 59 %. El uso concomitante de fostamatinib con inductores potentes de la CYP3A4 disminuye la exposición a R406, lo que puede reducir la eficacia. Por consiguiente, no se recomienda el uso concomitante de fostamatinib con inductores potentes de la CYP3A4. El uso concomitante de fostamatinib con inhibidores potentes de la CYP3A4 aumenta la exposición a R406 (el principal metabolito activo), lo que puede elevar el riesgo de reacciones adversas. Se debe vigilar al paciente en busca de efectos tóxicos de fostamatinib que puedan precisar una reducción de la dosis (ver tabla 2) cuando se administre simultáneamente con inhibidores potentes de la CYP3A4. En caso de tratamiento con inhibidores potentes de la CYP3A4 durante periodos más cortos, por ejemplo, antifúngicos o antibióticos, podría estar justificado reducir la dosis desde el comienzo del tratamiento adicional. Está justificado reducir a la mitad la frecuencia de administración (es decir, de 150 mg dos veces al día a 150 mg una vez al día o de 100 mg dos veces al día a 100 mg una vez al día) de fostamatinib en presencia de un inhibidor potente de la CYP3A4. El médico debe considerar la reanudación de la dosis de fostamatinib utilizada antes del uso concomitante de un inhibidor potente de la CYP3A4 2 o 3 días después de la suspensión del inhibidor. El uso concomitante de ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4 (200 mg dos veces al día durante 3,5 días), con una dosis única de 80 mg de fostamatinib (0,53 veces la dosis de 150 mg) aumentó el AUC de R406 en un 102 % y la Cmáx en un 37 %. Otros medicamentos con un fuerte potencial de inhibición de la CYP3A4 cuando se administran junto con fostamatinib son: boceprevir, cobicistat, conivaptán, danoprevir y ritonavir, elvitegravir y ritonavir, zumo de pomelo, indinavir y ritonavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir y ritonavir, paritaprevir y ritonavir y (ombitasvir y/o dasabuvir), posaconazol, ritonavir, saquinavir y ritonavir, telaprevir, tipranavir y ritonavir, troleandomicina, voriconazol, claritromicina, diltiazem, idelalisib, nefazodona, nelfinavir El uso concomitante de verapamilo, un inhibidor moderado de la CYP3A4 (80 mg tres veces al día durante 4 días), con una dosis única de 150 mg de fostamatinib aumentó el AUC de R406 (el principal metabolito activo) en un 39 % y la Cmáx en un 6 %. El aumento del pH gástrico no afecta a la exposición a R406 La administración conjunta de fostamatinib con 150 mg de ranitidina, un bloqueante H2 que aumenta el pH gástrico, no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la exposición a R406. Efectos del fostamatinib sobre otros medicamentos Sustratos de CYP3A4 El uso concomitante de fostamatinib puede aumentar la exposición sistémica de algunos medicamentos que son sustratos de la CYP3A4. Se debe vigilar a los pacientes por si aparecen efectos tóxicos de medicamentos que sean sustratos de la CYP3A4 que puedan precisar una reducción de la dosis cuando se administran junto con fostamatinib. El uso concomitante de simvastatina (dosis única de 40 mg) con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día aumentó el AUC de simvastatina en un 64 % y la Cmáx en un 113 % y el AUC del ácido de simvastatina en un 66 % y la Cmáx en un 83 %. El uso concomitante de midazolam (dosis única de 7,5 mg) con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día incrementó el AUC del midazolam en un 23 % y la Cmáx en un 9%. El uso concomitante de un anticonceptivo hormonal combinado que contenía 0,03 mg de etinilestradiol con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día aumentó el AUC en un 28 % y la Cmáx en un 34 %. Sustratos de BCRP y P-gp El uso concomitante de fostamatinib puede aumentar las concentraciones de los sustratos de la gp-P (p. ej., digoxina) y de los sustratos de la BCRP (p. ej., rosuvastatina). La toxicidad de estos medicamentos deberá ser vigilada y podrá ser necesario reducir la dosis cuando se administre junto con fostamatinib. En el caso de rosuvastatina, debe considerarse el cambio a otro tratamiento y, en el caso de digoxina, puede ser necesaria una vigilancia farmacológica terapéutica adicional. El uso concomitante de rosuvastatina (dosis única de 20 mg) con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día aumentó el AUC de la rosuvastatina en un 95 % y la Cmáx en un 88 %. El uso concomitante de digoxina (0,25 mg una vez al día) con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día aumentó el AUC de la digoxina en un 37 % y la Cmáx en un 70 %. Sustratos de CYP2C8 El uso concomitante de fostamatinib no afecta a la exposición a los medicamentos que son sustratos de la CYP2C8. No es necesario ajustar la dosis de los medicamentos que son sustratos de la CYP2C8. El uso concomitante de pioglitazona (dosis única de 30 mg) con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día aumentó el AUC de la pioglitazona en un 18 % y disminuyó la Cmáx en un 17 %. El AUC y la Cmáx de hidroxilpioglitazona disminuyeron un 10 % y un 9 %, respectivamente. Efecto sobre la warfarina Dado que la inhibición de SYK puede tener efectos potenciales en la agregación plaquetaria, debe vigilarse la actividad anticoagulante (p. ej., INR) en los casos pertinentes cuando se administren anticoagulantes con un índice terapéutico estrecho, como warfarina, junto con fostamatinib. No se ha investigado la administración conjunta con inhibidores de JAK, antagonistas del R-TPO, rituximab y otros inmunomoduladores. Estudios in vitro El fostamatinib es un inhibidor del transportador de salida de la gp-P humana in vitro. CYP3A4 y UGT1A9 intervienen en el metabolismo de R406. R406 es un sustrato de la P-gp, pero no de otros transportadores importantes (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2 y BCRP). R406 puede inhibir la CYP3A4 y la BCRP e inducir la actividad de la CYP2C8. R406 no es inhibidor de CYP2C8 ni de UGT2B7. R406 es un inhibidor de la UGT1A1. La inhibición de UGT1A1 puede aumentar la bilirrubina no conjugada en ausencia de otras anomalías de las PFH. Se debe vigilar a los pacientes por si aparecen efectos tóxicos por medicamentos que sean metabolizados ampliamente por la UGT1A1. Aunque R406 no muestra actividad inhibidora frente a UGT2B7 in vitro y se considera un inhibidor débil de UGT1A1 in vivo, no se ha determinado el efecto sobre otras UGT. Por consiguiente, el potencial de interacciones farmacológicas FC durante la administración conjunta con paracetamol sigue siendo incierto.