SOVALDI 400mg comprimidos recubiertos con pelicula

4.1 Indicaciones terapéuticas

Sovaldi está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC) en adultos y en adolescentes de 12 a <18 años de edad (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1). Para conocer la actividad específica de los genotipos del virus de la hepatitis C (VHC), ver las secciones 4.4 y 5.1.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Sovaldi debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de los pacientes con HCC. Posología Adultos La dosis recomendada es de un comprimido de 400 mg, administrado por vía oral una vez al día, acompañado de alimentos (ver sección 5.2). Sovaldi se debe usar en combinación con otros medicamentos. No se recomienda la monoterapia con Sovaldi (ver sección 5.1). Consultar también la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de los medicamentos que se utilicen en combinación con Sovaldi. En la Tabla 1 se indican los medicamentos recomendados para administración concomitante y la duración del tratamiento para la terapia combinada con Sovaldi. Tabla 1: Medicamento(s) recomendado(s) para administración concomitante y duración del tratamiento para adultos tratados con la terapia combinada con Sovaldi * Incluye pacientes coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). a. Para pacientes con tratamiento previo e infección por el VHC de genotipo 1, no existen datos con la combinación de Sovaldi, ribavirina y peginterferón alfa (ver sección 4.4). b. Se debe contemplar la posible ampliación de la duración del tratamiento más allá de 12 semanas y hasta 24 semanas; especialmente para los subgrupos que tienen uno o más factores históricamente asociados a menores tasas de respuesta a los tratamientos con interferón (p. ej. fibrosis/cirrosis avanzada, elevadas concentraciones virales basales, raza negra, genotipo IL28B no CC, previa respuesta nula al tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina). c. Ver "Poblaciones especiales de pacientes. Pacientes en espera de trasplante hepático" más adelante. La dosis de ribavirina, cuando se utiliza en combinación con Sovaldi, se administra en función del peso (<75 kg = 1.000 mg y ≥75 kg = 1.200 mg) y por vía oral, dividida en dos tomas acompañadas de alimentos. En cuanto a la administración concomitante con otros antivirales de acción directa contra el VHC, ver sección 4.4. Modificación de la dosis en adultos No se recomienda reducir la dosis de Sovaldi. Si se utiliza sofosbuvir en combinación con peginterferón alfa y un paciente presenta una reacción adversa grave potencialmente relacionada con este medicamento, la dosis de peginterferón alfa debe reducirse o interrumpirse. Consultar la Ficha Técnica de peginterferón para obtener información adicional sobre cómo reducir o interrumpir la dosis de peginterferón alfa. Si un paciente presenta una reacción adversa grave potencialmente relacionada con ribavirina, la dosis de ribavirina debe modificarse o interrumpirse, si es pertinente, hasta que la reacción adversa ceda o disminuya su gravedad. En la Tabla 2 se facilitan las directrices de modificación e interrupción de la dosis en función de la concentración de hemoglobina y el estado cardiaco del paciente. Tabla 2: Directrices de modificación de la dosis de ribavirina para la administración concomitante con Sovaldi en adultos Una vez suspendida ribavirina a causa de una anomalía analítica o una manifestación clínica, se puede intentar reanudarla a una dosis de 600 mg al día y posteriormente incrementarla a 800 mg al día. Sin embargo, no se recomienda aumentarla a la dosis originalmente asignada (1.000 a 1.200 mg al día). Adolescentes (de 12 a 18 años) La dosis recomendada de Sovaldi es de un comprimido una vez al día, acompañado de alimentos (ver sección 5.2). Sovaldi se debe utilizar en combinación con otros medicamentos. No se recomienda la monoterapia con Sovaldi. La pauta de tratamiento y las duraciones recomendadas para la terapia combinada con Sovaldi se facilitan en la Tabla 3 y la Tabla 4. Tabla 3: Pauta de tratamiento y duraciones recomendadas para adolescentes de 12 a <18 años tratados con Sovaldi *Incluye pacientes coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). a. Ver la tabla 4 para conocer las recomendaciones de dosis de ribavirina basada en el peso b. Se debe contemplar la posible ampliación de la duración del tratamiento más allá de 12 semanas y hasta 24 semanas; especialmente para los subgrupos que tienen uno o más factores históricamente asociados a menores tasas de respuesta a los tratamientos con interferón (p. ej., fibrosis/cirrosis avanzada, elevadas concentraciones virales basales, raza negra, genotipo IL28B no CC, previa respuesta nula al tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina). Tabla 4: Dosificación recomendada para ribavirina en terapia combinada con Sovaldi en adolescentes de entre 12 y <18 años * La dosis diaria de ribavirina se basa en el peso y se administra por vía oral dividida en dos tomas con alimentos. Modificación de la dosis en adolescentes No se recomienda reducir la dosis de Sovaldi. Si un paciente presenta una reacción adversa grave posiblemente relacionada con ribavirina, la dosis de ribavirina se debe modificar o interrumpir, si procede, hasta que la reacción adversa desaparezca o disminuya su gravedad. Consulte la ficha técnica de ribavirina para obtener orientación sobre la modificación o interrupción de la dosis. Interrupción de la administración en adultos y adolescentes Si los otros medicamentos utilizados en combinación con Sovaldi se suspenden permanentemente, Sovaldi también debe suspenderse (ver sección 4.4). Vómitos y dosis omitidas Se debe indicar a los pacientes que si vomitan en un plazo de 2 horas desde la administración, deben tomar un comprimido adicional. Si vomitan cuando han transcurrido más de 2 horas después de la administración, no hace falta ninguna dosis adicional. Estas recomendaciones están basadas en la cinética de absorción de sofosbuvir y GS-331007, que indica que la mayor parte de la dosis se absorbe en un plazo de 2 horas desde la administración. Si se omite una dosis y no han transcurrido 18 horas desde la hora habitual, se debe indicar a los pacientes que tomen el comprimido lo antes posible y después los pacientes deben tomar la siguiente dosis a la hora habitual. Si han transcurrido más de 18 horas, entonces se debe indicar a los pacientes que esperen y tomen la siguiente dosis a la hora habitual. Se debe indicar a los pacientes que no tomen una dosis doble. Poblaciones especiales de pacientes Pacientes de edad avanzada No es preciso ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis de Sovaldi en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha establecido la seguridad ni la dosis adecuada de Sovaldi en los pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] <30 ml/min/1,73 m2) o nefropatía terminal (NT) que precisa hemodiálisis (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis de Sovaldi en los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clases A, B o C de Child-Pugh-Turcotte [CPT], ver sección 5.2). No se ha establecido la seguridad y eficacia de Sovaldi en los pacientes con cirrosis descompensada. Pacientes en espera de trasplante hepático La duración de la administración de Sovaldi en los pacientes en espera de trasplante hepático debe basarse en una evaluación de los beneficios y riesgos potenciales para cada paciente en concreto (ver sección 5.1). Pacientes receptores de trasplante hepático En los pacientes receptores de trasplante hepático, se recomienda la administración de Sovaldi en combinación con ribavirina durante 24 semanas. Se recomienda administrar una dosis inicial de ribavirina de 400 mg por vía oral, dividida en dos tomas acompañadas con alimentos. Si la dosis inicial de ribavirina se tolera bien, se puede aumentar paulatinamente la dosis hasta un máximo de 1.000-1.200 mg al día (1.000 mg en los pacientes con peso <75 kg y 1.200 mg en los pacientes con peso ≥75 kg). Si la dosis inicial de ribavirina no se tolera bien, se debe reducir la dosis como esté clínicamente indicado en función de las concentraciones de hemoglobina (ver sección 5.1). Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Sovaldi en niños y adolescentes <12 años. No se dispone de datos. Forma de administración Vía oral. Se debe indicar a los pacientes que traguen el comprimido entero. El comprimido recubierto con película no debe masticarse ni machacarse, debido al sabor amargo del principio activo. El comprimido se debe tomar acompañado de alimentos (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Medicamentos que son inductores potentes de la glucoproteína P en el intestino (rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital y fenitoína). La administración concomitante reducirá significativamente las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir y puede provocar la disminución de la eficacia de Sovaldi (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Sofosbuvir es un profármaco nucleotídico. Tras la administración oral de Sovaldi, sofosbuvir se absorbe rápidamente y sufre un extenso metabolismo hepático de primer paso e intestinal. La escisión hidrolítica intracelular del profármaco catalizada por enzimas, entre ellas la carboxilesterasa 1, y los pasos secuenciales de fosforilación catalizados por cinasas de nucleótidos ocasionan la formación del trifosfato análogo nucleosídico de la uridina farmacológicamente activo. El principal metabolito circulante inactivo GS-331007, al que corresponde más del 90 % de la exposición sistémica relacionada con el fármaco, se forma a través de vías secuenciales y paralelas a la formación del metabolito activo. A sofosbuvir parental le corresponde aproximadamente un 4 % de la exposición sistémica relacionada con el fármaco (ver sección 5.2). En los ensayos de farmacología clínica, tanto sofosbuvir como GS-331007 se monitorizaron con fines de análisis farmacocinéticos. Sofosbuvir es un sustrato del transportador de fármacos glucoproteína P y de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP), mientras que GS-331007 no lo es. Los medicamentos que son inductores potentes de la glucoproteína P en el intestino (rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) pueden reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de Sovaldi, por lo que están contraindicados con Sovaldi (ver sección 4.3). Los medicamentos que son inductores moderados de la glucoproteína P en el intestino (p. ej., oxcarbazepina y modafinilo) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de Sovaldi. No se recomienda la administración concomitante de dichos medicamentos con Sovaldi (ver sección 4.4). La administración concomitante de Sovaldi con medicamentos que inhiben la glucoproteína P o la BCRP puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir sin incrementar las de GS-331007, por lo que Sovaldi puede administrase de forma concomitante con los inhibidores de la glucoproteína P o de la BCRP. Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de la glucoproteína P ni de la BCRP, por lo que no es previsible que aumenten la exposición a los medicamentos que son sustratos de estos transportadores. La vía de activación metabólica intracelular de sofosbuvir está mediada por vías de fosforilación de nucleótidos e hidrolasas generalmente de baja afinidad y alta capacidad que es improbable que resulten afectadas por los medicamentos concomitantes (ver sección 5.2). Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con Sovaldi, se recomienda un estrecho seguimiento de los valores de INR (Razón Internacional Normalizada INR, por sus siglas en inglés). Otras interacciones En la Tabla 5 se resume la información sobre interacciones medicamentosas de Sovaldi con los medicamentos potencialmente concomitantes (donde el intervalo de confianza [IC] del 90 % del cociente de las medias geométricas de mínimos cuadrados estuvo dentro “↔”, se extendió por encima “↑” o se extendió por debajo “↓” de los límites de equivalencia predeterminados). La tabla no es totalmente incluyente. Tabla 5: Interacciones entre Sovaldi y otros medicamentos Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, Cmax, Cmi a,b n Recomendación relativa a la administración concomitante con Sovaldi ANALÉPTICOS Modafinilo Interacción no estudiada. Prevista: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Se prevé que la administración concomitante de Sovaldi con modafinilo reduzca las concentraciones de sofosbuvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de Sovaldi. No se recomienda dicha administración concomitante. ANTIARRÍTMICOS Amiodarona Interacción no estudiada. Utilizar solo si no hay otra alternativa disponible. Se recomienda una estrecha vigilancia si este medicamento se administra junto con Sovaldi (ver las secciones 4.4 y 4.8). ANTICOAGULANTES Antagonistas de la vitamina K Interacción no estudiada. Se recomienda un estrecho seguimiento de INR con todos los antagonistas de la vitamina K. Esto se debe a que la función hepática cambia durante el tratamiento con Sovaldi. ANTIEPILÉPTICOS Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína Interacción no estudiada. Prevista: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Sovaldi está contraindicado con carbamazepina, fenobarbital y fenitoína, potentes inductores de la glucoproteína P intestinal (ver sección 4.3). Oxcarbacepina Interacción no estudiada. Prevista: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Se prevé que la administración concomitante de Sovaldi con oxcarbazepina reduzca las concentraciones de sofosbuvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de Sovaldi. No se recomienda dicha administración concomitante (ver sección 4.4). ANTIMICOBACTERIANOS Rifampicinaf (600 mg en dosis única) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,23 (0,19, 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32) Cmin (ND/NP) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) Cmin (ND/NP) Sovaldi está contraindicado con rifampicina, un potente inductor de la glucoproteína P intestinal (ver sección 4.3). Rifabutina Rifapentina Interacción no estudiada. Prevista: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Sovaldi está contraindicado con rifabutina, un potente inductor de la glucoproteína P intestinal (ver sección 4.3). Se prevé que la administración concomitante de Sovaldi con rifapentina reduzca las concentraciones de sofosbuvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de Sovaldi. No se recomienda dicha administración concomitante. Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, Cmax, Cmina,b Recomendación relativa a la administración concomitante con Sovaldi MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) Interacción no estudiada. Prevista: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Sovaldi está contraindicado con hierba de San Juan, un potente inductor de la glucoproteína P intestinal (ver sección 4.3). FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VHC: INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VHC Boceprevir (BOC) Telaprevir (TPV) Interacción no estudiada. Prevista: ↑ Sofosbuvir (TPV) ↔ Sofosbuvir (BOC) ↔ GS-331007 (TPV o BOC) No hay datos sobre interacciones medicamentosas en relación con la administración concomitante de Sovaldi con boceprevir o telaprevir. ANALGÉSICOS NARCÓTICOS Metadonaf (Tratamiento de mantenimiento con metadona [30 a 130 mg/día]) R-metadona ↔ Cmax 0,99 (0,85, 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77, 1,14) S- metadona ↔ Cmax 0,95 (0,79, 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74, 1,22) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,95c (0,68, 1,33) ↑ AUC 1,30c (1,00, 1,69) Cmin (ND/NP) GS-331007 ↓ Cmax 0,73c (0,65, 0,83) ↔ AUC 1,04c (0,89, 1,22) Cmin (ND/NP) No es necesario ajustar la dosis de sofosbuvir ni de metadona cuando estos dos fármacos se usan de forma concomitante. INMUNOSUPRESORES Ciclosporinae (600 mg en dosis única) Ciclosporina ↔ Cmax 1,06 (0,94, 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14) Cmin (ND/NP) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87, 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30) Cmin (ND/NP) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53, 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20) Cmin (ND/NP) No es necesario ajustar la dosis de sofosbuvir ni de ciclosporina cuando estos dos fármacos se usan de forma concomitante. Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, Cmax, Cmina,b Recomendación relativa a la administración concomitante con Sovaldi Tacrolimúse (5 mg en dosis única) Tacrolimús ↓ Cmax 0,73 (0,59, 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84, 1,40) Cmin (ND/NP) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65, 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57) Cmin (ND/NP) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83, 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13) Cmin (ND/NP) No es necesario ajustar la dosis de sofosbuvir ni de tacrolimús cuando estos dos fármacos se usan de forma concomitante. FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA Efavirenzf (600 mg una vez al día)d Efavirenz ↔ Cmax 0,95 (0,85, 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91, 1,03) ↔ Cmin 0,96 (0,93, 0,98) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin (ND/NP) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (ND/NP) No es necesario ajustar la dosis de sofosbuvir ni de efavirenz cuando estos dos fármacos se usan de forma concomitante. Emtricitabinaf (200 mg una vez al día)d Emtricitabina ↔ Cmax 0,97 (0,88, 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,05) ↔ Cmin 1,04 (0,98, 1,11) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin (ND/NP) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (ND/NP) No es necesario ajustar la dosis de sofosbuvir ni de emtricitabina cuando estos dos fármacos se usan de forma concomitante. Tenofovir disoproxilo f (245 mg una vez al día)d Tenofovir ↑ Cmax 1,25 (1,08, 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91, 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91, 1,07) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin (ND/NP) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (ND/NP) No es necesario ajustar la dosis de sofosbuvir ni de tenofovir disoproxilo cuando estos dos fármacos se usan de forma concomitante. Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, Cmax, Cmina,b Recomendación relativa a la administración concomitante con Sovaldi Rilpivirinaf (25 mg una vez al día) Rilpivirina ↔ Cmax 1,05 (0,97, 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02, 1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94, 1,04) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,21 (0,90, 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94, 1,27) Cmin (ND/NP) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99, 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97, 1,04) Cmin (ND/NP) No es necesario ajustar la dosis de sofosbuvir ni de rilpivirina cuando estos dos fármacos se usan de forma concomitante. FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIH Darunavir potenciado con ritonavirf (800/100 mg una vez al día) Darunavir ↔ Cmax 0,97 (0,94, 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78, 0,96) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10, 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59) Cmin (ND/NP) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90, 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30) Cmin (ND/NP) No es necesario ajustar la dosis de sofosbuvir ni de darunavir (potenciado con ritonavir) cuando estos dos fármacos se usan de forma concomitante. FÁRMACOS ANTIVIRAlES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA INTEGRASA Raltegravirf (400 mg dos veces al día) Raltegravir ↓ Cmax 0,57 (0,44, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81, 1,12) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71, 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09) Cmin (ND/NP) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99, 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97, 1,08) Cmin (ND/NP) No es necesario ajustar la dosis de sofosbuvir ni de raltegravir cuando estos dos fármacos se usan de forma concomitante. ANTICONCEPTIVOS ORALES Norgestimato/etinilestradiol Norgestromina ↔ Cmax 1,06 (0,93, 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92, 1,20) Cmin (ND/NP) Norgestrel ↔ Cmax 1,18 (0,99, 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98, 1,44) Cmin (ND/NP) Etinilestradiol ↔ Cmax 1,14 (0,96, 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93, 1,25) Cmin (ND/NP) No es necesario ajustar la dosis de norgestimato/etinilestradiol cuando sofosbuvir y norgestimato/etinilestradiol se usan de forma concomitante ND/NP = no disponible/no procede. a. Cociente de las medias (IC del 90 %) de la farmacocinética del fármaco administrado de forma concomitante con/sin sofosbuvir y cociente de las medias de sofosbuvir y GS-331007 con/sin fármaco administrado de forma concomitante. Ausencia de efecto = 1,00. b. Todos los estudios de interacciones se realizaron en voluntarios sanos. c. Comparación basada en un control histórico. d. Administrado en forma de Atripla. e. Límite de bioequivalencia 80 %-125 %. f. Límite de equivalencia 70 %-143 %.