Abilify Maintena 720 mg suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

Abilify Maintena 960 mg suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

 

 

Abilify Maintena 720 mg suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene 720 mg de aripiprazol (aripiprazole) en cada 2,4 ml (300 mg/ml).

 

Abilify Maintena 960 mg suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene 960 mg de aripiprazol (aripiprazole) en cada 3,2 ml (300 mg/ml).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada.

 

La suspensión es de color blanco a blanquecino. La suspensión tiene un pH neutro (aproximadamente 7,0).

 

 

 

Abilify Maintena está indicado para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en pacientes adultos estabilizados con aripiprazol.

 

 

Posología

 

En pacientes que nunca han tomado aripiprazol, se debe comprobar la tolerabilidad con aripiprazol antes de iniciar el tratamiento con Abilify Maintena.

 

El ajuste de la dosis de Abilify Maintena no es necesario.

 

Pauta inicial

 

La pauta posológica inicial general recomendada al hacer la transición desde Abilify Maintena 400 mg una vez al mes es Abilify Maintena 960 mg no antes de 26 días después de la inyección anterior de Abilify Maintena 400 mg. Abilify Maintena 960 mg debe entonces administrarse una vez cada 2 meses (cada 56 días).

 

La dosis inicial puede administrarse también siguiendo una de las dos pautas adicionales siguientes:

• Inicio con una inyección: el día del inicio después del tratamiento por vía oral, se debe administrar una inyección de Abilify Maintena 960 mg y continuar el tratamiento con entre 10 mg y 20 mg diarios de aripiprazol oral durante 14 días consecutivos para mantener las concentraciones terapéuticas de aripiprazol durante el inicio del tratamiento.
• Inicio con dos inyecciones: el día del inicio después del tratamiento por vía oral, se debe administrar una inyección de Abilify Maintena 960 mg y una inyección de Abilify Maintena 400 mg en dos lugares de inyección diferentes (ver método de administración), junto con una dosis de 20 mg de aripiprazol oral.

 

Intervalo entre dosis y ajustes de la dosis

 

Tras el inicio de la inyección, la dosis de mantenimiento recomendada es de una inyección de Abilify Maintena 960 mg cada dos meses. Inyectar Abilify Maintena 960 mg una vez cada dos meses como una inyección única 56 días después de la inyección anterior. Los pacientes pueden recibir la inyección hasta 2 semanas antes o 2 semanas después de la dosis programada para los 2 meses.

 

Si hay reacciones adversas con la dosis de Abilify Maintena 960 mg, debe considerarse la reducción a Abilify Maintena 720 mg una vez cada dos meses.

 

Dosis omitidas

 

Si han transcurrido más de 8 semanas y menos de 14 semanas desde la última inyección, la siguiente dosis de Abilify Maintena 960 mg/720 m debe administrarse lo antes posible. A continuación deberá reanudarse la pauta de administración de una vez cada dos meses. Si han transcurrido más de 14 semanas desde la última inyección, la siguiente dosis de Abilify Maintena 960 mg/720 mg debe administrarse con aripiprazol oral concomitante durante 14 días o con 2 inyecciones separadas (una de cada, Abilify Maintena 960 mg y Abilify Maintena 400 mg o una de cada, Abilify Maintena 720 mg y Abilify Maintena 300 mg) administradas junto con una dosis oral de 20 mg de aripiprazol. A continuación deberá reanudarse la pauta de administración de una vez cada dos meses.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Abilify Maintena 960 mg/720 mg en el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes de 65 años de edad o mayores de 65 años (ver sección 4.4). No se puede hacer una recomendación posológica.

 

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver la sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En pacientes que presentan insuficiencia hepática grave, los datos disponibles son insuficientes para establecer recomendaciones. En estos pacientes se debe controlar la dosificación cuidadosamente. Es preferible utilizar la formulación oral (ver sección 5.2).

 

Metabolizadores lentos de la CYP2D6 conocidos

En pacientes que se sabe que son metabolizadores lentos de la CYP2D6:

• Pacientes en transición desde Abilify Maintena 300 mg una vez al mes: la dosis inicial debe ser una inyección de Abilify Maintena 720 mg, no antes de 26 días después de la inyección previa de Abilify Maintena 300 mg.
• Inicio con una inyección (tras la transición desde el tratamiento oral): la dosis inicial debe ser de una inyección de Abilify Maintena 720 mg y el tratamiento debe continuarse con la dosis prescrita de aripiprazol oral diaria durante 14 días consecutivos.
• Inicio con dos inyecciones (tras la transición desde el tratamiento oral): la dosis inicial debe ser de 2 inyecciones separadas: una inyección de Abilify Maintena 720 mg y una de Abilify Maintena 300 mg, junto con una dosis única de 20 mg de aripiprazol oral (ver forma de administración).

 

A partir de entonces, debe administrarse una dosis de mantenimiento de Abilify Maintena 720 mg una vez cada dos meses como una inyección única.

 

Ajuste de la dosis de mantenimiento por interacciones con CYP2D6 y/o inhibidores de la CYP3A4 y/o inductores de la CYP3A4

Los ajustes de dosis de mantenimiento deben hacerse en pacientes que estén tomando de forma concomitante inhibidores potentes de la CYP3A4 o inhibidores potentes de la CYP2D6 durante más de 14 días. Si el inhibidor de la CYP3A4 o CYP2D6 se suspende, es posible que la dosis deba ser aumentada a la dosis anterior (ver sección 4.5). Si se producen reacciones adversas a pesar del ajuste de la dosis de Abilify Maintena 960 mg, se debe reconsiderar la necesidad de utilizar inhibidores de la CYP2D6 o CYP3A4.

 

Se debe evitar el empleo de inductores de la CYP3A4 al mismo tiempo que Abilify Maintena 960 mg/720 mg durante más de 14 días, porque los niveles sanguíneos de aripiprazol están disminuidos y pueden estar por debajo del nivel en que son efectivos (ver sección 4.5).

 

Abilify Maintena 960 mg/720 mg no debe utilizarse en pacientes que se sabe que son metabolizadores lentos de la CYP2D6 y que utilizan conjuntamente un inhibidor potente de la CYP2D6 o CYP3A4.

 

Tabla 1: Ajuste de la dosis de mantenimiento de Abilify Maintena en pacientes en tratamiento concomitante con inhibidores potentes de la CYP2D6, inhibidores potentes de la CYP3A4 y/o inductores de la CYP3A4 durante más de 14 días

 

	Dosis bimestral ajustada
Pacientes en tratamiento con Abilify Maintena 960 mg*
Inhibidores potentes de la CYP2D6 o de la CYP3A4	720 mg
Inhibidores potentes de la CYP2D6 y de la CYP3A4	Evite su empleo
Inductores de la CYP3A4	Evite su empleo

* Evite su uso en pacientes que ya tomen 720 mg, p. ej., debido a recciones adversas a la dosis más alta.

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Abilify Maintena 960 mg/720 mg en niños y adolescentes entre 0 y 17 años de edad. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Abilify Maintena 960 mg/720 mg está destinado exclusivamente a la inyección intramuscular en el glúteo y no debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea. Sólo debe ser administrado por un profesional sanitario.

 

La suspensión debe inyectarse lentamente como una inyección única (las dosis no deben dividirse) en el músculo glúteo, alternando las inyecciones entre el lado derecho y el izquierdo. Debe tenerse cuidado para evitar la inyección accidental en un vaso sanguíneo.

 

Si se inicia con cualquiera de las opciones que requieren dos inyecciones (una de Abilify Maintena 960 mg o 720 mg y una de Abilify Maintena 400 mg o 300 mg), se debe inyectar en dos sitios diferentes. NO inyectar ambas inyecciones simultáneamente en el mismo músculo glúteo.

 

En el prospecto incluido en el estuche se encuentran todas las instrucciones para la utilización y manipulación de Abilify Maintena 960 mg/720 mg (la información está destinada a profesionales sanitarios).

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

La mejoría clínica del paciente durante el tratamiento antipsicótico puede tardar desde varios días a algunas semanas. Los pacientes deben estar estrechamente controlados durante este periodo.

 

Uso en pacientes que se encuentran en un estado sumamente agitado o psicótico grave

 

Abilify Maintena no se debe utilizar para el tratamiento de estados agitados agudos o psicóticos graves cuando esté justificado el control inmediato de los síntomas.

 

Tendencias suicidas

 

La aparición de comportamiento suicida es inherente a las enfermedades psicóticas y en algunos casos se han notificado al poco tiempo del inicio o el cambio de tratamiento antipsicótico, incluyendo el tratamiento con aripiprazol (ver sección 4.8). El tratamiento con antipsicóticos en pacientes de alto riesgo debe ir acompañado de una estrecha supervisión.

 

Trastornos cardiovasculares

 

Aripiprazol debe ser empleado con precaución en pacientes que presentan enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio o enfermedad isquémica cardiaca, fallo cardíaco, o anomalías de la conducción), enfermedad cerebrovascular, enfermedades que pueden predisponer a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia, y tratamiento con medicamentos antihipertensivos) o a la hipertensión, incluyendo hipertensión acelerada o maligna. Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos presentan a menudo factores de riesgo adquiridos para el TEV, se deben identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con aripiprazol, así como tomar las correspondientes medidas preventivas (ver sección 4.8).

 

Prolongación del intervalo QT

 

En estudios clínicos de tratamiento con aripiprazol oral, la incidencia de prolongación del intervalo QT fue comparable a placebo. Aripiprazol debe ser empleado con precaución en pacientes con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT (ver sección 4.8).

 

Discinesia tardía

 

En ensayos clínicos de hasta un año o menor duración, se han notificado casos poco frecuentes de discinesia durante el tratamiento con aripiprazol. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con aripiprazol, se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8). Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso pueden manifestarse después de la interrupción del tratamiento.

 

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)

 

El SNM es un conjunto de síntomas potencialmente mortal asociado a los antipsicóticos. En ensayos clínicos se han notificado casos raros de SNM durante el tratamiento con aripiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso o presión sanguínea irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir una elevación de creatina fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. También se han notificado elevaciones de la creatina fosfocinasa y rabdomiólisis no necesariamente asociadas con el SNM. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los antipsicóticos, incluyendo aripiprazol, deben ser interrumpidos (ver sección 4.8).

 

Convulsiones

 

En ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones durante el tratamiento con aripiprazol. Por lo tanto, se debe emplear aripiprazol con precaución en pacientes epilépticos o con historia de convulsiones (ver sección 4.8).

 

Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia

 

Aumento de mortalidad

En tres estudios controlados con placebo, con aripiprazol oral, en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer (n = 938; media de edad: 82,4 años; rango: entre 56 y 99 años), los pacientes tratados con aripiprazol tuvieron un mayor riesgo de muerte en comparación con placebo. La tasa de muerte en pacientes tratados con aripiprazol oral fue del 3,5 % en comparación con el 1,7 % en el grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de origen cardiovascular (p. ej., insuficiencia cardiaca, muerte súbita) o infecciosa (p. ej., neumonía) (ver sección 4.8).

 

Reacciones adversas cerebrovasculares

 

En los mismos estudios con aripiprazol oral, se notificaron reacciones adversas cerebrovasculares (p. ej., ictus, accidente isquémico transitorio), incluyendo pacientes con desenlace fatal (media de edad: 84 años; rango: entre 78 y 88 años). En total, en un 1,3 % de los pacientes tratados con aripiprazol oral se notificaron reacciones cerebrovasculares adversas en comparación con el 0,6 % de los pacientes tratados con placebo. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, en uno de estos ensayos, un estudio a dosis fijas, hubo una relación dosis respuesta significativa para las reacciones adversas cerebrovasculares, en pacientes tratados con aripiprazol (ver sección 4.8).

 

Aripiprazol no está indicado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.

 

Hiperglucemia y diabetes mellitus

 

En algunos casos se ha notificado hiperglucemia extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte en pacientes tratados con aripiprazol. No se han realizado estudios específicos con Abilify Maintena en pacientes con hiperglucemia o diabetes mellitus. Entre los factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes a padecer complicaciones graves se incluye la obesidad y los antecedentes familiares de diabetes. Los pacientes tratados con aripiprazol deben ser observados para detectar posibles signos y síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), y los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo de diabetes mellitus deben ser controlados de forma regular para detectar un posible empeoramiento del control de la glucosa (ver sección 4.8).

 

Hipersensibilidad

 

Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad con aripiprazol, caracterizadas por síntomas alérgicos (ver sección 4.8).

 

Aumento de peso

 

El aumento de peso se suele dar en pacientes esquizofrénicos en tratamiento con antipsicóticos que se sabe que causan aumento de peso, comorbilidades, estilo de vida poco saludable, y puede conducir a complicaciones graves. El aumento de peso ha sido notificado después de la comercialización, en pacientes a los que se les ha prescrito aripiprazol oral. Cuando ha ocurrido, ha sido habitualmente en aquellos pacientes con factores de riesgo significativos como antecedentes de diabetes, alteraciones tiroideas o adenoma pituitario. En estudios clínicos no se ha observado que aripiprazol haya inducido un aumento de peso clínicamente significativo (ver sección 4.8).

 

Disfagia

 

La dismotilidad esofágica y la aspiración se han asociado al uso de aripiprazol. Aripiprazol debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

 

Trastorno asociado al juego y otros trastornos del control de los impulsos

 

Los pacientes pueden experimentar un aumento de los impulsos, especialmente los de la adicción al juego, e incapacidad de controlarlos mientras están tomando aripiprazol. Otros impulsos notificados fueron aumento de los impulsos sexuales, compra compulsiva, atracones o ingesta compulsiva y otros comportamientos impulsivos y compulsivos. Es importante que los prescriptores pregunten expresamente a los pacientes o a sus cuidadores sobre la aparición o intensificación de los impulsos de adicción al juego, los impulsos sexuales, la compra compulsiva, los atracones o la ingesta compulsiva, u otros impulsos mientras se está recibiendo el tratamiento con aripiprazol. Cabe observar que los síntomas de control de los impulsos pueden estar asociados al trastorno subyacente; no obstante, en algunos casos, se comunicó que los impulsos cesaron cuando se redujo la dosis o se interrumpió la administración del medicamento. Si no se identifican, los trastornos del control de los impulsos pueden resultar perjudiciales para el paciente o para otras personas. Se debe considerar una reducción de la dosis o una interrupción de la administración del medicamento si en un paciente aparecen dichos impulsos. (ver sección 4.8).

 

Caídas

 

Aripiprazol puede causar somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, lo que podría provocar caídas. Se debe tener precaución al tratar a los pacientes con mayor riesgo, y se debe considerar una dosis inicial más baja (p ej., pacientes de edad avanzadao debilitados; ver sección 4.2).

 

Sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

No se han realizado estudios de interacciones con Abilify Maintena. La siguiente información fue obtenida a partir de estudios con aripiprazol oral. El intervalo de administración de dosis de 2 meses y la prolongada semivida del aripiprazol tras la administración con Abilify Maintena 960 mg o 720 mg también deben tenerse en cuenta al evaluar el potencial de interacciones farmacológicas.

 

Debido al antagonismo del receptor α1-adrenérgico, aripiprazol puede aumentar el efecto de ciertos medicamentos antihipertensivos.

 

Debido a la acción principal de aripiprazol sobre el sistema nervioso central (SNC), se debe tener precaución al administrar aripiprazol en combinación con alcohol u otros medicamentos del SNC con efectos adversos que se solapan, como la sedación (ver sección 4.8).

 

Debe utilizarse con precaución la administración concomitante de aripiprazol con otros medicamentos que produzcan prolongación del intervalo QT o trastornos electrolíticos.

 

Interacción de otros medicamentos con aripiprazol

 

Quinidina y otros inhibidores potentes de la CYP2D6

En un estudio clínico de aripiprazol oral en sujetos sanos, un inhibidor potente de la CYP2D6 (quinidina) aumentó el AUC en un 107 %, mientras que no produjo cambios en la Cmax. El AUC y la Cmax del dehidroaripiprazol, el metabolito activo, disminuyeron en un 32 % y un 47 %, respectivamente. Es esperable que otros inhibidores potentes de la CYP2D6, como la fluoxetina y la paroxetina, tengan efectos similares y por lo tanto se debe aplicar una reducción de dosis considerando dichas disminuciones (ver sección 4.2).

 

Ketoconazol y otros inhibidores potentes de la CYP3A4

En un estudio clínico de aripiprazol oral en sujetos sanos, un inhibidor potente de la CYP3A4 (ketoconazol) elevó el AUC de aripiprazol y la Cmax en un 63 % y un 37 %, respectivamente; y aumentó el AUC y la Cmax del dehidroaripiprazol en un 77 % y un 43 %, respectivamente. En metabolizadores lentos de la CYP2D6, el empleo concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 puede dar lugar a concentraciones plasmáticas más altas de aripiprazol, en comparación con los metabolizadores rápidos de la CYP2D6 (ver sección 4.2). Cuando se considere la administración concomitante de ketoconazol u otros inhibidores potentes de la CYP3A4 con aripiprazol, los posibles beneficios deberán ser mayores que los posibles riesgos para el paciente. Cabe esperar que otros inhibidores potentes de la CYP3A4, como itraconazol y los inhibidores de la proteasa VIH, tengan efectos similares y, por lo tanto, se debe aplicar una reducción de la dosis acorde con los datos anteriores (ver sección 4.2). Cuando se interrumpe el inhibidor de la CYP2D6 o la CYP3A4, se debe aumentar la dosis de aripiprazol a la dosis previa al inicio del tratamiento concomitante. Cuando se emplean inhibidores débiles de la CYP3A4 (p. ej., diltiazem) o de la CYP2D6 (p. ej., escitalopram) de forma concomitante con aripiprazol, es esperable que se produzcan pequeños aumentos de la concentración plasmática de aripiprazol.

 

Carbamezapina y otros inductores de la CYP3A4

Después de la administración concomitante de carbamezapina, un inductor potente de la CYP3A4, y aripiprazol oral, a pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, las medias geométricas de la Cmax y el AUC para aripiprazol fueron un 68 % y un 73 % más bajos respectivamente, en comparación con la administración de aripiprazol oral (30 mg) en monoterapia. Asimismo, las medias geométricas de la Cmax y el AUC para el dehidroaripiprazol, después de la administración concomitante de carbamazepina, fueron un 69 % y un 71 % más bajos respectivamente, que los obtenidos después del tratamiento con aripiprazol oral en monoterapia. Cabe esperar que la administración concomitante de Abilify Maintena 960 mg/720 mg y otros inductores de la CYP3A4 (como rifampicina, rifabutina, fenitoína, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina y la hierba de San Juan) tengan efectos similares. Se debe evitar el empleo concomitante de inductores de la CYP3A4 con Abilify Maintena 960 mg/720 mg, debido a que los niveles de aripiprazol en sangre disminuyen y pueden caer por debajo de los niveles efectivos.

 

Síndrome serotoninérgico

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en pacientes en tratamiento con aripiprazol, se pueden producir signos y síntomas de esta alteración especialmente con el empleo concomitante con otros medicamentos serotoninérgicos, como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradrenalina (ISRS/ISRN) o con medicamentos que se sabe que aumentan la concentración de aripiprazol (ver sección 4.8).

 

 

Mujeres en edad fértil

 

Se espera que la exposición plasmática al aripiprazol tras una dosis única de Abilify Maintena se mantenga hasta 34 semanas (ver sección 5.2). Esto debe tenerse en cuenta al iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil, considerando un posible embarazo o lactancia en el futuro. Abilify Maintena sólo debe utilizarse en mujeres que planeen quedarse embarazadas si es claramente necesario.

 

Embarazo

 

No hay estudios bien controlados y adecuados de aripiprazol en mujeres embarazadas. Aunque se han notificado anomalías congénitas, no se ha podido establecer una relación causal con aripiprazol. Los estudios realizados en animales, no pudieron excluir el potencial de toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3). Se aconseja a las pacientes notificar a sus médicos si están embarazadas o tienen intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento con aripiprazol.

 

Los prescriptores deben ser conscientes de las propiedades de la acción prolongada de Abilify Maintena. Se ha detectado aripiprazol en plasma en pacientes adultos hasta 34 semanas después de la administración de una dosis única de la suspensión de liberación prolongada.

 

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (incluyendo aripiprazol) durante el tercer trimestre del embarazo, corren el riesgo de sufrir reacciones adversas entre las que se incluyen síntomas extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, que pueden variar en gravedad y duración después del nacimiento. Se han notificado casos de síntomas de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o trastornos alimentarios. Por lo tanto, los recién nacidos deben estar cuidadosamente controlados (ver sección 4.8).

 

La exposición materna a Abilify Maintena antes del embarazo y durante el mismo puede provocar reacciones adversas en el recién nacido. Abilify Maintena no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

 

Lactancia

 

Aripiprazol/sus metabolitos se excretan en la leche materna en una proporción tal que se espera que tenga un efecto sobre los recién nacidos lactantes si Abilify Maintena se administra a mujeres en periodo de lactancia. Dado que se espera que una dosis única de Abilify Maintena permanezca hasta 34 semanas en el plasma (ver sección 5.2), los lactantes pueden correr riesgo incluso por la administración de Abilify Maintena mucho antes de la lactancia. Las pacientes actualmente en tratamiento o que hayan sido tratadas en las últimas 34 semanas con Abilify Maintena no deben amamantar.

 

Fertilidad

 

Aripiprazol no afectó a la fertilidad, según los datos de estudios de toxicidad reproductiva con aripiprazol.

 

 

La influencia de aripiprazol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada, debido a sus posibles efectos sobre el sistema nervioso o visual, como sedación, somnolencia, síncope, visión borrosa, diplopía (ver sección 4.8).

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

El perfil de seguridad de Abilify Maintena 960 mg y Abilify Maintena 720 mg para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos se basa en estudios adecuados y bien controlados de Abilify Maintena 400 mg y Abilify Maintena 300 mg. En general, las reacciones adversas medicamentosas (RAM) observadas en los ensayos clínicos con Abilify Maintena 960 mg/720 mg fueron similares a las RAM observadas en los ensayos clínicos con Abilify Maintena 400 mg/300 mg.

 

Las RAM observadas con más frecuencia y notificadas en ≥5 % de pacientes en dos ensayos con doble enmascaramiento a largo plazo de Abilify Maintena 400 mg/300 mg fueron peso aumentado (9,0 %), acatisia (7,9 %) e insomnio (5,8 %). En los ensayos clínicos de Abilify Maintena 960 mg/720 mg, el peso aumentado (22,7 %), dolor en la zona de inyección (18,2 %), acatisia (9,8 %), ansiedad (8,3 %), cefalea (7,6 %), insomnio (7,6 %) y estreñimiento (6,1 %) fueron las RAM observadas con más frecuencia.

 

Tabla de reacciones adversas

 

La incidencia de RAM asociadas con Abilify Maintena 400 mg/300 mg y 960 mg/720 mg aparecen en la tabla siguiente. Esta tabla está basada en reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos y/o el uso posterior a la comercialización.

 

Todas las RAM están incluidas según la de clasificación por órganos y sistemas y frecuencias: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Las RAM enumeradas con «frecuencia no conocida» se notificaron durante el uso posterior a la comercialización.

 

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuentes	Poco frecuentes	Frecuencia no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Neutropenia Anemia Trombocitopenia Recuento disminuido de neutrófilos Recuento disminuido de glóbulos blancos	Leucopenia
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilidad	Reacción alérgica (p. ej., reacción anafiláctica, angioedema, incluyendo inflamación de la lengua, edema de la lengua, edema del rostro, prurito o urticaria)
Trastornos endocrinos		Disminución de la prolactina en sangre Hiperprolactinemia	Coma diabético hiperosmolar Cetoacidosis diabética
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Peso aumentadoa Diabetes mellitus Peso disminuido	Hiperglucemia Hipercolesterolemia Hiperinsulinemia Hiperlipidemia Hipertrigliceridemia Trastorno del apetito	Anorexia Apetito disminuidob Hiponatremia
Trastornos psiquiátricos	Agitación Ansiedad Inquietud Insomnio	Ideación suicida Trastorno psicótico Alucinación Trastorno delirante Hipersexualidad Reacción de pánico Depresión Labilidad afectiva Apatía Disforia Trastorno del sueño Bruxismo Libido disminuida Alteración del humor	Suicidio consumado Intento de suicidio Trastorno asociado al juego Trastornos del control de los impulsos Atracones Compra compulsiva Poriomanía Nerviosismo Agresividad
Trastornos del sistema nervioso	Trastorno extrapiramidal Acatisia Temblor Discinesia Sedación Somnolencia Mareo Cefalea	Distonía Discinesia tardía Parkinsonismo Trastorno del movimiento Hiperactividad psicomotora Síndrome de piernas inquietas Rigidez en rueda dentada Hipertonía Bradicinesia Babeo Disgeusia Parosmia	Síndrome neuroléptico maligno Convulsión del gran mal Síndrome serotoninérgico Trastornos del habla
Trastornos oculares		Crisis oculógira Visión borrosa Dolor ocular Diplopía Fotofobia
Trastornos cardíacos		Extrasístoles ventriculares Bradicardia Taquicardia Disminución de la amplitud de la onda T en el electrocardiograma Electrocardiograma anormal Inversión de la onda T del electrocardiograma	Muerte súbita Parada cardiaca Torsades de pointes Arritmia ventricular QT prolongado
Trastornos vasculares		Hipertensión Hipotensión ortostática Presión arterial aumentada	Síncope Embolia venosa (incluyendo embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Tos Hipo	Espasmo orofaríngeo Laringoespasmo Neumonía por aspiración
Trastornos gastrointestinales	Boca seca	Enfermedad por reflujo gastroesofágico Dispepsia Vómitos Diarrea Náuseas Dolor abdominal superior Molestia abdominal Estreñimiento Movimientos intestinales frecuentes Hipersecreción salival	Pancreatitis Disfagia
Trastornos hepatobiliares		Prueba anormal de función hepática Enzimas hepáticos aumentados Alanina aminotransferasa elevada Gamma glutamil transferasa elevada Bilirrubina elevada en sangre Aspartato aminotransferasa elevada	Insuficiencia hepática Ictericia Hepatitis Fosfatasa alcalina elevada
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Alopecia Acné Rosácea Eczema Induración de la piel	Erupción Reacción de fotosensibilidad Hiperhidrosis Reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Rigidez musculoesquelética	Rigidez muscular Espasmos musculares Sacudidas musculares Tirantez muscular Mialgia Dolor en una extremidad Artralgia Dolor de espalda Limitación de la movilidad de la articulación Rigidez de nuca Trismo	Rabdomiolisis
Trastornos renales y urinarios		Nefrolitiasis Glucosuria	Retención urinaria Incontinencia urinaria
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales			Síndrome de abstinencia de fármacos en neonatos (ver sección 4.6)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Disfunción eréctil	Galactorrea Ginecomastia Dolor mamario a la palpación Sequedad vulvovaginal	Priapismo
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Dolor en la zona de inyeccióna Induración de la zona de inyección Fatiga	Pirexia Astenia Alteración de la marcha Malestar torácico Reacción en la zona de inyección Eritema en la zona de inyección Hinchazón en la zona de inyección Molestia en la zona de inyección Prurito en la zona de inyección Sed Lentitud de movimiento	Alteración de la regulación de la temperatura (p. ej., hipotermia, pirexia) Dolor torácico Edema periférico
Exploraciones complementarias	Creatina fosfocinasa en sangre elevada	Glucosa elevada en sangre Glucosa disminuida en sangre Hemoglobina glicosilada aumentada Perímetro abdominal aumentado Colesterol disminuido en sangre Triglicéridos disminuidos en sangre	Fluctuación de la glucosa en sangre

a: Notificado como muy frecuente en los ensayos clínicos de Abilify Maintena 960 mg/720 mg.

b: Notificado sólo en el programa de ensayos clínicos de Abilify Maintena 960 mg/720 mg

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones en el lugar de la inyección

El porcentaje de pacientes de un estudio abierto que notificaron alguna reacción adversa relacionada con el lugar de la inyección (todas notificadas como dolor en la zona de inyección) fue del 18,2 % para los pacientes tratados con Abilify Maintena 960 mg y del 9,0 % para los pacientes tratados con Abilify Maintena 400 mg. En ambos grupos de tratamiento, la mayoría de los dolores en la zona de inyección notificados se produjeron en pacientes con la primera inyección de Abilify Maintena 960 mg (21 de 24 pacientes) o de Abilify Maintena 400 mg (7 de 12 pacientes), se resolvieron en 5 días, y se notificaron con una frecuencia y gravedad decrecientes en las inyecciones posteriores. Las puntuaciones medias globales de la escala visual analógica del sitio (de 0 = sin dolor a 100 = insoportablemente doloroso) para la calificación del dolor comunicado por el paciente fueron similares en ambos grupos de tratamiento en la última inyección: 0,8 predosis y 1,4 posdosis para el grupo de Abilify Maintena 960 mg en comparación con 1,3 posdosis para el grupo de Abilify Maintena 400 mg.

 

Neutropenia

Se ha notificado neutropenia en los ensayos clínicos con Abilify Maintena 400 mg/300 mg que generalmente se inició alrededor del día 16 después de la primera inyección, y duró una mediana de 18 días.

 

Síntomas extrapiramidales (SEP)

En estudios en pacientes estables con esquizofrenia, Abilify Maintena 400 mg/300 mg se asoció con una frecuencia más alta de SEP (18,4 %) en comparación con el tratamiento oral con aripiprazol (11,7 %). La acatisia fue el síntoma observado con mayor frecuencia (8,2 %), generalmente se inició alrededor del día 10 después de la primera inyección, y duró una mediana de 56 días. Los sujetos con acatisia se suelen tratar con medicamentos anticolinérgicos, principalmente mesilato de benzatropina y trihexifenidilo; y, con menor frecuencia, con medicamentos como propranolol y benzodiacepinas (clonazepam y diazepam), para controlar la acatisia. El parkinsonismo fue el siguiente acontecimiento observado con mayor frecuencia (6,9 % en el grupo tratado con Abilify Maintena 400 mg/300 mg, 4,2 % en el grupo tratado con comprimidos orales de 10 mg a 30 mg de aripiprazol y 3,0 % en el grupo placebo, respectivamente).

 

Los datos del estudio abierto de pacientes tratados con Abilify Maintena 960 mg mostraron un cambio mínimo desde el inicio en las puntuaciones de SEP, evaluadas por la escala de Simpson-Angus (Simpson-Angus Rating scale, SAS), la escala de movimientos involuntarios anormales (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS) y la escala de puntuación de la acatisia de Barnes (Barnes Akathisia Rating Scale, BARS). La incidencia de los acontecimientos relacionados con SEP notificados en pacientes tratados con Abilify Maintena 960 mg fue del 18,2 % en comparación con la incidencia en los pacientes tratados con Abilify Maintena 400 mg, que fue del 13,4 %.

 

Distonía

Efecto de clase: En individuos susceptibles y durante los primeros días del tratamiento pueden producirse síntomas de distonía, contracciones anormales prolongadas de los músculos. Entre los síntomas de distonía se incluyen: espasmo de los músculos del cuello, progresando a veces a contracción de la garganta, dificultad para la deglución, dificultad para respirar, y/o protrusión de la lengua. Aunque estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y son más graves, en los tratamientos con medicamentos antipsicóticos de primera generación de alta potencia, y a dosis más altas. Se ha observado un riesgo elevado de distonía aguda en los varones y en grupos de menor edad.

 

Peso

Durante la fase de doble ciego, con control activo del estudio a largo plazo de 38 semanas de duración (ver sección 5.1), la incidencia de aumento de peso ?7 % desde el inicio hasta la última visita fue del 9,5 % en el grupo de Abilify Maintena 400 mg/300 mg y del 11,7 % en el grupo tratado con comprimidos orales de 10 mg a 30 mg de aripiprazol. La incidencia de pérdida de peso ≥7 % desde el inicio hasta la última visita fue del 10,2 % en el grupo de Abilify Maintena 400 mg/300 mg y del 4,5 % en el grupo tratado con comprimidos orales de 10 mg a 30 mg de aripiprazol. Durante la fase doble ciego, controlada con placebo, del estudio a largo plazo de 52 semanas de duración (ver sección 5.1), la incidencia de aumento de peso ?7 % desde el inicio hasta la última visita fue del 6,4 % en el grupo de Abilify Maintena 400 mg/300 mg y del 5,2 % en el grupo placebo. La incidencia de pérdida de peso ≥7 % desde el inicio hasta la última visita fue del 6,4 % en el grupo de Abilify Maintena 400 mg/300 mg y del 6,7 % en el grupo placebo. Durante el tratamiento a doble ciego, el cambio medio en el peso corporal desde el inicio hasta la última visita fue de −0,2 kg en el grupo de Abilify Maintena 400 mg/300 mg y −0,4 kg en el grupo placebo (p = 0,812).

 

En un estudio abierto, de dosis múltiples y aleatorizado en pacientes adultos con esquizofrenia (y trastorno bipolar I) en el que se evaluó la presentación de dos meses de Abilify Maintena 960 mg comparada con Abilify Maintena 400 mg mensual, la incidencia global del aumento de peso ≥7 % desde el inicio fue comparable entre Abilify Maintena 960 mg (40,6 %) y Abilify Maintena 400 mg (42,9 %). La media del cambio en el peso corporal desde el inicio hasta la última visita fue de 3,6 kg para Abilify Maintena 960 mg y de 3,0 kg para Abilify Maintena 400 mg.

 

Prolactina

Durante los ensayos clínicos para las indicaciones aprobadas y la experiencia poscomercialización, se han observado aumentos y disminuciones en los niveles de prolactina sérica en comparación con los valores iniciales observados con aripiprazol (sección 5.1).

 

Trastorno asociado al juego y otros trastornos del control de los impulsos

Los pacientes tratados con aripiprazol pueden presentar trastorno asociado al juego, hipersexualidad, compra compulsiva y atracones o ingesta compulsiva (ver sección 4.4).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No se notificaron casos de sobredosis asociados a reacciones adversas en estudios clínicos con aripiprazol. Aunque la experiencia con la sobredosis de aripiprazol es limitada, entre los pocos casos de sobredosis (accidental o intencionada) notificados en los ensayos clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización del aripiprazol oral, la ingestión más alta estimada fue de un total de 1260 mg sin víctimas mortales.

 

El potencial de absorción rápida se ha evaluado mediante la simulación de las concentraciones plasmáticas de aripiprazol después de que una dosis de Abilify Maintena 960 mg se absorba por completo en la circulación sistémica. Según los resultados de la simulación, si se produjera una absorción rápida, las concentraciones de aripiprazol podrían alcanzar hasta 13,5 veces las concentraciones que se alcanzan con una dosis terapéutica de Abilify Maintena 960 mg sin absorción rápida. Además, las concentraciones de aripiprazol tras la absorción rápida disminuirían al cabo de 5 días hasta las concentraciones observadas normalmente tras la administración de Abilify Maintena 960 mg.

 

Signos y síntomas

 

Se debe tener cuidado para evitar la inyección accidental de este medicamento en un vaso sanguíneo. Tras cualquier sobredosis accidental confirmada o sospechada/administración intravenosa involuntaria con aripiprazol, es necesaria una estrecha observación del paciente. Los signos y síntomas potencialmente significativos desde el punto de vista médico observados en la sobredosis fueron letargia, presión arterial aumentada, somnolencia, taquicardia, náuseas, vómitos y diarrea.

 

Manejo de la sobredosis

 

No existe un antídoto específico para el aripiprazol. El tratamiento de la sobredosis debe concentrarse en los cuidados de apoyo, incluida una estrecha supervisión y vigilancia médica. Asegúrese de mantener una vía aérea, oxigenación y ventilación adecuadas. Monitorice el ritmo cardiaco y las constantes vitales. Use medidas de apoyo y sintomáticas. El tratamiento debe consistir en las medidas generales empleadas en el manejo de la sobredosis con cualquier medicamento. Considere la posibilidad de una sobredosis por varios medicamentos.

Tenga en cuenta la naturaleza de acción prolongada del medicamento y la prolongada semivida de eliminación del aripiprazol al evaluar las necesidades terapéuticas y la recuperación.

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Psicolépticos, otros antipsicóticos, código ATC: N05AX12

 

Mecanismo de acción

 

Se ha propuesto que la eficacia de aripiprazol en esquizofrenia está mediada por una combinación de agonismo parcial a los receptores de la dopamina D2 y de la serotonina 5-HT1A y de antagonismo a los receptores 5-HT2A. Aripiprazol mostró propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y propiedades agonistas de hipoactividad dopaminérgica. Aripiprazol presenta una alta afinidad in vitro de unión a los receptores D2 y D3 de la dopamina, y a los receptores 5-HT1A y 5-HT2A de la serotonina, y una afinidad moderada por los receptores D4 de la dopamina, 5-HT2C y 5-HT7 de la serotonina, alfa-1 adrenérgico y H1 de la histamina. Aripiprazol también presentó una moderada afinidad de unión por el sitio de recaptación de la serotonina y una afinidad no apreciable por los receptores colinérgicos muscarínicos. La interacción con otros receptores distintos de los subtipos de la dopamina y la serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol.

 

La administración oral, una vez al día, de dosis de aripiprazol de 0,5 a 30 mg, a voluntarios sanos, durante 2 semanas, produjo una reducción dependiente de la dosis en la unión de 11C‑racloprida, un ligando de los receptores D2/D3, al caudado y al putamen, detectado por tomografía de emisión de positrones.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos

La eficacia de Abilify Maintena 960 mg, administrado una vez cada dos meses, se estableció en parte, sobre la base de un estudio de transferencia de farmacocinética a lo largo de un estudio multicéntrico abierto, de dosis múltiples, aleatorizado y de grupos paralelos. El estudio demostró que Abilify Maintena 960 mg proporciona concentraciones de aripiprazol similares, y por tanto una eficacia similar, a las de Abilify Maintena 400 mg a lo largo del intervalo de administración de dosis (ver sección 5.2).

 

La similitud de las concentraciones plasmáticas de aripiprazol de Abilify Maintena 960 mg con las de Abilify Maintena 400 mg se presenta en la tabla 2.

 

Tabla 2: Proporción media geométrica e intervalo de confianza (IC) tras la cuarta administración de Abilify Maintena 960 mg o la séptima y octava de Abilify Maintena 400 mg en el estudio abierto

 

Parámetro	Proporción (Abilify Maintena 960 mg/Abilify Maintena 400 mg)	IC del 90 %
AUC0-56a	1,006c	0,851–1,190
C56/C28b	1,011d	0,893–1,145
Cmaxb	1,071c	0,903–1,270

1. AUC0-56 tras la cuarta administración de Abilify Maintena 960 mg o la suma de AUC0-28 tras la séptima y octava administración de Abilify Maintena 400 mg.
2. Concentraciones plasmáticas de aripiprazol tras la cuarta administración de Abilify Maintena 960 mg (C56) o la octava administración de Abilify Maintena 400 mg (C28).
3. Abilify Maintena 960 mg (n = 34), Abilify Maintena 400 mg (n = 32).
4. Abilify Maintena 960 mg (n = 96), Abilify Maintena 400 mg (n = 82).

 

La eficacia de Abilify Maintena 960 mg/720 mg en el tratamiento de la esquizofrenia está respaldada además por la eficacia demostrada de Abilify Maintena 400 mg/300 mg, como se resume a continuación:

 

Eficacia de Abilify Maintena 400 mg/300 mg

La eficacia de Abilify Maintena 400 mg/300 mg en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con esquizofrenia fue demostrada en dos estudios doble ciego aleatorizados a largo plazo.

 

El primer estudio pivotal fue de 38 semanas, aleatorizado, doble ciego, con control activo, diseñado para determinar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de este medicamento administrado en inyecciones mensuales, en comparación con aripiprazol administrado en comprimidos orales de 10 mg a 30 mg una vez al día, como tratamiento de mantenimiento en pacientes adultos con esquizofrenia. Este estudio consistió en una fase de selección y tres fases de tratamiento: Fase de conversión, Fase de estabilización oral y Fase doble ciego de control activo.

 

Seiscientos sesenta y dos pacientes fueron seleccionados para la fase doble ciego, con control activo, de 38 semanas, y fueron asignados aleatoriamente, en una razón de 2:2:1, a uno de los 3 grupos de tratamiento: 1) Abilify Maintena, 2) la dosis de estabilización de aripiprazol oral de 10 mg a 30 mg o 3) aripiprazol 50 mg/25 mg de acción prolongada inyectable. La dosis de aripiprazol 50 mg/25 mg de acción prolongada inyectable se incluyó como una dosis baja para probar la sensibilidad del ensayo para el diseño de no inferioridad.

 

En los resultados del análisis de la variable principal de eficacia, la proporción estimada de pacientes que experimentaron una recaída al final de la semana 26 de la fase doble ciego con control activo, mostraron que 400 mg/300 mg de Abilify Maintena no es inferior a los comprimidos orales de 10 mg a 30 mg de aripiprazol.

 

La tasa estimada de recaídas al final de la semana 26 fue del 7,12 % con Abilify Maintena 400 mg/300 mg, y del 7,76 % con comprimidos orales de 10 mg a 30 mg de aripiprazol, una diferencia de −0,64 %.

 

El IC 95 % (−5,26, 3,99) por la diferencia en la proporción estimada de pacientes que experimentaron una recaída al final de la semana 26, excluyó el margen predefinido de no inferioridad, 11,5 %. Por lo tanto, Abilify Maintena 400 mg/300 mg no es inferior a los comprimidos orales de 10 mg a 30 mg de aripiprazol.

 

La proporción estimada de pacientes que experimentaron una recaída al final de la semana 26 en el grupo Abilify Maintena 400 mg/300 mg fue del 7,12 %, porcentaje estadísticamente significativo menor que en el grupo de aripiprazol 50 mg/25 mg de acción prolongada inyectable, que fue del 21,80 % (p = 0,0006). De este modo, se estableció la superioridad de Abilify Maintena 400 mg/300 mg sobre aripiprazol 50 mg/25 mg de acción prolongada inyectable y se confirmó la validez del diseño del estudio.

 

En la Figura 1 se muestran las curvas Kaplan-Meier del tiempo desde la aleatorización hasta la recaída durante la fase de doble ciego, con control activo, de 38 semanas para Abilify Maintena 400 mg/300 mg, aripiprazol oral de 10 mg a 30 mg y aripiprazol 50 mg/25 mg de acción prolongada inyectable.

 

Figura 1: Gráfico Kaplan-Meier o del estimador producto-límite para el Tiempo de Exacerbación de los Síntomas Psicóticos/Recaída

 

NOTA:              ARIP IMD = 400/300 mg = Abilify Maintena. ARIP 10 mg a 30 mg = aripiprazol oral. ARIP IMD 50/25 mg = aripiprazol de acción prolongada inyectable.

 

Además, la no inferioridad de Abilify Maintena comparada con aripiprazol oral de 10 mg a 30 mg está respaldada por los resultados del análisis de la Escala del Síndrome Positivo Negativo (PANSS).

 

Tabla 3: PANSS puntuación total – Cambio desde el inicio a la semana 38-imputación de la última observación realizada (Last Observation Carried Forward, LOCF):

Muestra de eficacia aleatorizadaa, b

 

	Abilify Maintena   400 mg/300 mg (n = 263)	Aripiprazol oral   10 - 30 mg/día (n = 266)	Aripiprazol de acción prolongada inyectable 50 mg/25 mg (n = 131)
Media basal (DE)	57,9 (12,94)	56,6 (12,65)	56,1 (12,59)
Variación media (DE)	−1,8 (10,49)	0,7 (11,60)	3,2 (14,45)
Valor de p	NA	0,0272	0,0002

1. Cambio negativo en la puntuación indica mejoría.
2. Solo los pacientes que tengan inicio y al menos un post inicio fueron incluidos. Los valores de p se derivaron de la comparación del cambio desde el inicio dentro del análisis del modelo de covarianza con el tratamiento como término y el inicio como covariable.

 

En el segundo estudio de 52 semanas de duración, de diseño doble ciego, aleatorizado, de retirada, participaron pacientes adultos estadounidenses con diagnóstico de esquizofrenia. Este estudio consistió en una fase de selección y cuatro fases de tratamiento a doble ciego y controlado con placebo: Conversión, Estabilización Oral, y Estabilización IM. Los pacientes que cumplieron con los requisitos de la estabilización oral en la Fase de Estabilización Oral fueron asignados a recibir, de modo simple ciego, Abilify Maintena 400 mg/300 mg, y comenzaron una fase de estabilización IM durante un mínimo de 12 semanas y un máximo de 36 semanas. Los pacientes aptos para la fase doble ciego, controlada con placebo, se asignaron aleatoriamente para recibir tratamiento con Abilify Maintena 400 mg/300 mg o placebo en una razón de 2:1, respectivamente.

 

En el análisis final de eficacia se incluyó a 403 pacientes aleatorizados y 80 eventos de exacerbación de síntomas psicóticos/recaída. El 39,6 % de los pacientes del grupo placebo habían progresado a una recaída, mientras que en el grupo de Abilify Maintena 400 mg/300 mg este porcentaje fue del 10 %; por lo tanto, los pacientes del grupo placebo tuvieron un riesgo 5,03 veces mayor de experimentar una recaída.

 

Prolactina

En la fase doble ciego, con control activo, del estudio de 38 semanas, desde el inicio hasta la última visita, hubo una disminución media en los niveles de prolactina en el grupo de Abilify Maintena 400 mg/300 mg (−0,33 ng/ml) comparada con una elevación media en el grupo tratado con comprimidos orales de 10 mg a 30 mg de aripiprazol (0,79 ng/ml; p <0,01). La incidencia de pacientes tratados con Abilify Maintena 400 mg/300 mg, que presentaban niveles de prolactina > 1 vez el límite superior de la normalidad (LSN) en cualquier evaluación, fue del 5,4 %; en comparación con el 3,5 % de los pacientes tratados con comprimidos orales de 10 mg a 30 mg de aripiprazol.

 

Los pacientes varones, en general, presentaron una incidencia más alta que las pacientes mujeres en cada grupo de tratamiento.

 

En la fase de doble ciego controlado con placebo del estudio de 52 semanas, desde el inicio hasta la última visita, hubo una disminución media en los niveles de prolactina en el grupo con Abilify Maintena 400 mg/300 mg (−0,38 ng/ml) en comparación con una elevación media en el grupo con placebo (1,67 ng/ml). La incidencia de los pacientes tratados con Abilify Maintena 400 mg/300 mg, con niveles de prolactina > 1 vez el LSN, fue del 1,9 %; en comparación con el 7,1 % en los pacientes con placebo.

 

Tratamiento agudo de la esquizofrenia en adultos

La eficacia de Abilify Maintena 400 mg/300 mg en pacientes adultos con esquizofrenia recidiva aguda se estableció en un estudio clínico a corto plazo (12 semanas) aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (n = 339).

La variable primaria de valoración (cambio en la puntuación total de PANSS desde el inicio hasta la semana 10) demostró la superioridad de Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 167) sobre el placebo (n = 172).

Asimismo, las puntuaciones de la subescala positiva y negativa de PANSS, también mostraron una mejoría (reducción) en el tiempo a partir del inicio.

 

Tabla 4 PANSS puntuación total – Cambio desde el inicio a la semana 10: Muestra de eficacia aleatorizadaa

 

	Abilify Maintena 400 mg/300 mg	Placebo
Media basal (DE)	102,4 (11,4) n = 162	103,4 (11,1) n = 167
Media de mínimos cuadrados (EE)	−26,8 (1,6) n = 99	−11,7 (1,6) n = 81
Valor de p	<0,0001
Diferencia del tratamientob (IC del 95 %)	−15,1 (−19,4, −10,8)

1. Los datos se analizaron utilizando el enfoque de un modelo mixto de mediciones repetidas (MMRM). El análisis solo incluyó sujetos que fueron asignados de forma aleatoria al tratamiento, que recibieron al menos una inyección y a los que se les había realizado una evaluación al inicio y al menos una evaluación de eficacia después del inicio.
2. Diferencia (Abilify Maintena menos el placebo) en la media de mínimos cuadrados a partir del inicio.

 

Abilify Maintena 400 mg/300 mg también demostró una mejoría estadísticamente significativa en los síntomas representada por el cambio de puntuación en la escala de Impresiones clínicas globales Gravedad CGI-S (CGI-S) entre el inicio y la semana 10.

 

El funcionamiento personal y social se evaluó utilizando la escala de comportamiento PSP por sus siglas en inglés. La PSP es una escala validada, calificada por un médico, con la que se mide el funcionamiento personal y social en cuatro ámbitos: actividades socialmente útiles (p. ej., trabajo y estudio), relaciones personales y sociales, cuidado personal y comportamientos alterados y agresivos. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en favor del tratamiento con Abilify Maintena 400 mg/300 mg comparado con placebo en la semana 10 (+7,1; p <0,0001; IC del 95 %: 4,1; 10,1 utilizando un modelo ANCOVA (LOCF)).

 

El perfil de seguridad fue consistente con el ya conocido para Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Sin embargo, hubo diferencias con lo que se ha observado en el uso de mantenimiento en el tratamiento de la esquizofrenia. En un estudio a corto plazo (12 semanas), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en sujetos tratados con Abilify Maintena 400 mg/300 mg, los síntomas que presentaron al menos el doble de la incidencia que con placebo fueron aumento de peso y acatisia. La incidencia de aumento de peso de ≥7 % desde el inicio hasta la última visita (semana 12) fue de 21,5 % para Abilify Maintena 400 mg/300 mg comparado con el grupo placebo de 8,5 %. La acatisia fue el SEP observado con mayor frecuencia (Abilify Maintena 400 mg/300 mg 11,4 % y grupo placebo 3,5 %).

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Abilify Maintena en los subgrupos de población pediátrica con esquizofrenia (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

La farmacocinética del aripiprazol tras la administración de Abilify Maintena, que se presenta a continuación, se basa en la administración en el glúteo.

 

Abilify Maintena 960 mg/720 mg administra aripiprazol durante un periodo de 2 meses, en comparación con Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Las dosis de Abilify Maintena de 960 mg y 720 mg, administradas en el músculo glúteo, dan lugar a intervalos de exposición total al aripiprazol que se engloban dentro del intervalo de exposición correspondiente a las dosis de 300 mg y 400 mg de Abilify Maintena (administradas una vez al mes), respectivamente. Además, las medias de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) observadas y las concentraciones plasmáticas de aripiprazol al final del intervalo de administración de dosis fueron similares para Abilify Maintena 960 mg/720 mg en comparación con las dosis correspondientes de Abilify Maintena 400 mg/300 mg (ver sección 5.1).

 

La media de la concentración plasmática de aripiprazol frente a los perfiles temporales tras la cuarta administración de Abilify Maintena 960 mg (n = 102) o la séptima y octava administración de Abilify Maintena 400 mg (n = 93) en el músculo glúteo de pacientes con esquizofrenia (y trastorno bipolar I) se muestran en la figura 2.

 

Figura 2:              Media de la concentración plasmática del aripiprazol frente al perfil temporal tras la cuarta administración de Abilify Maintena 960 mg o la séptima y octava administración de Abilify Maintena 400 mg

 

Absorción/Distribución

 

La absorción del aripiprazol en la circulación sistémica es lenta y prolongada tras la inyección en el glúteo debido a la baja solubilidad de las partículas de aripiprazol. El perfil de liberación del aripiprazol a partir de Abilify Maintena 960 mg/720 mg da lugar a concentraciones plasmáticas sostenidas durante 2 meses tras la(s) inyección(es) en el glúteo. La liberación del principio activo tras una dosis única de 780 mg de aripiprazol inyectable bimestral comienza el día 1 y dura hasta 34 semanas.

 

Biotransformación

 

Aripiprazol sufre una extensa metabolización hepática, principalmente por tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-dealquilación. Según estudios in vitro, las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son responsables de la deshidrogenación y la hidroxilación del aripiprazol, y la N-dealquilación es catalizada por la CYP3A4. Aripiprazol es la fracción predominante del medicamento en circulación sistémica. Tras administrar varias dosis de Abilify Maintena 960 mg/720 mg, dehidroaripiprazol, el metabolito activo, representa aproximadamente el 30 % del AUC del aripiprazol en plasma.

 

Eliminación

 

Tras una única dosis oral de aripiprazol marcado con 14C, aproximadamente el 25 % y el 55 % de la radioactividad administrada se recuperó en la orina y en las heces, respectivamente. Menos del 1 % de aripiprazol inalterado se excretó en orina, y aproximadamente un 18 % se recuperó inalterado en las heces.

 

Farmacocinética en poblaciones especiales

 

No se han realizado estudios específicos con Abilify Maintena en poblaciones especiales.

 

Metabolizadores lentos de la CYP2D6

Según el análisis farmacocinético poblacional, las concentraciones plasmáticas de aripiprazol son unas 2 veces superiores en los metabolizadores lentos de la CYP2D6 en comparación con los metabolizadores normales de la CYP2D6 (ver sección 4.2).

 

Pacientes de edad avanzada

No se han observado diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre sujetos adultos de edad avanzada y adultos jóvenes después de la administración oral de aripiprazol. Asimismo, no hubo efectos detectables de la edad sobre los análisis farmacocinéticos con aripiprazol en pacientes esquizofrénicos.

 

Sexo

No hay diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre sujetos hombres y mujeres sanos, tras la administración oral de aripiprazol. Asimismo, no hubo efectos clínicamente significativos del sexo en el análisis farmacocinético de aripiprazol, en estudios clínicos con pacientes con esquizofrenia.

 

Tabaquismo

El estudio de la farmacocinética de aripiprazol oral no ha revelado ninguna evidencia de efectos clínicamente significativos del consumo de tabaco sobre la farmacocinética de aripiprazol.

 

Etnia

El estudio de la farmacocinética en humanos mostró que no hay ninguna evidencia de diferencias en la farmacocinética de aripiprazol relacionadas con la raza.

 

Insuficiencia renal

En un estudio de dosis únicas de aripiprazol oral, las características farmacocinéticas del aripiprazol y dehidroaripiprazol fueron similares en pacientes con enfermedad renal grave en comparación con cualquier sujeto joven sano.

 

Insuficiencia hepática

Un estudio en dosis única de aripiprazol oral, en sujetos con diversos grados de cirrosis hepática (Child-Pugh Clases A, B, y C), no mostró efectos significativos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de aripiprazol y dehidroaripiprazol, sin embargo, el estudio incluyó solo a 3 pacientes con cirrosis hepática Clase C, lo que no es suficiente para sacar conclusiones sobre su capacidad metabólica.

 

 

El perfil toxicológico para aripiprazol administrado en animales de experimentación, mediante inyección intramuscular es, generalmente, similar al observado tras la administración oral a niveles plasmáticos comparables. Sin embargo, con la inyección intramuscular se observó una respuesta inflamatoria en el lugar de la inyección que consistió en una inflamación granulomatosa, focos (principio activo depositado), infiltrados celulares y edema (hinchazón) y, en monos, fibrosis. Estos efectos se resolvieron gradualmente con la suspensión de la dosis.

 

Los datos de seguridad de los estudios preclínicos sobre la administración oral de aripiprazol no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

 

Aripiprazol oral

 

Únicamente a dosis o exposición a aripiprazol oral por encima de la dosis o exposición máxima establecida en humanos, se observaron efectos toxicológicos significativos; lo que indica que estos efectos fueron limitados o no tuvieron relevancia en la práctica clínica. Estos efectos fueron toxicidad adrenocortical dependiente de la dosis en ratas, después de 104 semanas de la administración oral de aproximadamente 3 a 10 veces el AUC media en estado estacionario de la dosis máxima recomendada en humanos, y aumento de los carcinomas adrenocorticales y carcinomas/adenomas adrenocorticales combinados en ratas hembras a aproximadamente 10 veces el AUC media en estado de estacionario de la dosis máxima recomendada en humanos. La exposición máxima no tumorogénica en ratas hembras fue de aproximadamente 7 veces la exposición a la dosis recomendada en humanos.

 

Un hallazgo adicional fue la colelitiasis, como consecuencia de la precipitación de los conjugados de sulfato de hidroximetabolitos de aripiprazol en la bilis de monos, después de la administración de dosis orales repetidas de 25 mg/kg/día a 125 mg/kg/día, o aproximadamente a dosis de 16 a 81 veces la dosis máxima recomendada en humanos, en mg/m2.

 

Sin embargo, las concentraciones de los conjugados del sulfato de hidroxiaripiprazol en la bilis de humanos, a la dosis más alta propuesta, 30 mg al día, no fueron superiores al 6 % de la concentración biliar en monos, en la semana 39 del estudio, estos valores están muy por debajo (6 %) de sus límites de solubilidad in vitro.

 

En estudios de dosis repetidas en ratas y perros jóvenes, el perfil de toxicidad del aripiprazol fue comparable al observado en animales adultos, y no hubo evidencia de neurotoxicidad o acontecimientos adversos sobre el desarrollo.

 

En base a los resultados de una serie completa de ensayos estándar de genotoxicidad, aripiprazol se consideró no genotóxico para los seres humanos. En estudios de toxicidad reproductiva aripiprazol no redujo la fertilidad.

 

En ratas, se ha observado toxicidad durante el desarrollo, incluyendo osificación fetal retardada dependiente de la dosis y posibles efectos teratogénicos, en exposiciones a dosis subterapéuticas (basadas en el AUC), y en conejos, en exposiciones a dosis de aproximadamente entre 3 y 11 veces el AUC media en estado estacionario a la máxima dosis clínica recomendada. Se produjo toxicidad materna a dosis similares a las encontradas para la toxicidad sobre el desarrollo.

 

 

 

Carmelosa sódica

Macrogol

Povidona (E1201)

Cloruro de sodio

Dihidrogenofosfato sódico monohidratado (E339)

Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH) (E524)

Agua para preparaciones inyectables

 

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

 

3 años

 

 

No congelar.

 

 

Jeringa precargada (copolímero de olefina cíclica) con tapón del émbolo y protector en bromobutilo y vástago del émbolo y alas de sujeción en polipropileno.

 

Abilify Maintena 960 mg suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

 

Cada envase de 960 mg contiene una jeringa precargada y dos agujas estériles de seguridad: una de 38 mm de calibre 22 y una de 51 mm de calibre 21.

 

Abilify Maintena 720 mg suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

 

Cada envase de 720 mg contiene una jeringa precargada y dos agujas estériles de seguridad: una de 38 mm de calibre 22 y una de 51 mm de calibre 21.

 

 

Sujete la jeringa con una mano y golpéela suavemente al menos 10 veces. A continuación, agite enérgicamente la jeringa durante al menos 10 segundos.

 

Administración en el músculo glúteo

La aguja recomendada para la administración en el glúteo es una aguja de seguridad estéril de 38 mm y calibre 22; para los pacientes obesos (índice de masa corporal >28 kg/m2), se debe utilizar una aguja de seguridad estéril de 51 mm y calibre 21.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

En el prospecto incluido en el estuche se encuentran todas las instrucciones para la utilización y manipulación de Abilify Maintena 960 mg/720 mg (la información está destinada a profesionales sanitarios).

 

 

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292

1101 CT, Ámsterdam

Países Bajos

 

 

Abilify Maintena 720 mg suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

 

EU/1/13/882/009

 

Abilify Maintena 960 mg suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

 

EU/1/13/882/010

 

 

Fecha de la primera autorización: 25 de marzo del 2024

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.