RITONAVIR ACCORD 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Ritonavir está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 (adultos y niños de 2 años y mayores).

4.2 Posología y forma de administración

Ritonavir debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Ritonavir comprimidos recubiertos con película se administra por vía oral y se debe tomar con alimentos (ver sección 5.2). Ritonavir Accord 100 mg comprimidos recubiertos con película debe tragarse entero sin masticar, romper o machacar. Posología Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético Cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa (IP), se debe consultar la ficha técnica para cada inhibidor de la proteasa en particular. Los siguientes inhibidores de la proteasa del VIH-1 han sido aprobados para utilizarse en combinación con ritonavir como potenciador farmacocinético a las siguientes dosis. Adultos: Amprenavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Atazanavir 300 mg una vez al día con 100 mg una vez al día de ritonavir. Fosamprenavir 700 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Lopinavir co-formulado con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg u 800 mg/200 mg. Saquinavir 1.000 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con tratamiento antirretroviral (TAR). Iniciar el tratamiento con saquinavir 500 mg dos veces al día junto con ritonavir 100 mg dos veces al día durante los 7 primeros días, después saquinavir 1000 mg dos veces al día junto con ritonavir 100 mg dos veces al día en pacientes sin tratamiento TAR previo. Tipranavir 500 mg dos veces al día con 200 mg de ritonavir dos veces al día no debe usarse tipranavir con ritonavir en pacientes sin tratamiento previo. Darunavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con tratamiento antirretroviral (TAR). Se puede usar darunavir 800 mg una vez al día junto con 100 mg de ritonavir una vez al día en algunos pacientes con TAR previo. Consulte la ficha técnica de darunavir para mayor información sobre la administración una vez al día en pacientes con TAR previa. Darunavir 800 mg una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes no tratados previamente con TAR. Niños y adolescentes: Se recomienda el uso de ritonavir en niños a partir de 2 años de edad. Para mayor información sobre las recomendaciones de dosificación, consulte la ficha técnica de otros inhibidores de proteasa aprobados para la coadministración con ritonavir. Poblaciones especiales Insuficiencia renal: Dado que ritonavir se metaboliza principalmente en el hígado, es posible que su uso con cautela como potenciador farmacocinético sea adecuado en pacientes con insuficiencia renal, dependiendo del inhibidor de proteasa específico que se le coadministre. Sin embargo, ya que el aclaramiento renal de ritonavir es inapreciable, no se espera un descenso en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Para una información más específica sobre la dosificación en pacientes con insuficiencia renal, consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado. Insuficiencia hepática: No se debe administrar ritonavir como potenciador farmacocinético a pacientes que tengan descompensada la función hepática (ver sección 4.3). En ausencia de estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave estable (Child Pugh Grado C) no descompensada, se debe tener cuidado cuando ritonavir se utilice como potenciador farmacocinético ya que se puede producir un aumento de los niveles del IP coadministrado. Las recomendaciones específicas para el uso de ritonavir como potenciador farmacocinético en pacientes con deterioro de la función hepática dependen del tipo de IP que se coadministre. Debe revisarse la ficha técnica del IP coadministrado para obtener información específica de la dosificación en esta población de pacientes. Ritonavir dosificado como agente antirretroviral Adultos: la dosis recomendada de Ritonavir Accord es de 600 mg (6 comprimidos) dos veces al día (total de 1.200 mg al día) por vía oral. Al inicio del tratamiento el aumento gradual de la dosis de ritonavir puede ayudar a mejorar la tolerancia. Se debe iniciar el tratamiento con 300 mg (3 comprimidos) dos veces al día durante 3 días, aumentando a incrementos de 100 mg (1 comprimido) dos veces al día, hasta alcanzar la dosis de 600 mg dos veces al día, en un periodo no superior a 14 días. Los pacientes no deben estar más de 3 días con un tratamiento de 300 mg dos veces al día. Niños y adolescentes (niños de 2 años en adelante): la dosis recomendada de ritonavir en niños es de 350 mg/m2 dos veces al día, por vía oral, sin sobrepasar 600 mg dos veces al día. Se debe iniciar el tratamiento con ritonavir con 250 mg/m2 y aumentar la dosis cada 2 o 3 días a intervalos de 50 mg/m2 dos veces al día (Otras formas farmacéuticas/dosis pueden ser más apropiadas para la administración a este grupo de población). Para niños de mayor edad puede ser viable sustituir los comprimidos por la dosis de mantenimiento del polvo para suspensión oral. Dosis de conversión para niños de polvo para suspensión oral a comprimidos Dosis de solución oral Dosis de comprimido 176 mg (17,6 ml) dos veces al día 200 mg por la mañana y 200 mg por la tarde 262,5 mg (26,4 ml) dos veces al día 300 mg por la mañana y 300 mg por la tarde 350 mg (35,0 ml) dos veces al día 400 mg por la mañana y 300 mg por la noche 438 mg (43,8 ml) dos veces al día 500 mg por la mañana y 400 mg por la tarde 526 mg (52,6 ml) dos veces al día 500 mg por la mañana y 500 mg por la tarde Ritonavir no está recomendado en niños menores de 2 años debido a la falta de datos de seguridad y eficacia. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada: Los datos farmacocinéticos indicaron que no es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Insuficiencia renal: Actualmente, no existen datos específicos en este grupo de pacientes, por lo que no es posible recomendar una posología específica. El aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, por lo tanto no se espera un descenso del aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Ya que ritonavir se liga en elevada proporción a proteínas, es poco probable que se elimine significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal. Insuficiencia hepática: Ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Los datos farmacocinéticos indican que no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático medio a moderado (ver sección 5.2). Ritonavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Población pediátrica: La seguridad y eficacia de Ritonavir en niños menores a 2 años no ha sido establecida. Los datos actualmente disponibles se encuentran descritos en las secciones 5.1 y 5.2, pero no se puede hacer una recomendación de dosis.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de proteasa, consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado en relación con las contraindicaciones. No se debe administrar Ritonavir como potenciador farmacocinético ni como agente antirretroviral en pacientes con la función hepática descompensada. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que ritonavir es un potente inhibidor de las biotransformaciones mediadas por CYP3A y CYP2D6. Los siguientes medicamentos están contraindicados cuando se utilizan en combinación con ritonavir y a menos que se indique lo contrario, las contraindicaciones se basan en la capacidad del ritonavir para inhibir el metabolismo del medicamento coadministrado, que da lugar a un aumento de la exposición al medicamento coadministrado y del riesgo de sufrir reacciones adversas clínicamente significativas. El efecto modulador enzimático del ritonavir puede ser dosis dependiente. Para algunos productos, las contraindicaciones pueden ser de mayor importancia cuando el ritonavir se utiliza como agente antirretroviral que al utilizarse como potenciador farmacocinético ( por ejemplo. rifabutina y voriconazol): Clase terapéutica Medicamento Motivo de la contraindicación Aumento o disminución de los niveles del medicamento concomitante Antagonista de adrenoreceptores α1 Alfuzosina Aumento de las concentraciones plasmáticas de alfuzosina que puede producir hipotensión severa (ver sección 4.5). Analgésicos Petidina,propoxifeno Aumento de las concentraciones plasmáticas de norpetidina y propoxifeno. Consecuente aumento del riesgo de depresión respiratoria grave o alteraciones hematológicas, u otras reacciones adversas graves de estos agentes. Antianginosos Ranolazina Aumento de las concentraciones plasmáticas de ranolazina que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (ver sección 4.5). Anticancerosos Neratinib Aumento de las concentraciones de neratinib que puede aumentar el riesgo de reacciones graves y/o potencialmente mortales, incluído hepatotoxicidad (ver sección 4.5) Venetoclax Aumento de las concentraciones plasmáticas de venetoclax. Aumento del riesgo de síndrome de lisis de tumor a la dosis de iniciación y durante la fase de ajuste de la dosis (ver sección 4.5). Antiarrítmicos Amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina. Aumento de las concentraciones plasmáticas de amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina. Consecuente aumento del riesgo de arritmias u otras reacciones adversas graves de estos agentes. Antibiótico Ácido fusídico Aumento de las concentraciones plasmáticas de ácido fusídico y ritonavir. Antifúngicos Voriconazol El uso concomitante de ritonavir (400 mg dos veces o más al día) y el voriconazol está contraindicado debido a un descenso en las concentraciones plasmáticas de voriconazol y una posible pérdida del efecto (ver sección 4.5). Antigotosos Colchicina Potencial aparición de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales en pacientes con insuficiencia renal y /o hepática (ver las secciones 4.4 y 4.5). Antihistamínicos Astemizol, terfenadina Aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina. Consecuente aumento del riesgo de sufrir arritmias graves provocadas por estos agentes. Antimicobacterianos Rifabutina Uso concomitante de ritonavir dosificado como agente antirretroviral (500 mg dos veces al día) y rifabutina debido a un aumento de las concentraciones séricas de rifabutina y el riesgo de reacciones adversas graves incluyendo uveitis (ver sección 4.4). Las recomendaciones de uso de ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético con rifabutina se indica en la sección 4.5. Antipsicóticos/Neurolépticos Lurasidona Aumento de las concentraciones plasmáticas de lurasidona que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (ver sección 4.5). Clozapina, pimozida Aumento de las concentraciones plasmáticas de clozapina y pimozida. Consecuente aumento del riesgo de alteraciones hematológicas graves, u otras reacciones adversas graves debido a estos agentes. Quetiapina Aumento de las concentraciones plasmáticas de quetiapina, lo que puede inducir al coma. La administración concomitante de quetiapina está contraindicado (ver sección 4.5). Derivados ergóticos Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. Aumento de las concentraciones plasmáticas de los derivados del cornezuelo que producen toxicidad aguda, incluyendo vasoespasmo e isquemia. Agente que actúa sobre la motilidad gastrointestinal Cisaprida Aumento de las concentraciones plasmáticas de cisaprida. Consecuente aumento del riesgo de aparición de arritmias graves debidas a este agente. Agentes modificadores de los lípidos Inhibidores de la HMG CoA reductasa Lovastatina, simvastatina Aumento de las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina; Consecuente aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolisis (ver sección 4.5) Inhibidores de la proteína transportadora de triglicéridos microsomales (MTTP) Lomitapida Aumento de las concentraciones plasmáticas de lomitapida (ver sección 4.5) Inhibidores de la PDE5 Avanafilo Aumento de las concentraciones plasmáticas de avanafilo (ver secciones 4.4 y 4.5) Sildenafilo Solamente está contraindicado cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Aumento de las concentraciones plasmáticas de sildenafilo. Consecuente aumento del potencial de reacciones adversas asociadas al sildenafilo (que incluyen hipotensión y síncope). Para la coadministración con Sildenafilo en pacientes con disfunción eréctil, ver secciones 4.4 y 4.5. Vardenafilo Aumento de las concentraciones plasmáticas de vardenafilo (ver secciónes 4.4 y 4.5). Sedantes, hipnóticos Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam oral, y triazolam Aumento de las concentraciones plasmáticas de clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam oral, y triazolam. Consecuente aumento del riesgo de sedación excesiva y depresión respiratoria causada por estos agentes. (Para las precauciones con midazolam parenteral, ver sección 4.5). Descenso del nivel de ritonavir Preparados de herboristería Hierba de San Juan Preparados vegetales que contengan hipérico hierba de San Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo del descenso plasmático de la concentración y eficacia de ritonavir (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral Ritonavir posee una afinidad elevada por diversas formas isoméricas del citocromo P450 (CYP) y puede inhibir la oxidación con el siguiente orden: CYP3A4>CYP2D6. La administración concomitante de Ritonavir Accord junto con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir un aumento en las concentraciones plásmaticas de estos medicamentos, lo que puede aumentar o prolongar su efecto y la aparcicón de reacciones adversas. Para determinados medicamentos (e.j. alprazolam) el efecto inhibitorio del ritonavir sobre CYP3A4 puede disminuir con el tiempo. Ritonavir también tiene una afinidad elevada por la glicoproteina P y puede inhibir este transportador. El efecto inhibitorio de ritonavir (con o sin otros inhibidores de la proteasa) sobre la actividad de la glicoproteina P puede disminuir con el tiempo (ej. digoxina y fexofenadina-ver la tabla que se muestra a continuación “Efectos del ritonavir sobre medicamentos no antirretrovirales”. Ritonavir puede inducir la oxidación y glucuronidación mediante la activación de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 incrementado de ese modo la biotransformación de algunos medicamentos metabolizados por estas vías, y por tanto puede producir una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, lo cual puede producir una disminución o acortamiento del efecto terapeútico. También se recoge información importante relativa a las interacciones con otros medicamentos en la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético. Medicamentos que afectan a los niveles de ritonavir Los niveles séricos de ritonavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparaciones de herboristeria que contengan Hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a que el Hipérico produce la inducción de enzimas metabolizantes de medicamentos. Por lo tanto, no deben utilizarse preparaciones herbales que contengan hipérico en combinación con ritonavir. Si un paciente está tomando Hipérico, debe interrumpirse la administración de hipérico y, si es posible, comprobar los niveles virales. Los niveles de ritonavir pueden incrementarse con la interrupción del Hipérico. La dosis de ritonavir puede necesitar un ajuste. El efecto inductor puede permanecer durante al menos 2 semanas, después de la interrupción del tratamiento con Hipérico (ver sección 4.3). Los niveles séricos de ritonavir pueden verse afectados por la administración de determinados medicamentos (e.j. delavirdina, efavirenz, fenitoína y rifampicina). Estas interacciones se recogen en la siguiente tabla. Medicamentos que están afectados por el uso de ritonavir Las interacciones entre ritonavir y los inhibidores de la proteasa, agentes antirretrovirales distintos a los inhibidores de proteasa y otros medicamentos no antirretrovirales se recogen en la siguiente tabla. Esta lista no pretende ser completa ni exhaustiva. Se debe consultar la ficha técnica de cada fármaco. Interacciones con otros medicamentos – Ritonavir con inhibidores de proteasa Medicamento coadministrado Dosis del medicamento coadministrado (mg) Dosis de Ritonavir (mg) Medicamento evaluado AUC Cmin Amprenavir 600 /12h 100 /12h Amprenavir1 ↑ 64% ↑ 5 veces Ritonavir aumenta los niveles séricos de amprenavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 600 mg de amprenavir dos veces al día en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de amprenavir. Atazanavir 300 /24h 100 /24h Atazanavir Atazanavir2 ↑ 86% ↑ 2 veces ↑ 11 veces ↑ 3-7 veces Ritonavir aumenta los niveles séricos de atazanavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 300 mg de atazanavir una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes pretratados. . Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de atazanavir. Darunavir 600, dosis única 100 /12h Darunavir ↑ 14 veces Ritonavir produce un aumento de los niveles plasmáticos de darunavir al inhibir el CYP3A. Darunavir se debe administrar junto con ritonavir para asegurar su efecto terapeútico. No se ha estudiado la administración conjunta de darunavir junto con dosis de ritonavir superiores a 100 mg dos veces al día. Para mayor información consultar la ficha técnica de darunavir. Fosamprenavir 700 /12h 100 /12h Amprenavir ↑2.4 veces ↑ 11 veces Ritonavir aumenta los niveles séricos de amprenavir (a partir de fosamprenavir) como resultado de la inhibición de CYP3A4. Debe administrarse ritonavir junto con fosamprenavir para garantizar el efecto terapéutico. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día. No se han estudiado los efectos de una dosis superior a 100 mg de ritonavir dos veces al día con fosamprenavir. Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de fosamprenavir. Indinavir 800 /12h 100 /12h Indinavir3 ↑ 178% ND Ritonavir ↑ 72% ND 400 /12h 400 /12h Indinavir3 ↔ ↑ 4 veces Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir aumenta los niveles séricos de indinavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. No se han establecido dosis adecuadas para esta combinación con respecto a la seguridad y eficacia. Se ha conseguido un beneficio mínimo de la potenciación farmacocinética mediada por ritonavir a dosis superiores a 100 mg dos veces al día. En casos de coadministración de ritonavir (100 mg dos veces al día) e indinavir (800 mg dos veces al día) debe garantizarse la precaución ya que puede aumentar el riesgo de nefrolitiasis. Nelfinavir 1250 /12h 100 /12h Nelfinavir ↑ 20 a 39% ND 750, una vez 500 /12h Nelfinavir Ritonavir ↑ 152% ↔ ND ↔ Ritonavir aumenta los niveles séricos de nelfinavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. No se han establecido las dosis adecuadas para esta combinación con respecto a la seguridad y eficacia. Se ha conseguido un beneficio mínimo de la potenciación farmacocinética mediada por ritonavir a dosis superiores a 100 mg dos veces al día. Saquinavir 1000 /12h 100 /12h Saquinavir4 Ritonavir ↑15-veces ↔ ↑5- veces ↔ 400 /12h 400 /12h Saquinavir4 Ritonavir ↑17- veces ↔ ND ↔ Ritonavir aumenta los niveles séricos de saquinavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. Sólo debe administrarse saquinavir en combinación con ritonavir. 100 mg de ritonavir dos veces al día en combinación con 1.000 mg de saquinavir dos veces al día proporciona una exposición sistémica a saquinavir de alrededor de 24 h que es similar o mayor a aquella obtenida tras la administración de 1.200 mg de saquinavir tres veces al día y en ausencia de ritonavir. En un ensayo clínico en el que se estudió la interacción de 600 mg de rifampicina diarios y 1000 mg de saquinavir junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día en voluntarios sanos, se detectó hepatotoxicidad celular grave con elevación de las transaminasas hasta más de 20 veces el límite superior normal después de un periodo de 1 a 5 días de administración conjunta. Debido al riesgo de hepatotoxicidad grave, no se debe administrar saquinavir/ritonavir junto con rifampicina. Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de saquinavir. Tipranavir 500 /12h 200 /12h Tipranavir ↑11 veces ↑29 veces Ritonavir ↓40% ND Ritonavir produce un aumento de los niveles plamáticos de tripanavir al inhibir el CYP3A. Tipranavir debe administrarse en combinación con una dosis baja de ritonavir para garantizar el efecto terapéutico. No se deben utilizar dosis de ritonavir inferiores a 200 mg dos veces al día con tipranavir ya que pueden alterar la eficacia de la combinación. Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de tipranavir. ND: No determinado. 1. En base a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 1.200 mg de amprenavir dos veces al día. 2. En base a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 400 mg de atazanavir una vez al día. 3. En base a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 800 mg de indinavir tres veces al día. 4. En base a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 600 mg de saquinavir tres veces al día. Interacciones con otros medicamentos- Ritonavir con agentes antirretrovirales distintos de los inhibidores de proteasa Medicamento coadministrado Dosis del medicamento coadministrado (mg) Dosis de Ritonavir (mg) Medicamento evaluado AUC Cmin Didanosina 200 /12h 600 /12h 2 h después Didanosina ↓13% ↔ Como se recomienda que ritonavir se tome con alimentos y didanosina debe tomarse en ayunas, las dosis deben tomarse con una separación de 2,5 h. No debería ser necesario realizar modificaciones de la dosis. Delavirdina 400 /8h 600 /12h Delavirdina1 ↔ ↔ Ritonavir ↑ 50% ↑75% Basándonos en datos históricos, no parece que ritonavir modifique la farmacocinética de la delavirdina. Cuando se utiliza en combinación con delavirdina, puede considerarse una reducción de la dosis de ritonavir. Efavirenz 600 /24h 500 /12h Efavirenz ↑ 21% Ritonavir ↑ 17% Se ha observado una mayor frecuencia de reacciones adversas (e.j. mareo, náuseas, parestesia) y de alteraciones analíticas (elevación de enzimas hepáticas) cuando se coadministra efavirenz con ritonavir dosificado como agente antirretroviral. Maraviroc 100 /12h 100 /12h Maraviroc ↑ 161% ↑ 28% Ritonavir produce un aumento de los niveles plasmáticos de maraviroc al inhibir el CYP3A. Se puede administrar maraviroc junto con ritonavir para conseguir un aumento en la exposición a maraviroc. Para mayor información, consultar la ficha técnica de maraviroc. Nevirapina 200 /12h 600 /12h Nevirapina ↔ ↔ Ritonavir ↔ ↔ La coadministración de ritonavir y nevirapina no produce ningún cambio clínicamente significativo en la farmacocinética de ninguno de ellos, nevirapina o ritonavir.. Raltegravir Única de 400 100 /12h Raltegravir ↓ 16% ↓ 1% La coadministración de ritonavir y raltegravir provoca una pequeña reducción en los niveles de raltegravir. Zidovudina 200 /8h 300 /6h Zidovudina ↓ 25% ND Ritonavir puede inducir la glucuronidación de zidovudina, resultando en un ligero descenso de los niveles de zidovudina. No debería ser necesario realizar modificaciones en la dosis. ND: No determinado. 1. En base a un grupo de control paralelo Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales Medicamento coadministrado Dosis del medicamento coadministrado (mg) Dosis de Ritonavir (mg) Efecto en AUC del mto coadm Efecto en Cmax del mto coadm Antagonistas adrenérgicos α1 Alfuzosina La coadmnistración con ritonavir es probable que aumente las concentraciones plasmáticas de alfuzosina y, por tanto, está contraindicada (ver sección 4.3). Derivados de la anfetamina Anfetamina Ritonavir dosificado como agente antirretroviral es probable que produzca la inhibición de CYP2D6 y se espera un aumento de la concentración de anfetamina.y sus derivados. Se recomienda monitorizar cuidadosamente los efectos terapéuticos y las reacciones adversas durante la coadministración de anfetamina o sus derivados y ritonavir dosificado como agente antirretroviral (ver sección 4.4). Analgésicos Buprenorfina, norbuprenorfina, metabolitos del glucurónido 16 /24h 100 /12h ↑57% ↑33% ↔ ↑ 77% ↑108% ↔ En la población de pacientes tolerantes a opiodes el incremento de los niveles plasmáticos de buprenorfina y su metabolito activo no produce cambios farmacodinámicos clínicamente significativos. Por lo que, no es necesario un ajuste de la dosis de buprenorfina ni de ritonavir cuando se prescriben los dos juntos. Si se utiliza ritonavir en combinación con otro inhibidor de la proteasa y con brupenorfina, se debe consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa para obtener información específica de dosificación. Petidina, , propoxyphene La coadministración con ritonavir probablemente resulte en un aumento de las concentraciones plasmáticas de norpetidinay propoxifeno por lo que está contraindicada (ver sección 4.3). Fentanilo Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de fentanilo. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas (incluyendo depresión respiratoria) cuando se coadministre fentanilo con ritonavir. Metadona1 5, dosis única 500 /12h ↓36% ↓38% Cuando se coadministre metadona con ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral puede ser necesario un aumento de la dosis de metadona debido a la inducción de la glucuronidación. Se debe considerar un ajuste de la dosis basándose en la respuesta clínica de los pacientes al tratamiento con metadona Morfina Los niveles de morfina pueden disminuir debido a inducción de la glucuronidación por la coadministración con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. Antiarrítmicos Amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina La coadministración con ritonavir es probable que dé como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona y quinidina y por tanto está contraindicada (ver sección 4.3). Digoxina 0.5 dosis única IV 300 /12h, 3 días ↑ 86% ND 0.4 dosis oral única 200 /12h, 13 días ↑ 22% ↔ Esta interacción puede ser debida a la modificación de expulsión de digoxina mediado por la glicoproteina P producido por ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. El incremento de los niveles de digoxina observado en pacientes que recibían ritonavir puede disminuir en el tiempo por el desarrollo de la inducción (ver sección 4.4). Antiasmáticos Teofilina 1 3 mg/kg /8h 500 /12h ↓43% ↓32% Puede necesitarse un aumento de la dosis de teofilina cuando se coadministre con ritonavir, debido a la inducción de CYP1A2. Agentes anticancerígenos e inhibidores de la quinasa Afatinib 20 mg, dosis única 200/12h, 1h antes ↑ 48% ↑ 39% 40 mg, dosis única 200/12h/ coadministrado ↑ 19% ↑ 4% 40 mg, dosis única 200/12h/6h después ↑ 11% ↑ 5% Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP) y a la inhibición aguda de P-gp por ritonavir. El incremento del AUC y de la Cmax depende del momento en el que se administra ritonavir. Se debe tener precaución cuando se administra afatinib con Ritonavir (consultar la ficha técnica de afatinib). Monitorizar las reacciones adversas relacionadas con afatinib. Abemaciclib Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. Se debe evitar la adiministración conjunta de abemaciclib y ritonavir. Si esta co-administración es inevitable se debe consultar la ficha técnica de abemaciclib para recomendaciones sobre el ajuste de la dosis. Monitorizar las reacciones adversas relacionadas con abemaciclib. Apalutamida Apalutamida es un inductor de CYP3A4 moderado/fuerte lo que puede aumentar la exposición de ritonavir y provocar una pérdida de respuesta virológica. Además las concentraciones séricas de apalutamida pueden aumentar cuando se coadministra con ritonavir, pudiendo provocar reacciones adversas graves incluyendo convulsiones. No se recomienda la administración conjunta de lopinavir/ritonavir con apalutamida. Ceritinib Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y P-gp por Ritonavir. Se debe tener precaución cuando se administra ceritinob junto con Ritonavir. Para recomendaciones sobre el ajuste de dosis, consultar la ficha técnica de ceritinib. Monitorizar las reacciones adversas relacionadas con ceritinib. Dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina Las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden verse aumentadas cuando se coadministran con ritonavir, lo que puede producir un aumento de la incidencia de efectos adversos. Encorafenib Riesgo de incremento de concentración sérica debido a la coadministración con ritonavir, lo que puede aumentar el riesgo de toxicidad incluyendo el riesgo de reacciones adversas graves como prolongación del intervalo QT. Se debe evitar la coadministración de encorafenib y ritonavir. Si se considera que el potencial beneficio supera el riesgo, se debe usar ritonavir y los pacientes deben ser monitorizados. Fostamatinib La administración conjunta de fostamatinib con ritonavir puede aumentar la exposición al metabolito R406 de fostamatinib, lo cual da lugar a reacciones adversas dosis dependientes, como hepatotoxicidad, neutropenia, hipertensión o diarrea. Si se producen estas reacciones adversas, consultar la ficha técnica de fostamatinib para recomendaciones sobre la reducción de la dosis. Ibrutinib Las concentraciones séricas de ibrutinib pueden aumentar debido a la inhibición del CYP3A por ritonavir lo cual puede aumentar el riesgo de toxicidad incluyendo riesgo de síndrome de lisis tumoral. Se debe evitar la administración conjunta de ibrutinib y ritonavir. Si se considera que el beneficio compensa el riesgo y se debe utilizar ritonavir, reducir la dosis de ibrutinib a 140 mg y monitorizar estrechamente al paciente por los signos de toxicidad. Neratinib Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. El uso concomitante de neratinib con ritonavir está contraindicado debido al riesgo de reacciones graves y/o potencialmente mortales incluido hepatotoxicidad (ver sección 4.3). Venetoclax Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición del CYP3A por ritonavir, produciendo un aumento del riesgo del síndrome de lisis tumoral a la dosis de inicio y durante la fase de ajuste de dosis (ver sección 4.3 y consultar la Ficha Técnica de venetoclax). En pacientes que han completado la fase de ajuste de dosis y están con una dosis estable diaria de venetoclax, se debe reducir la dosis de venetoclax al menos un 75% cuando se administre con inhibidores potentes del CYP3A (consultar la Ficha Técnica de venetoclax para instrucciones de la dosificación). Anticoagulantes Dabigatran etexilato Edoxaban Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de la P-gp por ritonavir. Debe considerarse la monitorización clínica y/o la reducción de la dosis de los anticoagulantes orales directos (ACOD) cuando se coadministre con ritonavir un ACOD transportado por la P-gp pero no metabolizado por el CYP3A4, incluidos dabigatrán etexilato y edoxabán. Rivaroxaban 10, dosis única 600 /12h ↑153% ↑55% La inhibición de CYP3A y P-gp da lugar a niveles plasmáticos elevados y efectos farmacodinámicos de rivaroxaban que pueden conducir a un mayor riesgo de hemorragia. Por lo tanto, el uso de ritonavir no se recomienda en pacientes que recibieron rivaroxaban. Vorapaxar Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. No se recomienda la administración conjunta de vorapaxar con Ritonavir (ver sección 4.4 y consultar la ficha técnica de vorapaxar). Warfarina S-Warfarina 5, dosis única 400 /12h ↑9% ↓9% R-Warfarina ↓33% ↔ Cuando se coadministran con ritonavir, la inducción de CYP1A2 y CYP2C9 produce un descenso de R-warfarina y un ligero-efecto farmacocinético en la S-warfarina. El descenso de los niveles de R-warfarina puede conducir a reducir la anticoagulación, por lo que se recomienda monitorizar los parámetros anticoagulantes cuando la warfarina se coadministre con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. Anticonvulsivantes Carbamazepina Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral inhibe la CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de la carbamazepina. Se recomienda una cuidadosa monitorización de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministren ritonavir y carbamazepina. Divalproex, lamotrigina, fenitoína Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral induce la oxidación mediante la activación de CYP2C9 y la glucuronización y como resultado se espera una disminución de las concentraciones plasmáticas de anticonvulsivantes. Se recomienda una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de estos medicamentos o de sus efectos terapéuticos cuando se coadministren con ritonavir. La fenitoína puede disminuir los niveles séricos de ritonavir. Antidepresivos Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina Cuando se administra ritonavir dosificado como agente antirretroviral es probable que inhiba a CYP2D6 y como resultado se espera que aumenten las concentraciones plasmáticas de imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Se recomienda una cuidadosa monitorización de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministran estos medicamentos con ritonavir dosificado como agente antirretroviral (ver sección 4.4). Desipramina 100, dosis única oral 500 /12h ↑145% ↑22% La AUC y la Cmax del metabolito 2-hidroxi disminuyeron un 15% y un 67%, respectivamente. Se recomienda la reducción de la dosis de la desipramina cuando se coadministre con ritonavir dosificado como agente antirretroviral. Trazodona 50, dosis única 200 /12h ↑2.4-veces ↑34% Se detectó un aumento de la incidencia de reacciones adversas relacionadas con trazodona cuando se coadministró con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. Si se coadministran trazodona y ritonavir se debe utilizar esta combinación con precaución, iniciando el tratamiento de trazodona con la dosis mínima y monitorizando la respuesta clínica y la tolerabilidad. Medicamento para tratamiento de la gota Colchicina Se espera que las concentraciones de colchicina aumenten cuando se co-administra con a ritonavir. Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina y ritonavir (inhibición CYP3A4 y glucoproteína P) con insuficiencia renal y/o hepática (ver las secciones 4.3 y 4.4) Consultar el prospecto de colchicina. Antihistamínicos Astemizol, terfenadina La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina por lo que está contraindicada (ver sección 4.3). Fexofenadina La administración de ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético puede modificarle al eflujo de fexofenadina mediado por glicoproteina P, lo que produce un aumento de la concentración de fexofenadina. El aumento de los niveles de fexofenadina puede disminuir con el tiempo por el desarrollo de la inducción. Loratadina La administración de ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o de agente antirretroviral inhibe la CPY3A y como resultado se espera el aumento de la concentración plasmática de loratadina. Se recomienda realizar una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministren loratadina y ritonavir. Antiinfecciosos Ácido fusídico La coadministración con ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas tanto de ácido fusídico como de ritonavir por lo que su administración conjunta está contraindicada (ver sección 4.3). Rifabutina1 150 diarios 500 /12h ↑4-veces ↑2.5- veces Metabolito 25-O-desacetil rifabutina ↑38- veces ↑16- veces Debido al gran aumento de la AUC de la rifabutina producido cuando se coadministra con ritonavir dosificado como agente antirretroviral, la coadministración de estos productos está contraindicada (ver sección 4.3). Cuando ritonavir se coadministre dosificado como potenciador farmacocinético con determinados inhibidores de la proteasa, puede estar indicada la reducción de la dosis de rifabutina a 150 mg tres veces por semana. Para recomendaciones específicas, consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado. Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el tratamiento adecuado de la tuberculosis en pacientes infectados por VIH. Rifampicina Aunque la rifampicina puede inducir el metabolismo de ritonavir, la existencia de datos limitados indican que cuando se coadministran dosis altas de ritonavir (600 mg dos veces al día) y rifampicina, el efecto inductor adicional de la rifampicina (cercano al que produce el ritonavir por sí mismo) es pequeño y puede que no tenga un efecto clínicamente relevante en los niveles de ritonavir en la terapia a dosis altas. Se desconoce el efecto de ritonavir sobre rifampicina. Voriconazol 200 /12h 400 /12h ↓ 82% ↓ 66% 200 /12h 100 /12h ↓ 39% ↓ 24% El uso concomitante de ritonavir dosificado como agente antirretroviral y voriconazol está contraindicado debido a la reducción de las concentraciones de voriconazol (ver sección 4.3). Debe evitarse la coadministración de voriconazol y ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético a menos que una valoración del beneficio / riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol. Atovacuona Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o de agente antirretroviral induce la glucuronidación y como resultado se espera un descenso de las concentraciones plasmáticas de atovacuona. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los niveles séricos o los efectos terapéuticos cuando se administre concomitantemente atovacuona con ritonavir. Bedaquilina No hay estudios disponibles de interacción con ritonavir solo. En un estudio de interacción de una dosis única de bedaquilina y dosis múltiples de lopinavir/ritonavir, el AUC de bedaquilina aumentó en un 22%. Es probable que este aumento se deba a ritonavir y que se pueda observar un mayor aumento durante la administración conjunta a largo plazo. Debido al riesgo de reacciones adversas a bedaquilina, se debe evitar la administración conjunta. En caso de que los beneficios compensen el riesgo, el uso de bedaquilina con ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se debe realizar un seguimiento con realización de electrocardiogramas más frecuentes y control de las transaminasas (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina). Claritromicina 500 /12h 200 /8h ↑77% ↑31% metabolito de 14-OH-claritromicina ↓100% ↓ 99% Debido a la amplia ventana terapéutica de la claritromicina no es necesaria una disminución de la dosis en pacientes con función renal normal. No se debe coadministrar dosis superiores a 1g al día de claritromicina con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. En los pacientes con insuficiencia renal, debe considerarse una reducción de la dosis de claritromicina: para los pacientes con aclaramiento de creatinina de 30 a 60 ml/min la dosis debe reducirse un 50%, para pacientes con el aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min la dosis debe reducirse un 75%. Delamanida No existen estudios de interacción sólo con ritonavir. En un estudio de interacción de medicamentos en voluntarios sanos con delamanida 100 mg 2 veces al día y lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día durante 14 días, la exposición al metabolito de delamanida DM-6705, se incrementó un 30%. Debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc asociado a DM-6705, si la administración conjunta de delamanida con ritonavir se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el perido completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.4 y consultar la Ficha Técnica de delamanida). Eritromicina, itraconazol El ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de eritromicina e itraconazol. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y de las reacciones adversas cuando estos medicamentos se coadministren con ritonavir. Ketoconazol 200 diarios 500/12h ↑3.4-veces ↑55% Ritonavir inhibe el metabolismo mediado por CYP3A del ketoconazol. Debido a un aumento de la incidencia de las reacciones adversas gastrointestinales y hepáticas, se debe considerar una reducción de la dosis de ketoconazol cuando se coadministre con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. Sulfametoxazol/Trimetoprim2 800/160, Dosis única 500/12h ↓20% / ↑20% ↔ No se requiere una modificación de las dosis de sulfametoxazol/trimetoprim durante la terapia concomitante con ritonavir. Antipsicóticos/Neurolépticos Clozapina, pimozida La coadministración con ritonavir es probable que produzca como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de clozapina o pimozida y por tanto está contraindicada (ver sección 4.3). Haloperidol, risperidona, tioridazina Ritonavir dosificado como agente antirretroviral es probable que inhiba CYP2D6 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones de haloperidol, risperidona y tioridazina. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministren estos medicamentos con ritonavir dosificado como agente antirretroviral. Lurasidona Se espera que aumenten las concentraciones de lurasidona debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. La administración concomitante de lurasidona está contraindicada (ver sección 4.3). Quetiapina Debido a la inhibición del CYP3A por ritonavir, se espera que las concentraciones de quetiapina aumenten. La administración concomitante de Ritonavir Accord y quetiapina está contraindicada, ya que puede aumentar la toxicidad relacionada con quetiapina (ver sección 4.3). ß2-agonistas (de acción prolongada) Salmeterol Ritonavir inhibe el CYP3A4 y por lo tanto se espera un aumento en las concentraciones plasmáticas de salmeterol. Por lo tanto, no se recomienda su uso concomitante. Antagonistas de los canales de calcio Amlodipina, diltiazem, nifedipina Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de los antagonistas de los canales de calcio. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministren estos medicamentos con ritonavir. Antagonistas de la endotelina Bosentan La coadministración de bosentan con ritonavir puede aumentar la concentración máxima de bosentan en el estado estacionario (Cmáx) de bosentan y el área bajo la curva (AUC). Riociguat Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y P-gp por Ritonavir. No se recomienda la administración conjunta de riociguat con Ritonavir (ver sección 4.4 y consultar la ficha técnica de riociguat). Derivados ergotamínicos Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de los derivados ergotamínicos y por tanto está contraindicada (ver sección 4.3). Agentes que actúan sobre la motilidad gastrointestinal Cisaprida La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de cisaprida y por tanto está contraindicada (ver sección 4.3). Antivirales de VHC de acción directa Glecaprevir/pibrentasvir Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de la glicoproteína-P, BCRP y OATP1B por ritonavir. No se recomienda el uso concomitante de glecaprevir/pibrentasvir con ritonavir debido al aumento del riesgo de elevación de las concentraciones de ALT asociado al aumento de exposición de glecaprevir. Inhibidores de la Proteasa del VHC Simeprevir 200 una vez al día 100/12h ↑7.2-veces ↑4.7-veces Ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de simeprevir debido a la inhibición de CYP3A4. No se recomienda la co-administración de ritonavir y simeprevir. Inhibidores de la HMG Co-reductasa Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina Los inhibidores de la HMG-Co-reductasa, como lovastatina y simvastatina, son altamente dependientes del metabolismo por CYP3A, se espera que presenten un marcado aumento de las concentraciones plasmáticas cuando se coadministren con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. El aumento de las concentraciones de lovastatina y simvastatina puede predisponer a los pacientes a miopatías, incluyendo rabdomiolisis, la coadministración con ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3). La atorvastatina es menos dependiente del metabolismo por CYP3A. Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, se ha observado un incremento de la exposición a rosuvastatina cuando se administra junto con ritonavir. El mecanismo de esta interacción no está claro, pero puede deberse a la inhibición del sistema de transporte. Cuando se coadministre con ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético debe utilizarse la dosis más baja posible de atorvastatina o rosuvastatina. El metabolismo de provastatina y fluvastatina no depende del CYP3A, y no se esperan interacciones con ritonavir. En caso de que este indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-Co-reductasa, se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina. Hormonas anticonceptivas Etinil estradiol 50 μg, dosis única 500 /12h ↓ 40% ↓ 32% Debido a la reducción de las concentraciones de etinil estradiol cuando se coadministra con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético, se debe considerar la utilización de métodos anticonceptivos de barrera u otros métodos anticonceptivos no hormonales. Es probable que ritonavir cambie el perfil de sangrado uterino y reduzca la efectividad de los anticonceptivos que contienen estradiol (ver sección 4.4). Inmunosupresores Ciclosporina, tacrolimus, everolimus. Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y resulta esperable el aumento de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, tacrolimus o everolimus. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y de las reacciones adversas cuando se coadministren estos medicamentos con ritonavir. Agentes modificadores de los lípidos Lomitapida Los inhibidores del CYP3A4 aumentan la exposición de lomitapida, con los inhibidores fuertes aumenta la exposición aproximadamente 27 veces. Debido a la inhibición del CYP3A por ritonavir, se espera un aumento de las concentraciones de lomitapida. El uso concomitante de ritonavir con lomitapida está contraindicado (consultar ficha técnica de lomitapida) (ver sección 4.3). Inhibidores de la fosfodiesterasa Avanafilo 50, dosis única 600 /12h ↑ 13-veces ↑ 2.4-veces Está contraindicado el uso concomitante de avanafilo con ritonavir (ver sección 4.3). Sildenafilo 100, dosis única 500 /12h ↑ 11- veces ↑4- veces El uso concomitante de sildenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético debe administrarse con precaución y en ningún caso deberá superarse una dosis de sildenafilo de 25 mg en 48 h (ver sección 4.4). El uso concomitante de sildenafilo y ritonavir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3). Tadalafilo 20, dosis única 200 /12h ↑124% ↔ Se debe tener cuidado con el uso concomitante de tadalafilo y ritonavir para el tratamiento de la disfunción erectil dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. Deberán utilizarse dosis reducidas de tadalafilo no superiores a 10 mg cada 72 h y aumentar la monitorización de las reacciones adversas (ver sección 4.4). Antes de utilizar tadalafilo con ritonavir en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, consultar la Ficha Técnica del tadalafilo. Vardenafilo 5, dosis única 600 /12h ↑49-veces ↑13-veces Está contraindicado el uso concomitante de vardenafilo con ritonavir (ver sección 4.3) Sedantes/Hipnóticos Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam por vía oral y parenteral La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam y triazolam, por lo que está contraindicado (ver sección 4.3). Midazolam se metaboliza ampliamente por CYP3A4. La coadministración con ritonavir puede causar un gran aumento de la concentración de esta benzodiazepina. No se han realizado estudios de interacción de la coadministración de ritonavir con benzodiazepinas. Basándose en los datos para otros inhibidores de CYP3A4, es esperable que las concentraciones plasmáticas de midazolam aumenten significativamente cuando se administra midazolam por vía oral. Por tanto, ritonavir no debe coadministrarse con midazolam oral (ver sección 4.3), y se deeb tener precaución al coadministrarlo con midazolam parenteral. Los datos obtenidos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible incremento de 3-4 veces en los niveles plasmáticos de midazolam. Si se coadministra ritonavir con midazolam parenteral, se debe realizar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o centro similar que asegure una estrecha monitorización clínica y la actuación médica adecuada en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Debe considerarse un ajuste de la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis. Triazolam 0,125, dosis única 200, 4 dosis ↑>20 veces ↑87% La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de triazolam y por tanto está contraindicada (ver sección 4.3). Petidina 50, dosis única 500 /12h ↓62% ↓59% Metabolito norpetidina ↑47% ↑87% El uso de petidina y ritonavir está contraindicado debido al aumento de las concentraciones plasmáticas del metabolito norpetidina, que tiene actividad analgésica y estimulante del sistema nervioso central. Concentraciones altas de norpetidina pueden aumentar el riesgo de efectos sobre el sistema nervioso central (ej. convulsiones), ver sección 4.3. Alprazolam 1, dosis única 200 /12h, 2 días ↑2.5 veces ↔ 500 /12h, 10 días ↓12% ↓16% El metabolismo del alprazolam se inhibe tras el inicio del tratamiento con ritonavir. Después de 10 días de tratamiento con ritonavir, no se observó el efecto inhibitorio del ritonavir. Se debe garantizar precaución durante los primeros días de la coadministración del alprazolam con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético, antes de que se produzca la inducción del metabolismo de alprazolam. Buspirona Ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético inhibe CYP3A y como resultado se espera que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de la buspirona. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministre buspirona con ritonavir. Inductores del sueño Zolpidem 5 200, 4 dosis ↑28% ↑22% Zolpidem y ritonavir pueden co-administrarse con una monitorización cuidadosa, de un excesivo efecto sedante. Medicamentos para dejar de fumar Bupropion 150 100 cada 12h ↓22% ↓21% 150 600 cada 12h ↓66% ↓62% Bupropion se metaboliza principalmente por el CYP2B6. Es de esperar que la administración concomitante de bupropion y dosis repetidas de ritonavir disminuya los niveles de bupropion. Se cree que estos efectos representan la inducción del metabolismo de bupropion. Sin embargo, dado que ritonavir ha demostrado inhibir el CYP2B6 in vitro, no se debe exceder la dosis recomendada de bupropion. En contraste con la administración de ritonavir a largo plazo, no hay interacciones significativas con bupropion después de la administración a corto plazo de dosis bajas de ritonavir (200 mg dos veces al día durante 2 días), lo que sugiere que el descenso en la concentración de bupropion puede comenzar varios días después del inicio de la co-administración de ritonavir. Esteroides Pulverizador nasal acuoso de fluticasona propionato 200 μg cada vez 100 /12h ↑~ 350-veces ↑~ 25-veces En pacientes que recibieron ritonavir con propionato de fluticasona inhalado o intranasal Se han notificado efectos sistémicos de los corticoesteroides que incluyeron síndrome de Cushing y supresión suprarrenal (se registró un descenso de un 86% en los niveles plasmáticos de cortisol en el estudio anterior); también pueden aparecer efectos similares con otros corticoesteroides metabolizados por CYP3A, ej. budesonida. Por consiguiente, no se recomienda la administración concomitante de ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético y estos glucocorticoides salvo que el beneficio del tratamiento supere el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides (ver sección 4.4). Deberá considerarse una reducción de la dosis del glucocorticoide así como una monitorización exhaustiva de los efectos locales y sistémicos o bien, considerar el cambio a otro glucocorticoide que no sea sustrato de CYP3A4 (ej. beclometasona). Además, en caso de abandono del tratamiento con glucocorticoide, puede requerirse la reducción progresiva de la dosis durante un periodo de tiempo largo. Dexametasona Ritonavir dosificado como agente antirretroviral o potenciador farmacocinético inhibe CYP3A y se espera que produzca como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de dexametasona. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministre dexametasona con ritonavir. Prednisolona 20 200 /12h ↑28% ↑9% Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministre prednisolona con ritonavir. El AUC del metabolito de prednisolona aumentó un 37% y 28 % tras 4 y 14 días de tratamiento con ritonavir, respectivamente. Terapia de reemplazo de hormona tiroidea Levotiroxina Se han notificado casos posteriores a la comercialización que indican una posible interacción entre los productos que contienen ritonavir y la levotiroxina. La hormona estimulante del tiroides (TSH) debe ser monitorizada en pacientes tratados con levotiroxina al menos el primer mes después de comenzar y/o finalizar el tratamiento con ritonavir. ND: No determinado. 1. En base a un grupo paralelo de control. 2. Se coadministró sulfametoxazol con trimetoprim. Al coadministrar disopiramida, mexiletina o nefazodona con ritonavir se han referido efectos cardiacos y neurológicos. No se puede excluir una posible interacción. Además de las interacciones ya descritas, como ritonavir tiene una alta afinidad para unirse a las proteínas, debe tenerse en cuenta un aumento de los efectos tóxicos y terapéuticos debido a un desplazamiento de la unión de ritonavir a las proteínas por la presencia de medicamentos concomitantes. Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético También se recoge información importante relativa a las interacciones con medicamentos cuando ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético en la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado. Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores de Histamina 2: los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores de Histamina 2 (p. ej. omeprazol o ranitidina) pueden reducir las concentraciones de los inhibidores de la proteasa cuando se administran de forma conjunta con ritonavir. Para información específica respecto al impacto de la administración conjunta de medicamentos reductores de la acidez se debe consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado. Según los estudios de interacción realizados con inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), la administración concomitante de omeprazol o ranitidina no modifica significativamente la eficacia de ritonavir como potenciador farmacocinético a pesar de producir un ligero cambio en la exposición (entre 6 – 18%).