EVOTAZ 300 MG/150 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

4.1 Indicaciones terapéuticas

EVOTAZ está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos y adolescentes (de 12 años y mayores, que pesen al menos 35 kg) infectados por el VIH-1 sin mutaciones conocidas asociadas con resistencia a atazanavir (ver secciones 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH. Posología La dosis recomendada de EVOTAZ para adultos y adolescentes (de 12 años y mayores, que pesen al menos 35 kg) es de un comprimido una vez al día tomado por vía oral con alimentos (ver sección 5.2). Recomendación sobre dosis olvidadas Si se olvida una dosis de EVOTAZ y no han transcurrido 12 horas desde la hora habitual en que se suele tomar, se debe indicar a los pacientes que tomen la dosis prescrita de EVOTAZ con alimentos lo antes posible. Si han transcurrido más de 12 horas desde la hora habitual en que se suele tomar, no se debe tomar la dosis olvidada y el paciente debe reanudar el esquema de dosificación habitual. Poblaciones especiales Insuficiencia renal Teniendo en cuenta que la eliminación renal de cobicistat y atazanavir es muy limitada, no se requieren precauciones especiales ni ajuste de dosis de EVOTAZ en pacientes con insuficiencia renal. No se recomienda EVOTAZ en pacientes sometidos a hemodiálisis (ver secciones 4.4 y 5.2). Se ha demostrado que cobicistat reduce el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina sin afectar a la función glomerular renal real. No se debe iniciar el tratamiento con EVOTAZ en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min si alguno de los medicamentos administrados de forma conjunta (p. ej. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxilo o adefovir) requiere ajuste de dosis basado en el aclaramiento de creatinina (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.2). Insuficiencia hepática No se dispone de datos farmacocinéticos sobre el uso de EVOTAZ en pacientes con insuficiencia hepática. Atazanavir y cobicistat son metabolizados por el sistema hepático. Atazanavir se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child‑Pugh Clase A). Sin embargo, atazanavir no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática de moderada (Child‑Pugh Clase B) a grave (Child‑Pugh Clase C). No se requiere ajuste de dosis de cobicistat en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Cobicistat no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave y no se recomienda en estos pacientes. EVOTAZ se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve. EVOTAZ no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver sección 4.3). Población pediátrica Niños desde el nacimiento hasta los 3 meses de edad No se debe utilizar EVOTAZ en niños menores de 3 meses por motivos de seguridad especialmente teniendo en cuenta el riesgo potencial de kernicterus asociado con atazanavir. Niños desde los 3 meses hasta < 12 años de edad o que pesen < 35 kg No se ha establecido la seguridad y eficacia de EVOTAZ en niños menores de 12 años o que pesen menos de 35 kg. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica. Embarazo y postparto El tratamiento con EVOTAZ durante el embarazo da como resultado una baja exposición a atazanavir. Por tanto, no se debe iniciar el tratamiento con EVOTAZ durante el embarazo, y las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento con EVOTAZ se deben cambiar a un tratamiento alternativo (ver secciones 4.4 y 4.6). Forma de administración EVOTAZ se administra por vía oral con alimentos (ver sección 5.2). El comprimido recubierto con película se debe tragar entero y no se debe masticar, romper, partir o machacar.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Administración conjunta con medicamentos que son inductores potentes de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450, debido a la posible pérdida de efecto terapéutico y el posible desarrollo de resistencias (ver sección 4.5); la administración conjunta está contraindicada con los siguientes medicamentos, entre otros: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína (antiepilépticos) hierba de San Juan o Hipérico (Hypericum perforatum) (planta medicinal) rifampicina (antimicobacteriano) apalutamida, encorafenib, ivosidenib (antineoplásicos) Administración conjunta con los siguientes medicamentos por la posibilidad de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (ver sección 4.5); la administración conjunta está contraindicada con los siguientes medicamentos, entre otros: colchicina, cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (antigotoso) (ver sección 4.5) sildenafilo, cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver secciones 4.5 y 4.4 para la administración conjunta para el tratamiento de la disfunción eréctil), avanafilo (inhibidores de la PDE5) dabigatrán (anticoagulante) simvastatina y lovastatina (inhibidores de la HMG‑CoA reductasa) (ver sección 4.5) lomitapida (agente que modifica el contenido lipídico) la administración conjunta con productos que contienen grazoprevir, incluida la combinación de dosis fija de elbasvir/grazoprevir (utilizada para tratar la infección crónica por hepatitis C) (ver sección 4.5) combinación de dosis fija de glecaprevir/pibrentasvir (ver sección 4.5) sustratos del CYP3A4 o de la isoforma UGT1A1 de la UDP‑glucuroniltransferasa y que tienen un margen terapéutico estrecho; la administración conjunta está contraindicada con los siguientes medicamentos, entre otros: alfuzosina (antagonista del alfa‑1‑adrenoreceptor) amiodarona, bepridilo, dronedarona, quinidina, lidocaína sistémica (antiarrítmicos/antianginosos) astemizol, terfenadina (antihistamínicos) cisaprida (agente de motilidad gastrointestinal) derivados ergóticos (p. ej. dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina) pimozida, quetiapina, lurasidona (antipsicóticos/neurolépticos) (ver sección 4.5) ticagrelor (inhibidor de la agregación plaquetaria) triazolam, midazolam administrado por vía oral (sedantes/hipnóticos) (para las precauciones con la administración parenteral de midazolam, ver sección 4.5). Insuficiencia hepática de moderada a grave.

4.5 Interacción con otros medicamentos

No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas con EVOTAZ. EVOTAZ contiene atazanavir y cobicistat, por lo que las interacciones que se han identificado con estos principios activos de manera individual pueden ocurrir con EVOTAZ. Los mecanismos complejos o desconocidos de interacción farmacológica excluyen la extrapolación de interacciones farmacológicas de ritonavir a ciertas interacciones farmacológicas de cobicistat. Las recomendaciones dadas para el uso concomitante de atazanavir y otros medicamentos pueden ser, por tanto, diferentes dependiendo de si atazanavir se potencia con ritonavir o cobicistat. En especial, atazanavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A (ver sección 4.3 y la tabla de interacciones). Se debe tener precaución durante el primer tratamiento si se cambia de potenciador de ritonavir a cobicistat (ver sección 4.4). Medicamentos que afectan a la exposición de atazanavir/cobicistat Atazanavir se metaboliza en el hígado a través del CYP3A4. Cobicistat es un sustrato del CYP3A y se metaboliza en menor grado por el CYP2D6. Uso concomitante contraindicado La administración conjunta de EVOTAZ con medicamentos que son inductores potentes del CYP3A (como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, apalutamida, encorafenib, ivosidenib y la hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) puede producir una disminución de las concentraciones plasmáticas de atazanavir y/o cobicistat y, en consecuencia, una pérdida de efecto terapéutico y el posible desarrollo de resistencias a atazanavir (ver sección 4.3 y Tabla 1). Uso concomitante no recomendado La administración conjunta de EVOTAZ con medicamentos que contienen ritonavir o cobicistat, los cuales son inhibidores potentes del CYP3A, pueden producir una potenciación adicional y un aumento de las concentraciones plasmáticas de atazanavir. La administración conjunta de EVOTAZ con medicamentos que inhiben el CYP3A puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de atazanavir y/o cobicistat. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, itraconazol, ketoconazol y voriconazol (ver Tabla 1). La administración conjunta de EVOTAZ con medicamentos que son inductores de moderados a débiles del CYP3A puede producir una disminución de las concentraciones plasmáticas de atazanavir y/o cobicistat, lo que produce una pérdida de efecto terapéutico y el posible desarrollo de resistencias a atazanavir. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, etravirina, nevirapina, efavirenz, fluticasona y bosentan (ver Tabla 1). Medicamentos que se pueden ver afectados por atazanavir/cobicistat Atazanavir es un inhibidor del CYP3A4 y la UGT1A1. Atazanavir es un inhibidor de débil a moderado del CYP2C8. Atazanavir ha demostrado in vivo que no induce su propio metabolismo, ni aumenta la biotransformación de algunos medicamentos metabolizados por el CYP3A4. Cobicistat es un potente inhibidor del mecanismo basado en CYP3A y un inhibidor débil del CYP2D6. Cobicistat inhibe los transportadores de la glicoproteína‑p (P‑gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 y OATP1B3. No se espera que cobicistat inhiba al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19. No se espera que cobicistat induzca al CYP3A4 o a la P‑gp. A diferencia de ritonavir, cobicistat no es un inductor del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Uso concomitante contraindicado La administración conjunta de medicamentos que son sustratos del CYP3A4 y tienen márgenes terapéuticos estrechos y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con acontecimientos graves y/o potencialmente mortales, está contraindicada con EVOTAZ. Estos medicamentos incluyen alfuzosina, amiodarona, astemizol, bepridilo, cisaprida, colchicina, dronedarona, derivados ergóticos (p. ej. dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina), lomitapida, lovastatina, midazolam administrado por vía oral, pimozida, quetiapina, quinidina, lurasidona, simvastatina, sildenafilo (cuando se utiliza para tratar la hipertensión arterial pulmonar), avanafilo, lidocaína sistémica, ticagrelor, terfenadina y triazolam. Está contraindicada la administración concomitante de EVOTAZ con productos que contienen grazoprevir, incluida la combinación de dosis fija de elbasvir/grazoprevir (utilizada para tratar la infección crónica por hepatitis C) debido al aumento de las concentraciones plasmáticas de grazoprevir y elbasvir y al aumento del riesgo de elevaciones de ALT asociadas con concentraciones de grazoprevir aumentadas (ver sección 4.3 y Tabla 1). Debido al aumento significativo en las concentraciones plasmáticas de glecaprevir/pibrentasvir la administración concomitante de EVOTAZ con la combinación de dosis fija de glecaprevir/pibrentasvir está contraindicada por el posible aumento en el riesgo de elevaciones de ALT (ver sección 4.3). Se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan por el CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 y/o UGT1A1 cuando se administran de forma conjunta con EVOTAZ. La administración conjunta de EVOTAZ en pacientes que reciben medicamentos que son sustratos de los transportadores P‑gp, BCRP. MATE1, OATP1B1 y OATP1B3 puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados de forma conjunta (ver sección 4.4). La administración conjunta con dabigatrán, un sustrato de P‑gp, está contraindicada. No se esperan interacciones clínicamente significativas entre EVOTAZ y los sustratos de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 o CYP2C19. Tabla de interacciones Las interacciones entre EVOTAZ y otros medicamentos se describen en la Tabla 1 a continuación (“↑” indica aumento, “↓” disminución, “↔” sin cambio). Las recomendaciones mostradas en la Tabla 1 se basan en estudios de interacción medicamentosa de atazanavir sin potenciar, atazanavir potenciado con ritonavir, cobicistat o de interacciones previstas, a causa de la magnitud esperada de la interacción, y el potencial de reacciones adversas graves o de pérdida de efecto terapéutico de EVOTAZ. Si están disponibles, se incluyen entre paréntesis los intervalos de confianza (IC) del 90%. Los estudios presentados en la Tabla 1 se realizaron en sujetos sanos a menos que se especifique lo contrario. Tabla 1: Interacciones entre EVOTAZ y otros medicamentos Medicamentos por área terapéutica Interacción Recomendaciones en relación a la administración conjunta ANTIVIRALES PARA EL VHC grazoprevir 200 mg una vez al día (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día) atazanavir AUC ↑43% (↑30% ↑57%) atazanavir Cmax ↑12% (↑1% ↑24%) atazanavir Cmin ↑23% (↑13% ↑134%) grazoprevir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) grazoprevir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) grazoprevir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%) Las concentraciones de grazoprevir aumentaron mucho cuando se administró de forma conjunta con atazanavir/ritonavir. La administración conjunta de EVOTAZ y elbasvir/grazoprevir está contraindicada debido a un aumento significativo en las concentraciones plasmáticas de grazoprevir y un posible aumento asociado en el riesgo de elevaciones de ALT (ver sección 4.3). elbasvir 50 mg una vez al día (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día) atazanavir AUC ↑7% (↓2% ↑17%) atazanavir Cmax ↑2% (↓4% ↑8%) atazanavir Cmin ↑15% (↑2% ↑29%) elbasvir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) elbasvir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) elbasvir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%) Las concentraciones de elbasvir aumentaron cuando se administró de forma conjunta con atazanavir/ritonavir. sofosbuvir 400 mg/velpatasvir, 100 mg/voxilaprevir 100 mg dosis única* (atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una vez al día) sofosbuvir AUC: ↑40% (↑25% ↑57%) sofosbuvir Cmax:↑29% (↑9% ↑52%) velpatasvir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) velpatasvir Cmax: ↑29% (↑7% ↑56%) voxilaprevir AUC: ↑331% (↑276% ↑393%) voxilaprevir Cmax: ↑342% (↑265% ↑435%) *Los límites para ausencia de interacción farmacocinética son 70‑143% No se ha estudiado el efecto sobre la exposición de atazanavir y ritonavir. Esperado: ↔ atazanavir ↔ ritonavir El mecanismo de interacción entre atazanavir/ritonavir y sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir es la inhibición de OATP1B, P‑gp, y CYP3A. Se espera que la administración conjunta de EVOTAZ con productos que contienen voxilaprevir aumente las concentraciones de voxilaprevir. No se recomienda la administración conjunta de EVOTAZ con tratamientos que contienen voxilaprevir. glecaprevir 300 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día (atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una vez al día*) glecaprevir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%) glecaprevir Cmax: ↑306% (↑215% ↑423%) glecaprevir Cmin: ↑1330% (↑885% ↑1970%) pibrentasvir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%) pibrentasvir Cmax: ↑29% (↑15% ↑45%) pibrentasvir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%) atazanavir AUC: ↑11% (↑3% ↑19%) atazanavir Cmax: ↔ 0% (↓10% ↑10%) atazanavir Cmin: ↑16% (↑7% ↑25%) * Se notifica el efecto de atazanavir y ritonavir en la primera dosis de glecaprevir y pibrentasvir. Está contraindicada debido al posible aumento del riesgo de elevaciones de ALT debido a un incremento significativo en las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir (ver sección 4.3) ANTIRRETROVIRALES Inhibidores de la proteasa: No se recomienda EVOTAZ en combinación con otros inhibidores de la proteasa porque la administración conjunta puede que no proporcione una exposición adecuada al inhibidor de la proteasa. indinavir Indinavir está asociado con hiperbilirrubinemia indirecta no conjugada, debido a la inhibición de la UGT. No se recomienda la administración conjunta de EVOTAZ e indinavir (ver sección 4.4). Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (ITIANs) lamivudina 150 mg dos veces al día + zidovudina 300 mg dos veces al día (atazanavir 400 mg una vez al día) No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de lamivudina y zidovudina cuando se administraron de forma conjunta con atazanavir. De acuerdo a estos datos y porque no se espera que cobicistat tenga un impacto significativo en la farmacocinética de los ITIANs, no se espera que la administración conjunta de EVOTAZ con estos medicamentos altere significativamente la exposición de los medicamentos administrados de forma conjunta. didanosina (comprimidos tamponados) 200 mg/estavudina 40 mg, ambos en dosis única (atazanavir 400 mg dosis única) atazanavir, administración simultánea con ddI+d4T (en ayunas) atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%) atazanavir Cmax ↓89% (↓94% ↓82%) atazanavir Cmin ↓84% (↓90% ↓73%) atazanavir, dosificado 1 hora después de ddI+d4T (en ayunas) atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%) atazanavir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%) atazanavir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%) Las concentraciones de atazanavir disminuyeron en gran medida cuando se administró de forma conjunta con didanosina (comprimidos tamponados) y estavudina. El mecanismo de interacción es la reducción de la solubilidad de atazanavir con un aumento de pH relacionado con la presencia de un agente anti‑ácido en los comprimidos tamponados de didanosina. No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de didanosina y estavudina. La didanosina se debe administrar en ayunas 2 horas después de que EVOTAZ se administre con alimentos. No se espera que la administración conjunta de EVOTAZ con estavudina altere significativamente la exposición de estavudina. didanosina (cápsulas gastrorresistentes) 400 mg dosis única (atazanavir 400 mg una vez al día) didanosina (con alimentos) didanosina AUC ↓34% (↓40% ↓26%) didanosina Cmax ↓36% (↓45% ↓26%) didanosina Cmin ↑13% (↓9% ↑41%) No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de atazanavir cuando se administró con didanosina gastrorresistente, pero la administración con alimentos disminuyó las concentraciones de didanosina. tenofovir disoproxilo fumarato (tenofovir DF) 300 mg una vez al día (atazanavir 400 mg una vez al día) 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato es equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxilo. atazanavir AUC ↓25% (↓30% ↓19%) atazanavir Cmax ↓21% (↓27% ↓14%) atazanavir Cmin ↓40% (↓48% ↓32%) tenofovir: AUC: ↑24% (↑21% ↑28%) Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%) Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%) Se espera que la administración conjunta de tenofovir DF con cobicistat aumente las concentraciones plasmáticas de tenofovir. tenofovir: AUC: ↑23% Cmin: ↑55% Se desconoce el mecanismo de interacción entre atazanavir y tenofovir DF. Tenofovir DF puede reducir el AUC y la Cmin de atazanavir. Cuando se administra de forma conjunta con tenofovir DF, se recomienda que EVOTAZ y tenofovir DF 300 mg se administren juntos con alimentos. Atazanavir aumenta las concentraciones de tenofovir. Las concentraciones elevadas podrían potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluidos trastornos renales. Los pacientes que reciban tenofovir disoproxilo deben ser monitorizados por las reacciones adversas asociadas a tenofovir. tenofovir alafenamida 10 mg una vez al día/emtricitabina 200 mg una vez al día (atazanavir 300 mg una vez al día con cobicistat 150 mg una vez al día) tenofovir alafenamida: AUC ↑75% (↑55% ↑98%) Cmax ↑80% (↑48% ↑118%) tenofovir: AUC ↑247% (↑229% ↑267%) Cmax ↑216% (↑200% ↑233%) Cmin ↑273% (↑254% ↑293%) cobicistat: AUC ↑5% (↑0% ↑9%) Cmax ↓4% (↓8% ↔0%) Cmin ↑35% (↑21% ↑51%) Se espera que la administración conjunta de tenofovir alafenamida con cobicistat aumente las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida y tenofovir. atazanavir: AUC ↑6% (↑1% ↑11%) Cmax ↓2% (↓4% ↑2%) Cmin ↑18% (↑6% ↑31%) Cuando se administra de forma conjunta tenofovir alafenamida/emtricitabina y EVOTAZ, la dosis recomendada de tenofovir alafenamida/emtricitabina es 10/200 mg una vez al día. tenofovir alafenamida 10 mg una vez al día (atazanavir 300 mg una vez al día con cobicistat 150 mg una vez al día) No se recomienda la administración conjunta de EVOTAZ y tenofovir alafenamida 25 mg para el tratamiento de la infección por el VHB. Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINNs) efavirenz 600 mg una vez al día (atazanavir 400 mg una vez al día) atazanavir: atazanavir AUC ↓74% (↓78% ↓68%) atazanavir Cmax ↓59% (↓77% ↓49%) atazanavir Cmin ↓93% (↓95% ↓90%) No se recomienda la administración conjunta de EVOTAZ con efavirenz. Efavirenz disminuye las concentraciones de atazanavir y se espera que disminuya las concentraciones plasmáticas de cobicistat. Esto puede producir una pérdida de efecto terapéutico de EVOTAZ y el desarrollo de resistencias a atazanavir (ver sección 4.4). efavirenz 600 mg dosis única (cobicistat 150 mg una vez al día) efavirenz: AUC: ↔7% (↓11% ↓3%) Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%) Cmin: No determinado El mecanismo de interacción entre efavirenz y atazanavir, o efavirenz y cobicistat es la inducción del CYP3A4 por efavirenz. etravirina Se espera que la administración conjunta de etravirina y EVOTAZ disminuya las concentraciones plasmáticas de atazanavir y cobicistat. El mecanismo de interacción es la inducción del CYP3A4 por etravirina. No se recomienda la administración conjunta de EVOTAZ con etravirina porque puede producir pérdida de efecto terapéutico y el desarrollo de resistencias a atazanavir. nevirapina 200 mg dos veces al día (atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) Estudio realizado en pacientes infectados por VIH nevirapina AUC ↑25% (↑17% ↑34%) nevirapina Cmax ↑17% (↑9% ↑25%) nevirapina Cmin ↑32% (↑22% ↑43%) atazanavir AUC ↓42% (↓52% ↓29%) atazanavir Cmax ↓28% (↓40% ↓14%) atazanavir Cmin ↓72% (↓80% ↓60%) Se espera que la administración conjunta de nevirapina y cobicistat disminuya las concentraciones plasmáticas de cobicistat, mientras que las concentraciones plasmáticas de nevirapina pueden aumentar. El mecanismo de interacción es la inducción del CYP3A4 por nevirapina y la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y cobicistat. No se recomienda la administración conjunta de EVOTAZ y nevirapina ya que puede producir una pérdida de efecto terapéutico de EVOTAZ y el desarrollo de resistencias a atazanavir. Se espera que la administración conjunta de nevirapina y EVOTAZ aumente las concentraciones plasmáticas de nevirapina lo que puede aumentar el riesgo de toxicidad asociada a nevirapina (ver sección 4.4). rilpivirina Se espera que EVOTAZ aumente las concentraciones plasmáticas de rilpivirina. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A. La administración conjunta de EVOTAZ y rilpivirina puede realizarse sin ajuste de dosis, ya que el aumento esperado en las concentraciones de rilpivirina no se considera clínicamente relevante. Inhibidores de la integrasa dolutegravir Se espera que la administración conjunta con EVOTAZ aumente las concentraciones plasmáticas de dolutegravir. No se espera que dolutegravir afecte a la farmacocinética de EVOTAZ. El mecanismo de interacción es la inhibición de la UGT1A1 por atazanavir. EVOTAZ y dolutegravir se pueden utilizar sin ajuste de dosis. raltegravir 400 mg dos veces al día (atazanavir 400 mg) raltegravir AUC ↑72% raltegravir Cmax ↑53% raltegravir C12hr ↑95% El mecanismo es la inhibición de la UGT1A1 por atazanavir. No se requiere ajuste de dosis de raltegravir si se administra de forma conjunta con EVOTAZ. Antagonistas CCR5 maraviroc Maraviroc es un sustrato del CYP3A y su concentración plasmática aumenta cuando se administra de forma conjunta con inhibidores potentes del CYP3A. No se espera que maraviroc tenga impacto sobre las concentraciones de atazanavir y cobicistat. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y cobicistat. Cuando se administren de forma conjunta maraviroc y EVOTAZ, los pacientes deben recibir 150 mg de maraviroc dos veces al día. Para más detalles, consultar la Ficha Técnica de maraviroc. ANTIBIÓTICOS claritromicina 500 mg dos veces al día (atazanavir 400 mg una vez al día) claritromicina AUC ↑94% (↑75% ↑116%) claritromicina Cmax ↑50% (↑32% ↑71%) claritromicina Cmin ↑160% (↑135% ↑188%) 14‑OH claritromicina 14‑OH claritromicina AUC ↓70% (↓74% ↓66%) 14‑OH claritromicina Cmax ↓72% (↓76% ↓67%) 14‑OH claritromicina Cmin ↓62% (↓66% ↓58%) atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%) atazanavir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%) atazanavir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%) La claritromicina puede aumentar las concentraciones de atazanavir y cobicistat. Se espera que la exposición a claritromicina aumente si se administra de forma conjunta con EVOTAZ. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o cobicistat y claritromicina. Se deben considerar antibióticos alternativos. ANTIDIABÉTICOS metformina Cobicistat inhibe reversiblemente la MATE1, y las concentraciones de metformina pueden aumentar cuando se administra de forma conjunta con EVOTAZ. Se recomienda una monitorización estrecha del paciente y el ajuste de la dosis de metformina en pacientes que estén tomando EVOTAZ. ANTIFÚNGICOS ketoconazol 200 mg una vez al día (atazanavir 400 mg una vez al día) No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de atazanavir. Se aconseja tener precaución. No se dispone de recomendaciones posológicas específicas para la administración conjunta de EVOTAZ con ketoconazol o itraconazol. Si se precisa la administración conjunta, la dosis diaria de ketoconazol o itraconazol no debe superar los 200 mg. itraconazol Itraconazol, como ketoconazol, es un potente inhibidor así como un sustrato del CYP3A4. Las concentraciones de ketoconazol, itraconazol, y/o cobicistat pueden aumentar con la administración conjunta de ketoconazol o itraconazol con EVOTAZ. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir, cobicistat y ketoconazol o itraconazol. voriconazol Efectos desconocidos No se debe administrar de forma conjunta voriconazol con EVOTAZ a no ser que la evaluación beneficio/riesgo justifique el uso de voriconazol (ver sección 4.4). Se puede necesitar monitorización clínica tras la administración conjunta con EVOTAZ. fluconazol 200 mg una vez al día (atazanavir 300 mg y ritonavir 100 mg una vez al día) Las concentraciones de atazanavir y fluconazol no se modificaron significativamente cuando atazanavir/ritonavir se administró de forma conjunta con fluconazol. La concentración de fluconazol puede aumentar si se administra de forma conjunta con cobicistat. Se recomienda monitorización clínica tras la administración conjunta con EVOTAZ. ANTIGOTOSOS colchicina Las concentraciones plasmáticas de colchicina pueden aumentar cuando se administra de forma conjunta con EVOTAZ. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y cobicistat. EVOTAZ no se debe administrar de forma conjunta con colchicina en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Dosis recomendada de colchicina cuando se administra con EVOTAZ en pacientes sin insuficiencia renal o hepática: se recomienda una reducción de la dosis de colchicina o una interrupción del tratamiento con colchicina en pacientes con función renal o hepática normal, si se requiere tratamiento con EVOTAZ. ANTIMICOBACTERIANOS rifabutina 150 mg dos veces a la semana (atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) rifabutina AUC ↑48% (↑19% ↑84%)* rifabutina Cmax ↑149% (↑103% ↑206%)* rifabutina Cmin ↑40% (↑5% ↑87%)* 25‑O‑desacetil‑rifabutina AUC ↑990% (↑714% ↑1.361%)* 25‑O‑desacetil‑rifabutina Cmax ↑677% (↑513% ↑883%)* 25‑O‑desacetil‑rifabutina Cmin ↑1.045% (↑715% ↑1.510%)* * Cuando se comparó con rifabutina 150 mg una vez al día sola. Rifabutina total y 25‑O‑desacetil‑rifabutina AUC ↑119% (↑78% ↑169%). No se recomienda la administración conjunta de EVOTAZ y rifabutina. Si la combinación es necesaria, la dosis recomendada de rifabutina es de 150 mg 3 veces por semana en días establecidos (por ejemplo Lunes‑Miércoles‑Viernes). Se deberá asegurar un aumento de la monitorización de las reacciones adversas asociadas a rifabutina, incluyendo neutropenia y uveitis debido a un aumento esperado en la exposición a rifabutina. Se recomienda una posterior reducción de dosis de rifabutina a 150 mg dos veces a la semana en los días establecidos para los pacientes que no toleren dosis de 150 mg 3 veces por semana. Se debe tener en cuenta que la dosis dos veces a la semana de 150 mg podría no aportar una exposición óptima a rifabutina y por tanto conducir a un riesgo de resistencia a rifamicina y al fracaso del tratamiento. Se deben considerar las guías oficiales sobre el tratamiento adecuado de la tuberculosis en pacientes infectados por VIH. rifabutina 150 mg cada dos días/elvitegravir 150 mg una vez al día/cobicistat 150 mg una vez al día cobicistat: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓66% rifabutina: AUC: ↔8% Cmax: ↔9% Cmin: ↔6% 25‑O‑desacetil‑rifabutina: AUC: ↑525% Cmax: ↑384% Cmin: ↑394% El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y cobicistat. rifampicina 600 mg una vez al día (atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) La rifampicina es un inductor potente del CYP3A4 y se ha demostrado que causa una disminución del 72% en el AUC de atazanavir, lo que puede producir fracaso virológico y desarrollo de resistencias. El mecanismo de interacción es la inducción del CYP3A4 por rifampicina. La rifampicina reduce sustancialmente las concentraciones plasmáticas de atazanavir, lo que puede producir una pérdida de efecto terapéutico de EVOTAZ y el desarrollo de resistencias a atazanavir. La combinación de rifampicina y EVOTAZ está contraindicada (ver sección 4.3). AGENTES ÁCIDO REDUCTORES Antagonistas del receptor‑H2 Sin tenofovir famotidina 20 mg dos veces al día (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día) en pacientes infectados por VIH atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%) atazanavir Cmax ↓20% (↓32% ↓7%) atazanavir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%) Para los pacientes que no tomen tenofovir, se debe administrar EVOTAZ una vez al día con alimentos simultáneamente con, y/o al menos 10 horas después, una dosis del antagonista del receptor‑H2. La dosis del antagonista del receptor‑H2 no debe exceder una dosis comparable a 20 mg de famotidina dos veces al día. Con tenofovir DF 300 mg una vez al día famotidina 20 mg dos veces al día (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg/tenofovir DF 300 mg una vez al día, administración simultánea) atazanavir AUC ↓10% (↓18% ↓2%) atazanavir Cmax ↓9% (↓16% ↓1%) atazanavir Cmin ↓19% (↓31% ↓6%) El mecanismo de interacción es la disminución de la solubilidad de atazanavir ya que el pH intra‑gástrico aumenta con los bloqueantes H2. Para los pacientes que tomen tenofovir DF, no se recomienda administrar de forma conjunta EVOTAZ con un antagonista del receptor‑H2. Inhibidores de la bomba de protones omeprazol 40 mg una vez al día (atazanavir 400 mg una vez al día, 2 horas después del omeprazol) atazanavir AUC ↓94% (↓95% ↓93%) atazanavir Cmax ↓96% (↓96% ↓95%) atazanavir Cmin ↓95% (↓97% ↓93%) No se recomienda la administración conjunta de EVOTAZ con los inhibidores de la bomba de protones. omeprazol 40 mg una vez al día (atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día, 2 horas después del omeprazol) atazanavir AUC ↓76% (↓78% ↓73%) atazanavir Cmax ↓72% (↓76% ↓68%) atazanavir Cmin ↓78% (↓81% ↓74%) omeprazol 20 mg una vez al día am (atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día pm, 12 horas después del omeprazol) atazanavir AUC ↓42% (↓66% ↓25%) atazanavir Cmax ↓39% (↓64% ↓19%) atazanavir Cmin ↓46% (↓59% ↓29%) El mecanismo de interacción es la disminución de la solubilidad de atazanavir ya que el pH intra‑gástrico aumenta con los inhibidores de la bomba de protones. Antiácidos antiácidos y medicamentos que contienen tampones Las concentraciones plasmáticas reducidas de atazanavir pueden ser la consecuencia del aumento del pH gástrico si se administran antiácidos, incluidos medicamentos tamponados, con EVOTAZ. EVOTAZ se debe administrar 2 horas antes o 1 hora después de los antiácidos o medicamentos tamponados. ANTAGONISTAS DEL ALFA 1‑ADRENORECEPTOR alfuzosina Posible aumento de las concentraciones de alfuzosina que puede producir hipotensión. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y cobicistat. La administración conjunta de EVOTAZ con alfuzosina está contraindicada (ver sección 4.3) ANTICOAGULANTES dabigatrán La administración conjunta con EVOTAZ puede aumentar los niveles en plasma de dabigatrán con efectos similares a los observados con otros inhibidores potentes de P‑gp. El mecanismo de interacción es la inhibición de P‑gp por cobicistat. La administración conjunta de EVOTAZ con dabigatrán está contraindicada (ver sección 4.3). warfarina La administración conjunta con EVOTAZ tiene el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de warfarina. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y cobicistat. La administración conjunta con EVOTAZ tiene el potencial de producir hemorragias graves y/o potencialmente mortales debido al aumento de la exposición a warfarina y no se ha estudiado. Se recomienda monitorizar el INR. apixaban edoxaban rivaroxaban La administración conjunta con EVOTAZ puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de los anticoagulantes orales directos (ACODs), que puede llevar a un aumento del riesgo de hemorragias. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 y/o la P‑gp por cobicistat. No se recomienda la administración conjunta de apixaban, edoxaban o rivaroxaban con EVOTAZ. ANTIPLAQUETARIOS ticagrelor La administración conjunta de EVOTAZ y ticagrelor puede aumentar las concentraciones del agente antiplaquetario. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A y/o la P‑gp por atazanavir y cobicistat. La administración concomitante de EVOTAZ con ticagrelor está contraindicada. Se recomienda el uso de otros antiplaquetarios que no estén afectados por la inhibición o inducción del CYP (p. ej. prasugrel) (ver sección 4.3). clopidogrel La administración conjunta de EVOTAZ con clopidogrel puede producir una posible reducción de la actividad antiplaquetaria de clopidogrel. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o cobicistat. No se recomienda la administración concomitante de EVOTAZ con clopidogrel. Se recomienda el uso de otros antiplaquetarios que no estén afectados por la inhibición o inducción del CYP (p. ej. prasugrel). prasugrel El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o cobicistat. Se espera que la actividad antiplaquetaria sea adecuada. No es necesario el ajuste de la dosis de prasugrel. ANTIEPILÉPTICOS carbamazepina fenobarbital fenitoína Se espera que estos antiepilépticos disminuyan las concentraciones plasmáticas de atazanavir y/o cobicistat. El mecanismo de interacción es la inducción del CYP3A por el antiepiléptico. La administración conjunta de EVOTAZ y estos antiepilépticos está contraindicada (ver sección 4.3). AGENTES ANTIHISTAMÍNICOS astemizol terfenadina No se debe utilizar EVOTAZ en combinación con medicamentos que son sustratos del CYP3A4 y que tienen un margen terapéutico estrecho. La administración conjunta de EVOTAZ con astemizol y terfenadina está contraindicada (ver sección 4.3). ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOSUPRESORES Antineoplásicos irinotecán Atazanavir inhibe la UGT y puede interferir con el metabolismo del irinotecan, produciendo un aumento de las toxicidades de irinotecan. Si EVOTAZ se administra de forma conjunta con irinotecan, los pacientes deben ser monitorizados estrechamente por si aparecen reacciones adversas relacionadas con irinotecan. dasatinib nilotinib vinblastina vincristina Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administran de forma conjunta con EVOTAZ. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por cobicistat. Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administran de forma conjunta con EVOTAZ produciendo un potencial aumento de los acontecimientos adversos normalmente asociados con estos medicamentos para el tratamiento del cáncer. apalutamida Posible disminución sustancial de las concentraciones plasmáticas de atazanavir y cobicistat que puede producir una pérdida de respuesta virológica de EVOTAZ y posible resistencia a atazanavir u otros inhibidores de la proteasa. El mecanismo de interacción es la inducción del CYP3A4 por apalutamida. La administración conjunta de EVOTAZ con apalutamida está contraindicada (ver sección 4.3). encorafenib ivosidenib Posible pérdida de respuesta virológica de EVOTAZ, desarrollo de resistencia y riesgo de acontecimientos adversos graves como prolongación del intervalo QT. El mecanismo de interacción es la inducción del CYP3A4 por encorafenib o ivosidenib. La administración conjunta de EVOTAZ con encorafenib o ivosidenib está contraindicada (ver sección 4.3). Inmunosupresores ciclosporina tacrólimus sirólimus Las concentraciones de estos inmunosupresores pueden aumentar cuando se administran de forma conjunta con EVOTAZ. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y cobicistat. Se recomienda una monitorización más frecuente de las concentraciones terapéuticas de los agentes inmunosupresores cuando se administran de forma conjunta con EVOTAZ. ANTIPSICÓTICOS pimozida quetiapina lurasidona Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administran de forma conjunta con EVOTAZ. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A por atazanavir y cobicistat. La combinación de pimozida, quetiapina o lurasidona y EVOTAZ está contraindicada (ver sección 4.3). AGENTES CARDIOVASCULARES Antiarrítmicos disopiramida flecainida mexiletina propafenona Las concentraciones de estos antiarrítmicos pueden aumentar cuando se administran de forma conjunta con EVOTAZ. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A por atazanavir y cobicistat. La administración conjunta con EVOTAZ tiene el potencial de producir reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales. Se debe asegurar precaución y se recomienda monitorizar la concentración terapéutica de estos medicamentos si se utilizan de forma conjunta con EVOTAZ. amiodarona dronedarona quinidina lidocaína sistémica Las concentraciones de estos antiarrítmicos pueden aumentar cuando se administran de forma conjunta con EVOTAZ. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A por atazanavir y cobicistat. La amiodarona, dronedarona, quinidina y lidocaína sistémica tienen un margen terapéutico estrecho y están contraindicadas debido a la inhibición potencial del CYP3A por EVOTAZ (ver sección 4.3). digoxina (0,5 mg dosis única)/cobicistat (150 mg dosis múltiples) Las concentraciones plasmáticas de digoxina pueden aumentar cuando se administra de forma conjunta con EVOTAZ. digoxina: AUC: ↔ Cmax: ↑41% Cmin: no determinado El mecanismo de interacción es la inhibición de la P‑gp por cobicistat. La concentración máxima de digoxina aumenta cuando se administra de forma conjunta con cobicistat. Cuando se administra de forma conjunta con EVOTAZ, ajustar la dosis de digoxina y monitorizar las concentraciones de digoxina. Inicialmente se debe prescribir la dosis más baja de digoxina. Antihipertensivos metoprolol timolol Las concentraciones de los beta‑bloqueantes pueden aumentar cuando se administran de forma conjunta con EVOTAZ. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP2D6 por cobicistat. Se recomienda monitorización clínica cuando se administran de forma conjunta con EVOTAZ y puede ser necesaria una reducción de la dosis del beta‑bloqueante. Bloqueantes de los canales de calcio bepridilo No se debe utilizar EVOTAZ en combinación con medicamentos que son sustratos del CYP3A4 y que tienen un margen terapéutico estrecho. La administración conjunta con bepridilo está contraindicada (ver sección 4.3). diltiazem 180 mg una vez al día (atazanavir 400 mg una vez al día) diltiazem AUC ↑125% (↑109% ↑141%) diltiazem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%) diltiazem Cmin ↑142% (↑114% ↑173%) desacetil‑diltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%) desacetil‑diltiazem Cmax ↑172% (↑144% ↑203%) desacetil‑diltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%) No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de atazanavir. Hubo un aumento del intervalo máximo PR comparado con atazanavir solo. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y cobicistat. La exposición a diltiazem y a un metabolito, desacetil‑diltiazem, aumenta cuando diltiazem se administra de forma conjunta con atazanavir, un componente de EVOTAZ. Se debe considerar una reducción inicial de la dosis de diltiazem en un 50%, y se recomienda la monitorización del electrocardiograma. amlodipino felodipino nicardipina nifedipina verapamilo Las concentraciones de estos bloqueantes de los canales de calcio pueden aumentar cuando se administran de forma conjunta con EVOTAZ. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y cobicistat. Se aconseja tener precaución. Se debe considerar la valoración de la dosis de los bloqueantes de los canales de calcio. Se recomienda la monitorización del electrocardiograma. Se recomienda la monitorización clínica del efecto terapéutico y de los acontecimientos adversos cuando estos medicamentos se administran de forma conjunta con EVOTAZ. Antagonistas del receptor endoteliano bosentán La administración conjunta de bosentan con cobicistat puede producir una disminución de las concentraciones plasmáticas de cobicistat. El mecanismo de interacción es la inducción del CYP3A4 por bosentan. Las concentraciones plasmáticas de atazanavir pueden disminuir como consecuencia de una reducción en las concentraciones plasmáticas de cobicistat, lo que puede producir una pérdida de efecto terapéutico y el desarrollo de resistencias. No se recomienda la administración conjunta (ver sección 4.4). antagonistas de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina (HLGn) elagolix ↓atazanavir ↓cobicistat ↑elagolix El mecanismo de interacción es un aumento esperado de la exposición a elagolix causado por la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o cobicistat. Las concentraciones plasmáticas de atazanavir y/o cobicistat pueden disminuir cuando elagolix se administra con EVOTAZ. No se recomienda el uso concomitante de elagolix 200 mg dos veces al día y EVOTAZ durante más de 1 mes debido al riesgo potencial de acontecimientos adversos como pérdida de masa ósea y elevación de las transaminasas hepáticas. Se debe limitar el uso concomitante de elagolix 150 mg una vez al día y EVOTAZ a 6 meses. Además, se debe controlar la respuesta virológica debido a la posible reducción de la exposición a atazanavir/cobicistat. CORTICOSTEROIDES dexametasona y otros corticoesteroides metabolizados por CYP3A La administración conjunta con dexametasona u otros corticosteroides (todas las vías de administración) que inducen el CYP3A puede producir una pérdida de efecto terapéutico de EVOTAZ y desarrollo de resistencia a atazanavir. El mecanismo de interacción es la inducción del CYP3A4 por dexametasona y la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o cobicistat. La administración conjunta con corticosteroides metabolizados por el CYP3A, especialmente para un uso a largo plazo, puede aumentar el riesgo de desarrollar efectos sistémicos del corticosteroide, incluidos el síndrome de Cushing y la supresión adrenal. Se debe considerar el beneficio potencial del tratamiento frente al riesgo de efectos sistémicos del corticosteroide. Para la administración conjunta de corticosteroides tópicos sensibles a la inhibición del CYP3A4, consulte en la Ficha Técnica del corticosteroide en cuestión si hay condiciones o usos que aumentan su absorción sistémica. corticosteroides metabolizados principalmente por CYP3A (incluyendo betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona, triamcinolona). Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de EVOTAZ. Las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con EVOTAZ, dando como resultado concentraciones de cortisol en suero reducidas. El uso concomitante de EVOTAZ y corticosteroides que se metabolizan por CYP3A (p.ej., propionato de fluticasona u otros corticosteroides inhalados o nasales) puede aumentar el riesgo de desarrollar efectos sistémicos relacionados con los corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. No se recomienda la administración conjunta con corticosteroides metabolizados por CYP3A a menos que el beneficio potencial para el paciente supere el riesgo, en cuyo caso, los pacientes deben tener un seguimiento para comprobar las reacciones sistémicas de los corticosteroides. Se deben considerar otros corticosteroides alternativos que sean menos dependientes del metabolismo de CYP3A, por ejemplo, beclometasona por vía nasal o por vía inhalatoria, particularmente para un uso a largo plazo. inhibidores de quinasas fostamatinib ↑R406 (metabolito activo de fostamatinib) El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o cobicistat. El uso concomitante de fostamatinib y EVOTAZ puede aumentar las concentraciones plasmáticas de R406, el metabolito activo de fostamatinib. Se debe monitorizar la toxicidad de la exposición a R406 que da como resultado acontecimientos adversos relacionados con la dosis, como hepatotoxicidad y neutropenia. Puede ser necesaria la reducción de la dosis de fostamatinib. ANTIDEPRESIVOS Otros antidepresivos trazodona Las concentraciones plasmáticas de trazodona pueden aumentar cuando se administra de forma conjunta con EVOTAZ. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y cobicistat. Si trazodona se administra de forma conjunta con EVOTAZ, la combinación se debe utilizar con precaución y se debe considerar una dosis menor de trazodona. DISFUNCIÓN ERÉCTIL Inhibidores de la PDE5 sildenafilo tadalafilo vardenafilo avanafilo Sildenafilo, tadalafilo, y vardenafilo se metabolizan mediante el CYP3A4. La administración conjunta con EVOTAZ puede producir un aumento en las concentraciones del inhibidor de la PDE5 y un aumento de los acontecimientos adversos asociados a la PDE5, incluidos hipotensión, cambios en la visión y priapismo. El mecanismo de esta interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y cobicistat. Se debe advertir a los pacientes sobre estos posibles efectos adversos cuando se utilizan inhibidores de la PDE5 para la disfunción eréctil con EVOTAZ (ver sección 4.4). Para el tratamiento de la disfunción eréctil, se recomienda que cuando se administren de forma conjunta con EVOTAZ, sildenafilo se debe utilizar con precaución a dosis reducidas de 25 mg cada 48 horas; tadalafilo se debe utilizar con precaución a dosis reducidas de 10 mg cada 72 horas; vardenafilo se debe utilizar con precaución a dosis reducidas de no más de 2,5 mg cada 72 horas. Aumentar la monitorización de las reacciones adversas. La combinación de avanafilo y EVOTAZ está contraindicada (ver sección 4.3). Ver también HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR en esta tabla para mayor información sobre la administración conjunta de EVOTAZ con sildenafilo. MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS MEDICINALES Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) Se puede esperar que la utilización concomitante de la hierba de San Juan con EVOTAZ produzca una reducción significativa de los niveles plasmáticos de cobicistat y atazanavir. Este efecto se puede deber a una inducción del CYP3A4. Hay riesgo de pérdida de efecto terapéutico y desarrollo de resistencias a atazanavir (ver sección 4.3). La administración conjunta de EVOTAZ con productos que contengan hierba de San Juan está contraindicada (ver sección 4.3). ANTICONCEPTIVOS HORMONALES progestina/estrógeno Las concentraciones de etinilestradiol y noretindrona aumentan cuando un anticonceptivo oral combinado que contiene estos agentes se administra de forma conjunta con atazanavir. El mecanismo de interacción es la inhibición del metabolismo por atazanavir. Se desconocen los efectos de la administración conjunta de EVOTAZ sobre progestina y estrógeno. Se debe evitar la administración conjunta de EVOTAZ y anticonceptivos hormonales. Se recomienda un método de anticoncepción fiable alternativo (no hormonal). drospirenona/etinilestradiol 3 mg/0,02 mg dosis única (atazanavir 300 mg una vez al día con cobicistat 150 mg una vez al día) drospirenona AUC: ↑ 130% drospirenona Cmax: ↔ drospirenona Cmin: No calculada etinilestradiol AUC: ↔ etinilestradiol Cmax: ↔ etinilestradiol Cmin: No calculada Las concentraciones plasmáticas de drospirenona aumentan después de la administración conjunta de drospirenona/etinilestradiol con atazanavir/cobicistat. Se recomienda una monitorización clínica si se administra de forma concomitante drospirenona/etinilestradiol con atazanavir/cobicistat debido a la posibilidad de hipercalemia. AGENTES QUE MODIFICAN EL CONTENIDO LIPÍDICO lomitapida No se ha estudiado la administración conjunta de lomitapida con ninguno de los componentes de EVOTAZ. Lomitapida es altamente dependiente del CYP3A4 para su metabolismo y la administración conjunta con EVOTAZ puede producir un aumento de las concentraciones de lomitapida. Existe un riesgo potencial de un aumento marcado de los niveles de transaminasas y de hepatotoxicidad asociada con un aumento de las concentraciones plasmáticas de lomitapida. La administración conjunta de lomitapida con EVOTAZ está contraindicada (ver sección 4.3). Inhibidores de la HMG‑CoA reductasa simvastatina lovastatina Simvastatina y lovastatina son altamente dependientes del CYP3A4 para su metabolismo y la administración conjunta con EVOTAZ puede producir un aumento de sus concentraciones. La administración conjunta de simvastatina o lovastatina con EVOTAZ está contraindicada debido al riesgo aumentado de miopatía incluyendo rabdomiólisis (ver sección 4.3). atorvastatina 10 mg dosis única (atazanavir 300 mg una vez al día con cobicistat 150 mg una vez al día) atorvastatina AUC: ↑ 822% atorvastatina Cmax: ↑ 1785% atorvastatina Cmin: No calculada atazanavir AUC ↓5% atazanavir Cmax ↓7% atazanavir Cmin ↓10% Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan cuando se administran de forma conjunta con atazanavir/cobicistat. No se recomienda la administración conjunta de atorvastatina con EVOTAZ. pravastatina fluvastatina pitavastatina Aunque no se ha estudiado, existe la posibilidad de un aumento en la exposición a pravastatina o fluvastatina cuando se administran de forma conjunta con inhibidores de la proteasa. Pravastatina no se metaboliza por el CYP3A4. Fluvastatina se metaboliza parcialmente por el CYP2C9. Las concentraciones plasmáticas de pitavastatina pueden aumentar si se administra de forma conjunta con EVOTAZ. Se debe tener precaución. rosuvastatina (10 mg dosis única) (atazanavir 300 mg una vez al día con cobicistat 150 mg una vez al día) rosuvastatina AUC: ↑ 242% rosuvastatina Cmax: ↑ 958% rosuvastatina Cmin: No calculada atazanavir AUC: ↔ atazanavir Cmax:↔ atazanavir Cmin: ↑ 6% Las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina aumentan cuando se administran de forma conjunta con atazanavir/cobicistat. Cuando sea necesaria la administración concomitante, no excederá los 10 mg de rosuvastatina al día, y se recomienda la monitorización clínica de la seguridad (por ejemplo, miopatía). AGONISTAS BETA INHALADOS salmeterol La administración conjunta con EVOTAZ puede producir un aumento en las concentraciones de salmeterol y un aumento de los acontecimientos adversos asociados a salmeterol. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y cobicistat. No se recomienda la administración conjunta de salmeterol con EVOTAZ (ver sección 4.4). DERIVADOS ERGÓTICOS dihidroergotamina ergometrina ergotamina metilergonovina No se debe utilizar EVOTAZ en combinación con medicamentos que son sustratos del CYP3A4 y que tienen un margen terapéutico estrecho. La administración conjunta de EVOTAZ y estos derivados ergóticos está contraindicada (ver sección 4.3). NEUROLÉPTICOS perfenazina risperidona tioridazina La administración conjunta de neurolépticos con EVOTAZ puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de los neurolépticos. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 y/o CYP2D6 por atazanavir y/o cobicistat. Se puede precisar una reducción de la dosis de los neurolépticos metabolizados por el CYP3A o CYP2D6 cuando se administran de forma conjunta con EVOTAZ. OPIOIDES buprenorfina, una vez al día, dosis de mantenimiento estable (atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) buprenorfina AUC ↑67% buprenorfina Cmax ↑37% buprenorfina Cmin ↑69% norbuprenorfina AUC ↑105% norbuprenorfina Cmax ↑61% norbuprenorfina Cmin ↑101% El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 y UGT1A1 por atazanavir. Las concentraciones de atazanavir no se vieron significativamente afectadas. La administración conjunta requiere monitorización clínica de la sedación y los efectos cognitivos. Se debe considerar una reducción de la dosis de buprenorfina. buprenorfina/naloxona en combinación con cobicistat buprenorfina AUC: ↑35% buprenorfina Cmax: ↔ buprenorfina Cmin: ↑66% naloxona AUC: ↓28% naloxona Cmax: ↓28% El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por cobicistat. metadona, dosis de mantenimiento estable (atazanavir 400 mg una vez al día) No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de metadona cuando se administró de forma conjunta con atazanavir. Dado que cobicistat ha demostrado que no tiene ningún efecto significativo sobre las concentraciones de metadona, no se espera interacción si la metadona se administra de forma conjunta con EVOTAZ. No es necesario un ajuste de dosis si la metadona se administra de forma conjunta con EVOTAZ. HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR Inhibidores de la PDE5 sildenafilo La administración conjunta con EVOTAZ puede producir un aumento en las concentraciones del inhibidor de la PDE5 y un aumento de los acontecimientos adversos asociados al inhibidor de la PDE5. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y cobicistat. No se ha establecido una dosis segura y eficaz en combinación con EVOTAZ cuando sildenafilo se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Sildenafilo está contraindicado cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3). SEDANTES/HIPNÓTICOS midazolam triazolam Midazolam y triazolam se metabolizan extensamente mediante el CYP3A4. La administración conjunta con EVOTAZ puede producir un aumento elevado en la concentración de estas benzodiazepinas. En base a los datos observados con otros inhibidores del CYP3A4, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente mayores cuando midazolam se administra por vía oral. Los datos sobre la utilización concomitante de midazolam por vía parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible aumento de 3‑4 veces en los niveles plasmáticos de midazolam. EVOTAZ no se debe administrar de forma conjunta con triazolam ni con midazolam por vía oral (ver sección 4.3), mientras que se debe tener precaución con la administración de forma conjunta de EVOTAZ y midazolam por vía parenteral. Si EVOTAZ se administra de forma conjunta con midazolam por vía parenteral, se debe realizar en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) o en un entorno similar que asegure una estrecha monitorización clínica y un manejo médico adecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar un ajuste de la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis única de midazolam. buspirona clorazepato diazepam estazolam flurazepam zolpidem Las concentraciones de estos sedantes/hipnóticos pueden aumentar cuando se administran de forma conjunta con EVOTAZ. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por cobicistat. Para estos sedantes/hipnóticos, puede ser necesario una reducción de la dosis y se recomienda la monitorización de la concentración. AGENTES DE MOTILIDAD GASTROINTESTINAL cisaprida No se debe utilizar EVOTAZ en combinación con medicamentos que son sustratos del CYP3A4 y que tienen un margen terapéutico estrecho. La administración conjunta de EVOTAZ y cisaprida está contraindicada (ver sección 4.3). Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.