Accofil 30 MU/0,5 ml solución inyectable y para perfusión en jeringa precargada.

 

 

Cada jeringa precargada contiene 30 millones de unidades (MU)/300 microgramos (?g) de filgrastim en 0,5 ml (0,6 mg/ml) de solución inyectable y para perfusión.

 

Filgrastim es un factor metionil recombinante estimulador de las colonias de granulocitos humanos por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli (BL21).

 

Excipientes con efecto conocido:

 

Cada ml de solución contiene 50 mg de sorbitol (E420)

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Solución inyectable en jeringa precargada.

 

Concentrado para solución para perfusión en jeringa precargada.

 

Solución transparente, incolora.

 

 

Accofil está indicado para la reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de neutropenia febril en pacientes tratados con quimioterapia citotóxica establecida para neoplasias malignas (con la excepción de la leucemia mieloide crónica y los síndromes mielodisplásicos) y para la reducción de la duración de la neutropenia en pacientes que reciben tratamiento mieloablativo seguido de un trasplante de médula ósea que se considere que presentan un aumento del riesgo de neutropenia grave prolongada. La seguridad y la eficacia de Accofil son similares en adultos y en niños que reciben quimioterapia citotóxica.

 

Accofil está indicado para la movilización de células progenitoras de sangre periférica (CPSP).

 

En pacientes (niños o adultos) con neutropenia congénita, cíclica o idiopática grave que presentan un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≤ 0,5 x 109/l y antecedentes de infecciones intensas o recurrentes, la administración de Accofil a largo plazo está indicada para elevar los recuentos de neutrófilos y reducir la incidencia y la duración de los acontecimientos relacionados con las infecciones.

 

Accofil está indicado para el tratamiento de la neutropenia persistente (RAN igual o inferior a 1,0 x 109/l) en pacientes con infección avanzada por el VIH, con objeto de reducir el riesgo de infecciones bacterianas cuando otras opciones para el control de la neutropenia no son adecuadas.

 

 

El tratamiento con Accofil debe administrarse únicamente en colaboración con un centro de oncología que tenga experiencia en el uso del factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) y en hematología y que disponga de las instalaciones necesarias para el diagnóstico. Los procedimientos de movilización y aféresis deben realizarse en colaboración con un centro de oncología-hematología con experiencia suficiente en este campo y en el que el seguimiento de las células progenitoras hematopoyéticas pueda realizarse de una forma correcta.

 

Posología

 

Quimioterapia citotóxica establecida

 

La dosis recomendada de filgrastim es de 0,5 MU (5µg)/kg/día. La primera dosis de Accofil debe ser administrada al menos 24 horas después de la quimioterapia citotóxica. En ensayos clínicos aleatorizados, se utilizó una dosis subcutánea de 230 µg/m2/día (4,0 a 8,4 µg/kg/día).

 

La administración diaria de filgrastim debe continuar hasta que se haya sobrepasado el nadir teórico de neutrófilos y su recuento retorne a su intervalo normal. Después de la quimioterapia establecida en tumores sólidos, linfomas y leucemias linfoides, se prevé que la duración del tratamiento necesario para alcanzar estos criterios sea de hasta 14 días. Tras el tratamiento de inducción y consolidación en la leucemia mieloide aguda, la duración del tratamiento puede ser bastante mayor (hasta 38 días) en función del tipo, la posología y las pautas de administración de la quimioterapia citotóxica.

 

Los pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica experimentan un aumento transitorio del recuento de neutrófilos que ocurre habitualmente 1 a 2 días después de iniciar la administración de filgrastim. Sin embargo, para conseguir una respuesta terapéutica sostenida, no se debe suspender el tratamiento con filgrastim hasta que no se haya sobrepasado el nadir teórico de neutrófilos y su recuento retorne a su intervalo normal. No se recomienda la interrupción prematura del tratamiento con filgrastim antes de alcanzar el nadir teórico de neutrófilos.

 

Pacientes sometidos a tratamiento mieloablativo seguido de trasplante de médula ósea

 

La dosis inicial recomendada de filgrastim es de 1,0 MU (10µg)/kg/día. La primera dosis de filgrastim debe administrarse por lo menos 24 horas después de la quimioterapia citotóxica y por lo menos 24 horas después de la infusión de médula ósea.

 

Una vez sobrepasado el nadir de neutrófilos, la dosis diaria de filgrastim se ajustará en función de la respuesta de los neutrófilos del siguiente modo:

 

Recuento de neutrófilos	Ajuste de la dosis de filgrastim
> 1,0 x 109/l durante 3 días consecutivos	Reducir a 0,5 MU/ (5 µg) /kg/día
Después, si el RAN permanece > 1,0 x 109/l durante 3 días consecutivos más	Suspender filgrastim
Si el RAN desciende a < 1,0 x 109/l durante el período de tratamiento, se debe reajustar de nuevo la dosis de filgrastim siguiendo los pasos previamente indicados

RAN: Recuento absoluto de neutrófilos

 

Para la movilización de las células progenitoras sanguíneas periféricas (CPSP) en pacientes sometidos a tratamiento mielodepresor o mieloablativo seguido de trasplante autólogo de CPSP

 

La dosis recomendada de filgrastim para la movilización de CPSP cuando se usa solo es de 1,0 MU (10 μg)/kg/día durante 5-7 días consecutivos. El tiempo de leucocitaféresis: 1 o 2 leucocitaféresis en los días 5 y 6, es a menudo suficiente. En otras circunstancias, leucocitaféresis adicionales pueden ser necesarias. La administración de filgrastim debe mantenerse hasta la última leucocitaféresis.

 

La dosis recomendada de filgrastim para la movilización de CPSP tras una quimioterapia mielosupresora es de 0,5 MU (5 μg)/kg/día desde el primer día tras concluir la quimioterapia hasta sobrepasar el nadir teórico de neutrófilos y el recuento de neutrófilos retorne al rango normal. La leucocitaféresis se debe realizar durante el período en que el ANC se incrementa de < 0,5 x 109/l a > 5,0 x 109/l. Para los pacientes que no han sido sometidos a quimioterapia, una leucocitaféresis suele ser suficiente. En otras circunstancias, se recomienda la realización de leucocitaféresis adicionales.

 

Para la movilización de CPSP en donantes sanos antes del alotrasplante de CPSP

 

Para la movilización de CPSP en donantes sanos, filgrastim debe administrarse a 1,0 MU (10 μg)/kg/día durante de 4 a 5 días consecutivos. La leucocitaféresis debe iniciarse en el día 5 y prolongarse hasta el día 6 si es necesario con el fin de recoger 4 x 106 células CD34+/kg del peso del cuerpo receptor.

 

En pacientes con neutropenia crónica grave (NCG)

 

Neutropenia congénita

La dosis inicial recomendada es de 1,2 MU(12 μg)/kg/día en dosis única o dividida en varias dosis.

 

Neutropenia idiopática o cíclica

La dosis inicial recomendada es de 0,5 MU (5 μg)/kg/día en dosis única o dividida en varias dosis.

 

Ajustes de la dosis:

Filgrastim se debe administrar diariamente por inyección subcutánea hasta alcanzar y poder mantener el recuento de neutrófilos por encima de 1,5 x 109/l. Una vez alcanzada la respuesta se establecerá la dosis mínima efectiva para mantener este nivel. Si se desea mantener un nivel de neutrófilos adecuado, es necesaria la administración diaria de filgrastim a largo plazo. La dosis inicial se puede duplicar o reducir a la mitad al cabo de 1 a 2 semanas de tratamiento, en función de la respuesta del paciente. Posteriormente, la dosis se puede ajustar individualmente en intervalos de 1 a 2 semanas para mantener un recuento medio de neutrófilos entre 1,5 x 109/l y 10 x 109/l. En los pacientes con infecciones graves se puede contemplar un aumento más rápido de la dosis. En los ensayos clínicos, el 97% de los pacientes que respondieron al tratamiento presentaron una respuesta completa a dosis ≤ 24 μg/kg/día. En pacientes con NCG, no se ha establecido la seguridad a largo plazo de la administración de filgrastim por encima de 24 μg/kg/día.

 

Pacientes con infección por VIH

 

Para la recuperación de la neutropenia

La dosis inicial recomendada de filgrastim es de 0,1 MU (1 μg)/kg/día, ajustando la dosis hasta un máximo de 0,4 MU (4 μg)/kg/día hasta que se alcanza un recuento de neutrófilos normal y se puede mantener (RAN > 2,0 x 109/l). En los estudios clínicos, más del 90% de los pacientes respondieron a estas dosis, logrando una recuperación de la neutropenia en una mediana de 2 días. En un pequeño número de pacientes (<10%), dosis de hasta 1,0 MU (10 μg)/kg/día fueron obligados a revertir la neutropenia.

 

Para mantener el recuento normal de neutrófilos

Una vez alcanzada la recuperación de la neutropenia, se establecerá la dosis mínima efectiva para mantener un recuento normal de neutrófilos. Se recomienda comenzar el ajuste de dosis administrando 30 MU (300 μg)/kg/día cada dos días. En función del RAN del paciente podrán ser necesarios nuevos ajustes de la dosis para mantener un recuento de neutrófilos > 2,0 x 109/l. En los ensayos clínicos, se requirió la administración de 30 MU (300 μg)/kg/día de 1 a 7 días a la semana para mantener un RAN > 2,0 x 109/l, siendo la mediana de la frecuencia de dosis de 3 días a la semana. Puede ser necesaria una administración prolongada para mantener el RAN > 2,0 x 109/l.

 

Población especial

Pacientes de edad avanzada

Los ensayos clínicos con filgrastim han incluido un pequeño número de pacientes de edad avanzada, pero los estudios especiales no se han llevado a cabo en este grupo y, por lo tanto, las recomendaciones de dosificación específicas no se pueden hacer.

 

Pacientes con insuficiencia renal

Los estudios del filgrastim en pacientes con alteración grave de la función hepática o renal demuestran que presenta un perfil farmacodinámico y farmacocinético similar al observado en individuos sanos. En estos casos no se requiere ajuste de dosis.

 

Uso pediátrico en el marco de la NCG y el cáncer

Sesenta y cinco por ciento de los pacientes estudiados en el programa de ensayo sobre NCG eran menores de 18 años de edad. La eficacia del tratamiento era clara para este grupo de edad, que incluía a la mayoría de los pacientes con neutropenia congénita. No existían diferencias en los perfiles de seguridad para pacientes pediátricos tratados por NCG.

 

Los datos de estudios clínicos en pacientes pediátricos indican que la seguridad y la eficacia del filgrastim son similares en adultos y en niños que reciben quimioterapia citotóxica.

 

Las recomendaciones posológicas para pacientes pediátricos son iguales que las correspondientes a los adultos que reciben quimioterapia citotóxica mielosupresora.

 

Forma de administración

 

Quimioterapia citotóxica establecida

Filgrastim puede administrarse como una inyección subcutánea diaria o como una perfusión intravenosa diaria diluido en una solución de glucosa al 5% durante 30 minutos (ver sección 6.6). Se prefiere la vía subcutánea en la mayoría de los casos. Existe cierta evidencia de un estudio de administración de dosis única que la dosificación intravenosa puede acortar la duración del efecto. La relevancia clínica de este hallazgo en la administración de dosis múltiples no está clara. La elección de la vía de administración depende de la situación clínica individual.

 

En pacientes sometidos a tratamiento mieloablativo seguido de trasplante de médula ósea

Filgrastim puede administrarse como perfusión intravenosa de 30 minutos o 24 horas o administrarse mediante perfusión subcutánea continua de 24 horas.

Filgrastim debe diluirse en 20 ml de solución de glucosa al 5% (ver sección 6.6).

 

Para la movilización de CPSP en pacientes sometidos a terapia mielosupresora o mieloablativa seguida de trasplante autólogo de CPSP.

Filgrastim para la movilización de CPSP cuando se usa solo:

Filgrastim se puede administrar como una sola inyección subcutánea diaria o una perfusión continua subcutánea 24 horas. Para las perfusiones filgrastim debe diluirse en 20 ml de solución de glucosa (ver sección 6.6).

 

Filgrastim para la movilización de CPSP después de la quimioterapia mielsupresiva:

Filgrastim se debe administrar por inyección subcutánea.

 

Para la movilización de CPSP en donantes normales antes de un alotransplante CPSP

Filgrastim se debe administrar por inyección subcutánea.

 

En pacientes con neutropenia crónica grave (NCG)

Neutropenia congénita, idiopática o cíclica: Filgrastim se debe administrar por vía inyección subcutánea.

 

En pacientes con infección por el VIH

Para la recuperación de la neutropenia y mantenimiento del recuento de neutrófilos en pacientes con infección por VIH, filgrastim debe administrarse mediante inyección subcutánea.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

 

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el lote del medicamento administrado debe registrase claramente.

 

Advertencias y precauciones especiales según las indicaciones

 

Hipersensibilidad

Se ha notificado hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas, que se producen al inicio del tratamiento o posteriormente en pacientes tratados con filgrastim. Suspenda de manera permanente el filgrastim en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa. No administre filgrastim a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a filgrastim o pegfilgrastim.

 

Reacciones adversas pulmonares

Se han notificado reacciones adversas pulmonares, en particular enfermedad pulmonar intersticial, tras la administración de G-CSF. Los pacientes con antecedentes recientes de infiltrados pulmonares o neumonía pueden presentar mayor riesgo. La aparición de síntomas respiratorios tales como tos, fiebre y disnea, en asociación con signos radiológicos de infiltrados pulmonares y deterioro de la función pulmonar, pueden ser un indicio preliminar de un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Se debe suspender la administración de filgrastim e administrar el tratamiento apropiado.

 

Glomerulonefritis

Se ha notificado glomerulonefritis en pacientes a los que se administra filgrastim y pegfilgrastim. En general, los episodios de glomerulonefritis se resuelven después de la reducción de la dosis o suspensión de filgrastim y pegfilgrastim. Se recomienda la monitorización del análisis de orina.

 

Síndrome de extravasación capilar

Se han notificado casos de síndrome de extravasación capilar, que pueden poner en peligro la vida si se retrasa el tratamiento, después de la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos, que se caracterizan por hipotensión, hipoalbuminemia, edema y hemoconcentración. Los pacientes que desarrollan síntomas de síndrome de extravasación capilar se deben controlar de cerca y deben recibir tratamiento sintomático estándar, que puede incluir la necesidad de cuidados intensivos (ver sección 4.8).

 

Esplenomegalia y rotura esplénica

Se han notificado casos generalmente asintomáticos de esplenomegalia y casos de rotura esplénica en pacientes y donantes normales tras la administración de filgrastim. Algunos casos de rotura esplénica fueron mortales. Por lo tanto, el tamaño del bazo debe controlarse cuidadosamente (por ejemplo, examen clínico, ecografía). Debe considerarse el diagnóstico de rotura esplénica en donantes y/o pacientes que refieren dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en la punta del hombro. Se ha observado que las reducciones de dosis de Filgrastim ralentizan o detienen la progresión del agrandamiento esplénico en pacientes con neutropenia crónica grave, y en el 3% de los pacientes fue necesaria una esplenectomía.

 

Crecimiento de células malignas

El factor estimulante de colonias de granulocitos puede promover el crecimiento de células mieloides in vitro y pueden observarse efectos similares en algunas células no mieloides in vitro.

 

Síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide crónica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración de filgrastim en pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mielógena crónica. El filgrastim no está indicado para su uso en estas afecciones. Debe tenerse especial cuidado en distinguir el diagnóstico de transformación blástica de la leucemia mieloide crónica de la leucemia mieloide aguda.

 

Leucemia mieloide aguda

En vista de los limitados datos sobre seguridad y eficacia en pacientes con LMA secundaria, el filgrastim debe administrarse con precaución. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración de filgrastim en pacientes con LMA de novo de edad < 55 años con buena citogenética [t (8; 21), t (15; 17) e inv (16)].

 

Trombocitopenia

Se ha notificado trombocitopenia en pacientes que recibieron filgrastim. Los recuentos de plaquetas deben vigilarse estrechamente, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento con filgrastim. Debe considerarse la interrupción temporal o la reducción de la dosis de filgrastim en pacientes con neutropenia crónica grave que desarrollen trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100 × 109/l).

 

Leucocitosis

Se han observado recuentos de glóbulos blancos de 100 x 109/l o superiores en menos del 5% de los pacientes con cáncer que recibieron filgrastim a dosis superiores a 0,3 MU/kg/día (3 µg/kg/día). No se han notificado efectos indeseables directamente atribuibles a este grado de leucocitosis. Sin embargo, en vista de los riesgos potenciales asociados a la leucocitosis grave, debe realizarse un recuento de leucocitos a intervalos regulares durante el tratamiento con filgrastim. Si los recuentos de leucocitos exceden 50 x 109/l después del nadir esperado, filgrastim debe suspenderse inmediatamente. Cuando se administre para la movilización de PBPC, deberá suspenderse el filgrastim o reducirse su dosis si los recuentos de leucocitos aumentan a > 70 x 109/l.

 

Inmunogenicidad

Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. La velocidad de generación de anticuerpos contra filgrastim generalmente es baja. Los anticuerpos de fijación se producen como se espera con todos los productos biológicos; sin embargo, no se han asociado con actividad neutralizante en la actualidad.

 

Aortitis

Se ha notificado aortitis tras la administración de G-CSF en pacientes sanos y en pacientes con cáncer. Los síntomas experimentados incluyeron fiebre, dolor abdominal, malestar general, dolor de espalda y marcadores inflamatorios aumentados (p.ej., proteína C reactiva y recuento de leucocitos). En la mayoría de los casos, la aortitis se diagnosticó mediante TC y en general remitió tras la retirada de G-CSF. Ver también la sección 4.8.

 

Advertencias y precauciones especiales asociadas a comorbilidades

 

Precauciones especiales en el rasgo drepanocítico y la drepanocitosis

Se han notificado crisis drepanocíticas, en algunos casos mortales, con el uso de filgrastim en pacientes con rasgo drepanocítico o anemia drepanocítica. Los médicos deben tener precaución al prescribir filgrastim a pacientes con rasgo drepanocítico o anemia falciforme.

 

Osteoporosis

La monitorización de la densidad ósea puede estar indicada en pacientes tratados con filgrastim durante más de 6 meses que presenten enfermedad osteoporótica subyacente.

 

Precauciones especiales en pacientes con cáncer

 

El filgrastim no debe utilizarse para aumentar la dosis de quimioterapia citotóxica más allá de los regímenes de dosificación establecidos.

 

Riesgos asociados al aumento de las dosis de quimioterapia

Debe tenerse especial precaución cuando se trate a pacientes con dosis altas de quimioterapia, ya que no se ha demostrado una mejoría de los resultados tumorales y las dosis intensificadas de agentes quimioterapéuticos pueden provocar un aumento de las toxicidades, incluidos efectos cardíacos, pulmonares, neurológicos y dermatológicos (consulte la información de prescripción de los agentes quimioterapéuticos específicos utilizados).

 

Efecto de la quimioterapia sobre los eritrocitos y trombocitos

El tratamiento con filgrastim por sí solo no evita la trombocitopenia y la anemia debidas a la quimioterapia mielosupresora. Debido a la posibilidad de recibir dosis más altas de quimioterapia (por ejemplo, dosis completas en el programa prescrito), el paciente puede tener un mayor riesgo de trombocitopenia y anemia. Se recomienda controlar regularmente el recuento de plaquetas y el hematocrito. Debe tenerse especial cuidado cuando se administren agentes quimioterapéuticos únicos o combinados que se sabe que causan trombocitopenia grave.

 

Se ha demostrado que el uso de CPSP movilizadas con filgrastim reduce la profundidad y duración de la trombocitopenia tras la quimioterapia mielosupresora o mieloablativa.

 

Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda en pacientes con cáncer de mama y pulmón

En el contexto del estudio observacional poscomercialización, el síndrome mielodisplásico (SMD) y la leucemia mieloide aguda (LMA) se han asociado con el uso de pegfilgrastim, un medicamento G-CSF alternativo, junto con quimioterapia y/o radioterapia en pacientes con cáncer de mama y de pulmón. No se ha observado una asociación similar entre filgrastim y SDM/LMA. No obstante, los pacientes con cáncer de mama y pacientes con cáncer de pulmón deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de SDM/LMA.

 

Otras precauciones especiales

Aún no se conoce el efecto de filgrastim en los pacientes con una reducción considerable de los progenitores mieloides. Filgrastim actúa fundamentalmente sobre los precursores de los neutrófilos, aumentando el recuento de estas células. Por tanto, la respuesta de neutrófilos podría disminuir en los pacientes con disminución de las células precursoras (como aquellos tratados con radioterapia o quimioterapia intensiva, o aquellos con infiltración tumoral de médula ósea).

 

De forma esporádica se han notificado trastornos vasculares, entre ellos flebopatía oclusiva y alteraciones de la volemia, en pacientes tratados con dosis altas de quimioterapia seguidas de trasplante.

 

Se han notificado casos de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y muertes en pacientes que recibieron G-CSF tras un alotrasplante de médula ósea (ver secciones 4.8 y 5.1).

 

El aumento de la actividad hematopoyética de la médula ósea en respuesta al tratamiento con factor de crecimiento se ha relacionado con anomalías transitorias en las imágenes óseas. Esto se debe tener en cuenta cuando se interpreten resultados de imágenes óseas.

 

Precauciones especiales en pacientes sometidos a movilización de CPSP

 

Movilización

No existen comparaciones aleatorizadas de forma prospectiva de los dos métodos de movilización recomendados (filgrastim en monoterapia o en combinación con quimioterapia mielodepresora) en la misma población de pacientes. El grado de variación entre pacientes individuales y entre pruebas analíticas de células CD34+ significa que la comparación directa entre estudios diferentes es difícil. Por consiguiente, es difícil recomendar un método óptimo. La elección de método de movilización debe contemplarse en relación con los objetivos generales del tratamiento para un paciente individual.

 

Exposición previa a agentes citotóxicos

Los pacientes que se han sometido a tratamiento mielodepresor previo muy intenso pueden no manifestar una movilización suficiente de CPSP para alcanzar el rendimiento mínimo recomendado (2,0 x 106 células CD34+/kg) o una aceleración en la recuperación plaquetaria, en el mismo grado.

 

Algunos agentes citotóxicos muestran toxicidad especial en el reservorio progenitor hematopoyético y pueden afectar negativamente a la movilización de las células progenitoras. Agentes tales como melfalán, carmustina (BCNU) y carboplatino cuando se administran durante períodos prolongados previos al intento de movilización de células progenitoras, pueden reducir el rendimiento de las células progenitoras. Sin embargo, la administración de melfalán, carboplatino o carmustina (BCNU), junto con filgrastim ha demostrado ser eficaz para la movilización de las células progenitoras. Cuando se prevé un trasplante de CPSP, se recomienda planificar el procedimiento de movilización de células madre al comienzo del periodo de tratamiento del paciente. Particular atención debe prestarse a la cantidad de células progenitoras movilizadas en estos pacientes antes de la administración de altas dosis de quimioterapia. Si los rendimientos no son adecuados, según lo medido por los criterios anteriores, se deben considerar formas alternativas de tratamiento que no requieran el soporte de células progenitoras.

 

Evaluación del rendimiento de células progenitoras

Se recomienda prestar especial atención al método de cuantificación para evaluar el número de células progenitoras recolectadas en los pacientes tratados con filgrastim. Los resultados de los análisis por citometría de flujo del número de células CD34+ varían en función de precisión de la metodología utilizada y deben interpretarse con precaución las recomendaciones numéricas basadas en estudios realizados en otros laboratorios.

 

Los análisis estadísticos de la relación entre el número de células CD34+ nuevamente perfundidas y la velocidad de recuperación plaquetaria tras altas dosis de quimioterapia indican que dicha relación es compleja pero continua.

 

La recomendación de un rendimiento mínimo de ≥ 2,0 x 106 células CD34+/kg se basa en las experiencias publicadas resultantes de una reconstitución hematológica adecuada. Los rendimientos superiores parecen estar en correlación con una recuperación más rápida, y los inferiores con una recuperación más lenta.

 

Precauciones especiales en donantes sanos sometidos a movilización de CPSP

 

La movilización de CPSP no ofrece ningún beneficio clínico directo a los donantes sanos y solamente debe considerarse en el marco de un trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas.

 

Solo debe contemplarse la movilización de CPSP en donantes que cumplan los criterios normales de idoneidad clínica y analítica para la donación de células madre, prestando especial atención a los valores hematológicos y a las enfermedades infecciosas. No se ha evaluado la seguridad y la eficacia del filgrastim en donantes sanos menores de 16 años o mayores de 60 años.

 

Después de la administración de filgrastim y de la leucocitaféresis se ha observado trombocitopenia transitoria (plaquetas < 100 x 109/l) en el 35% de los sujetos estudiados. Entre ellos, se notificaron dos casos con plaquetas < 50 x 109/l, que se atribuyeron al procedimiento de leucocitaféresis.

 

Si hace falta más de una leucocitaféresis, se debe prestar especial atención a los donantes cuyas plaquetas sean < 100 x 109/l antes de la leucocitaféresis; en general no se debe realizar aféresis si las plaquetas son < 75 x 109/l.

 

No deben realizarse leucocitaféresis a donantes tratados con anticoagulantes o con defectos conocidos en la homeostasis. Los donantes tratados con G-CSF para la movilización de CPSP deben controlarse hasta que los índices hematológicos vuelvan a los valores normales.

 

Precauciones especiales para los receptores de CPSP movilizadas con filgrastim

Los datos disponibles indican que, las interacciones inmunitarias entre el aloinjerto de CPSP y el receptor pueden estar asociadas a un incremento del riesgo de EICH aguda o crónica en comparación con el trasplante de médula ósea.

 

Precauciones especiales en los pacientes con NCG

Filgrastim no se debe administrar en pacientes con neutropenia congénita grave que desarrollen leucemia o que presenten evidencia de evolución leucémica.

 

Hemogramas

Existen también otros cambios del hemograma, como anemia y aumento transitorio de los progenitores mieloides, que obligan a vigilar estrechamente el recuento celular.

 

Transformación hacia leucemia o síndrome mielodisplásico

Conviene establecer cuidadosamente el diagnóstico de las NCG y diferenciarlas de otros trastornos hematopoyéticos como anemia aplásica, mielodisplasia y leucemia mieloide. Antes del tratamiento debe realizarse un hemograma completo con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas, así como un estudio de la morfología y del cariotipo de la médula ósea.

 

Hubo una baja frecuencia (aproximadamente 3%) de síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia en pacientes incluidos en ensayos clínicos con NCG tratados con filgrastim. Esta observación sólo se ha hecho en pacientes con neutropenia congénita. SMD y las leucemias son complicaciones naturales de la enfermedad y su relación con el tratamiento con filgrastim es incierta. Un subconjunto de aproximadamente el 12% de pacientes con evaluaciones citogenéticas normales al inicio del estudio posteriormente se encontró que tenían anormalidades, incluyendo monosomía 7, en la evaluación repetida habitual. Actualmente no está claro si el tratamiento a largo plazo de los pacientes con NCG predispone hacia anormalidades citogenéticas, SMD o transformación leucémica. Se recomienda realizar exámenes de médula ósea morfológicos y citogenéticos en pacientes a intervalos regulares (aproximadamente cada 12 meses).

 

Otras precauciones especiales

Se deben excluir las causas que provoquen neutropenia transitoria, como es el caso de las infecciones víricas.

 

La hematuria era frecuente y la proteinuria ocurre en un pequeño número de pacientes. Se deben realizar análisis de orina normal para controlar estos eventos.

 

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en recién nacidos ni en pacientes con neutropenia autoinmunitaria.

 

Precauciones especiales en pacientes con infección por VIH

 

Hemogramas

Hay que controlar estrechamente el Recuento absoluto de neutrófilos (RAN), sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento con filgrastim. Algunos pacientes pueden responder muy rápidamente a la dosis inicial de filgrastim y con un aumento considerable del recuento de neutrófilos. Se recomienda la medición diaria del RAN durante los 2 a 3 primeros días de la administración de filgrastim. Después, se recomienda medir el RAN al menos dos veces por semana durante las dos primeras semanas y posteriormente una vez a la semana o una vez cada dos semanas durante la terapia de mantenimiento. Durante la administración intermitente de 30 MU (300 ?g)/día de filgrastim pueden producirse grandes fluctuaciones del RAN del paciente a lo largo del tiempo. Con objeto de determinar el RAN valle o nadir del paciente, se recomienda tomar muestras de sangre para medir el RAN inmediatamente antes de la administración de cualquier dosis prevista de filgrastim.

 

Riesgos asociados con dosis más altas de medicamentos mielodepresores

El tratamiento con filgrastim en monoterapia no impide la trombocitopenia y anemia secundaria a los medicamentos mielodepresores. Como consecuencia de la posibilidad de recibir dosis más altas o un mayor número de estos medicamentos con el tratamiento con filgrastim, el paciente puede presentar mayor riesgo de adquirir trombocitopenia y anemia. Se recomienda vigilar el recuento sanguíneo de forma regular (ver más arriba).

 

Infecciones y neoplasias que causan mielodepresión

La neutropenia puede deberse a infecciones oportunistas por infiltración de la médula ósea tales como el complejo Mycobacterium avium o a tumores como los linfomas. En los pacientes con tumores o infecciones conocidos que han infiltrado la médula ósea, se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado para la enfermedad subyacente, además de la administración de filgrastim tratar la neutropenia. No se ha establecido adecuadamente el efecto del filgrastim sobre la neutropenia causada por tumores o por infecciones con infiltración de la médula ósea.

 

Todos los pacientes

 

Accofil contiene sorbitol (E420). Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) no deben recibir este medicamento a menos que sea estrictamente necesario.

Los bebés y los niños (menores de 2 años) podrían no estar diagnosticados de intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF). Los medicamentos (que contienen sorbitol/fructosa) que se administran por vía intravenosa pueden resultar potencialmente mortales y deben estar contraindicados para esta población a menos que exista una necesidad clínica absoluta y no exista ninguna alternativa disponible.

 

Antes de recibir este medicamento, se debe revisar detalladamente la historia clínica del paciente en cuanto a los síntomas de la IHF.

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23mg) por dosis; esto es, esencialmente "exento de sodio".

 

El protector de la aguja de la jeringa precargada contiene caucho natural seco (un derivado del látex), que puede provocar reacciones alérgicas graves.

 

La seguridad y eficacia de filgrastim administrado el mismo día que la quimioterapia citotóxica mielosupresora no ha sido establecido definitivamente. Teniendo en cuenta la sensibilidad de las células mieloides en rápida división a la quimioterapia citotóxica mielosupresora, no se recomienda el empleo de filgrastim desde 24 horas antes y 24 horas después de la quimioterapia. La evidencia preliminar de un pequeño número de pacientes tratados de forma concomitante con filgrastim y 5-Fluorouracilo indican que la gravedad de la neutropenia puede ser exacerbada.

 

Todavía no se ha investigado en ensayos clínicos la posible interacción con otros factores de crecimiento hematopoyético y citocinas.

 

Como el litio estimula la liberación de neutrófilos, es probable que el litio potencie el efecto del filgrastim. Aunque esta interacción no se ha investigado formalmente, no hay evidencia de que tal interacción pueda ser nociva.

 

 

Embarazo

 

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de filgrastim en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Se ha observado una mayor incidencia de pérdida embrionaria en conejos con múltiples altas dosis de exposición clínica y en presencia de toxicidad materna (ver sección 5.3). Existen informes en la literatura en los que se demuestra el paso transplacentario de filgrastim en mujeres embarazadas. No se recomienda filgrastim durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si filgrastim o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir un riesgo para recién nacidos/infantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con filgrastim tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

 

Fertilidad

 

Filgrastim no afectó la capacidad reproductiva o la fertilidad en ratas machos o hembras (ver sección 5.3).

 

 

Accofil puede influir ligeramente en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Tras la administración de Accofil se pueden producir mareos (ver sección 4.8).

 

 

1. Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más graves que pueden ocurrir durante el tratamiento con filgrastim incluyen: reacción anafiláctica, reacciones adversas pulmonares graves (incluida neumonia intersticial y SDRA), síndrome de extravasación capilar, esplenomegalia grave/ruptura esplénica, transformación del síndrome mielodisplásico o leucemia en pacientes con NCG, enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en pacientes que reciben transplante de médula ósea o transplante de movilización de células progenitoras de sangre periférica y crisis drepanocítica en pacientes con anemia drepanocítica.

 

Las reacciones adversas más frecuentes son pirexia, dolor musculoesquelético (que incluye dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, dolor torácico musculoesquelético, dolor de cuello), anemia, vómitos y náuseas. En los ensayos clínicos en pacientes con cáncer tratados con filgastrim el dolor musculoesquelético fue leve a moderado en el 10% de los pacientes y grave en el 3% de los pacientes.

 

2. Tabla resumen de reacciones adversas

 

Los datos de las tablas siguientes describen las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y en las notificaciones espontáneas. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia..

 

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas
	Muy frecuentes (≥ 1/10)	Frecuentes (≥ 1/100 to < 1/10)	Poco frecuentes (≥ 1/1.000 to < 1/100)	Raras (≥ 1/10.000 to < 1/1.000)
Infecciones e infestaciones		Sepsis   Bronquitis   Infección de las vías respiratorias superiores   Infección de las vías urinarias
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Trombocitopenia Anemiae	Esplenomegaliaª Disminución de la hemoglobinae	Leucocitosisª	Ruptura esplénicaª Anemia drepanocítica con crisis Hematopoyesis extramedular
Trastornos del sistema inmunológico			Hipersensibilidadª Hipersensibilidad al medicamentoa Enfermedad de injerto contra huésped b	Reacción anafiláctica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Disminución del apetitoe   Aumento de la lactato-deshidrogenas en la sangre	Hiperuricemia   Aumento del ácido úrico en la sangre	Disminución de la glucosa en sangre   Pseudogotaa (condrocalcinosis pirofosfato) Alteraciones de la volemia
Trastornos psiquiátricos		Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Cefaleaa	Mareos, hipoestesia, parestesia
Trastornos vasculares		Hipotensión   Hipertensión	Flebopatía oclusivad	Síndrome de extravasación capilara Aortitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Hemoptisis   Disnea Tosª Dolor orofaríngeoa,e Epistaxis	Síndrome de dificultad respiratoria agudaa   Insuficiencia respiratoriaa   Edema pulmonara   Neumopatía intersticiala   Infiltración pulmonara   Hemorragia pulmonar   Hipoxia
Trastornos gastrointestinales	Diarreaa,e   Vómitosa,e     Náuseasa	Estreñimientoe   Dolor oral
Trastornos hepatobiliares		Aumento de la fosfatasa alcalina en la sangre   Hepatomegalia	Aumento de la γ-glutamiltransferasa   Aumento de la aspartato- aminotransferasa
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopeciaa	Exantemaa   Eritema	Erupción maculopapular	Síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda)   Vasculitis cutáneaa
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Dolor musculoesqueléticoc	Espasmos musculares	Osteoporosis	Disminución de la densidad ósea   Exacerbación de la artritis reumatoide
Trastornos renales y urinarios		Disuria   Hematuria	Proteinuria	Anomalías urinarias Glomerulonefritis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatigaa   Inflamación mucosaa   Pirexia	Dolor torácicoa   Asteniaa   Dolora   Malestare, Edema periféricoe	Reacción en el lugar de la inyección
Lesión, intoxicación y complicaciones procesales		Reacción transfusionale

aVer sección c (Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

bSe han notificado casos de EICH y muertes en pacientes tras un alotrasplante de médula ósea (ver sección c).

cIncluye dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, dolor torácico musculoesquelético, dolor de cuello.

dSe observaron casos con filgrastim en situación posterior a la comercialización en pacientes sometidos a trasplante de médula ósea o a movilización de CPSP.

e Reacciones adversas con mayor incidencia en pacientes a los que se administró filgrastim en comparación con placebo y relacionado con las secuelas de neoplasia maligna subyacente o quimioterapia citotóxica.

 

3. Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

EICH

Se han notificado casos de EICH y muertes en pacientes que recibieron G-CSF tras un trasplante alogénico de médula ósea (ver secciones 4.4 y 5.1).

 

Síndrome de extravasación capilar

Se han notificado casos de síndrome de extravasación capilar en la fase de pos-comercialización con el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos. Por lo general, estos casos se han presentado en pacientes con neoplasias malignas avanzadas, sepsis, pacientes que toman múltiples medicamentos antineoplásicos o sometidos a aféresis (ver sección 4.4).

 

Síndrome de Sweet

Se han notificado casos de síndrome de Sweet (dermatosis neutrófila aguda febril) en pacientes tratados con filgrastim.

 

Efectos adversos pulmonares

En los estudios clínicos y en situación posterior a la comercialización se han notificado efectos adversos pulmonares, entre ellos neumopatía intersticial, edema pulmonar e infiltración pulmonar, que en algunos casos han ocasionado insuficiencia respiratoria o síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que pueden ser mortales (ver sección 4.4).

 

Esplenomegalia y ruptura esplénica

Se han notificado casos de esplenomegalia y ruptura esplénica tras la administración de filgrastim. Algunos casos de ruptura esplénica fueron mortales (ver sección 4.4).

 

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de tipo hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, erupción cutánea, urticaria, angioedema, disnea e hipotensión, que ocurrieron en el tratamiento inicial o posterior en estudios clínicos y en la experiencia post-comercialización. En general, las notificaciones fueron más frecuentes después de la administración intravenosa. En algunos casos, los síntomas han reaparecido tras reexposición al fármaco, lo que sugiere una relación causal. Filgrastim se debe interrumpir de forma permanente en pacientes que desarrollen alguna reacción alérgica grave.

 

Vasculitis cutánea

Se ha notificado vasculitis cutánea en pacientes tratados con filgrastim. No se conoce el mecanismo de la vasculitis en pacientes a los que se administra filgrastim. Durante el empleo prolongado, se ha notificado la vasculitis cutánea en el 2% de los pacientes de NCG.

 

Pseudogota (condrocalcinosis pirofosfato)

Se ha notificado pseudogota (condrocalcinosis pirofosfato) en pacientes con cáncer tratados con filgrastim.

 

Leucocitosis

Se ha observado leucocitosis (leucocitos > 50 x 109/l) en el 41% de los donantes sanos y trombocitopenia transitoria (plaquetas < 100 x 109/l) después del filgrastim y la leucocitaféresis en el 35% de los donantes (ver sección 4.4).

 

4. Población pediátrica

 

Los datos de estudios clínicos con filgrastim en pacientes pediátricos indican que la seguridad y la eficacia del filgrastim son similares en adultos y en niños que reciben quimioterapia citotóxica, lo cual sugiere que no existen diferencias basadas en la edad en la farmacocinética del filgrastim. La única reacción adversa notificada de forma regular fue dolor musculoesquelético, lo cual no es diferente de la experiencia en la población adulta.

 

No hay suficientes datos para evaluar más el uso de filgrastim en los pacientes pediátricos.

 

5. Otras poblaciones especiales

 

Uso geriátrico

No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre los sujetos mayores de 65 años de edad en comparación con adultos más jóvenes (> 18 años de edad) de los sujetos que reciben quimioterapia citotóxica y la experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y jóvenes. No hay datos suficientes para evaluar el uso de Accofil en pacientes geriátricos para otras indicaciones Accofil aprobadas.

 

Pacientes con NCG pediátricos

Los casos de disminución de la densidad ósea y la osteoporosis se han notificado en pacientes pediátricos con neutropenia crónica grave en tratamiento crónico con filgrastim.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No se han establecido los efectos de la sobredosis de Accofil. La interrupción del tratamiento con filgrastim suele acompañarse de una disminución del 50% de los neutrófilos circulantes al cabo de 1 a 2 días, con una normalización al cabo de 1 a 7 días.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: inmunoestimulantes, factor estimulador de colonias, código ATC: L03AA02.

Accofil es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

 

El G-CSF humano es una glucoproteína que regula la producción y liberación de neutrófilos funcionales de la médula ósea. Accofil, que contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), aumenta considerablemente el recuento de neutrófilos en la sangre periférica a las 24 horas, y mínimamente el de monocitos. En algunos pacientes con NCG, filgrastim puede inducir también un leve aumento del número de eosinófilos y basófilos circulantes con relación a los valores iniciales; algunos de estos pacientes pueden presentar eosinofilia o basofilia ya antes del tratamiento. El incremento de los recuentos de neutrófilos depende de la dosis, con la posología recomendada. Los neutrófilos producidos en respuesta al filgrastim muestran una función normal o superior a la habitual, de acuerdo con las pruebas de la función quimiotáctica y fagocitaria. Después de interrumpir el tratamiento con filgrastim, el recuento de neutrófilos circulantes se reduce un 50% al cabo de 1 a 2 días y se normaliza en el plazo de 1 a 7 días.

 

El empleo de filgrastim en pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica reduce de forma significativa la incidencia, gravedad y duración de la neutropenia y de la neutropenia febril. El tratamiento con filgrastim reduce significativamente la duración de la neutropenia febril, el uso de antibióticos y la hospitalización después de la quimioterapia de inducción en la leucemia mieloide aguda o tras un tratamiento mieloablativo seguido de trasplante de médula ósea. La incidencia de fiebre y de infecciones documentadas no se redujo en ninguno de los dos casos. Tampoco se redujo la duración de la fiebre en los pacientes sometidos a tratamiento mieloablativo seguido de trasplante de médula ósea.

 

El empleo de filgrastim, bien en monoterapia o tras la quimioterapia, moviliza las células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre periférica. Estas CPSP autólogas se pueden recolectar y perfundir después de altas dosis de tratamiento citotóxico, bien junto con un trasplante de médula ósea o en lugar de éste. La perfusión de las CPSP acelera la recuperación hematopoyética, reduciendo el período de riesgo de complicaciones hemorrágicas y la necesidad de transfusiones plaquetarias. Los receptores de trasplantes alogénicos de CPSP movilizadas con filgrastim experimentaron una recuperación hematopoyética significativamente más rápida que los tratados con trasplante alogénico de médula ósea, ocasionando una disminución significativa del tiempo hasta la recuperación de las plaquetas sin soporte externo.

 

Un estudio retrospectivo europeo que evaluó el uso de G-CSF tras un trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con leucemias agudas sugirió un aumento del riesgo de EICH, mortalidad relacionada con el tratamiento (MRT) y mortalidad cuando se administraba G-CSF. En un estudio retrospectivo internacional independiente en pacientes con leucemias mieloides agudas y crónicas, no se observó efecto alguno sobre el riesgo de EICH, MRT ni mortalidad. Un metanálisis de estudios de trasplantes alogénicos, que incluyó los resultados de nueve ensayos prospectivos aleatorizados, 8 estudios retrospectivos y 1 estudio de caso-control, no detectó efecto alguno sobre los riesgos de EICH aguda, EICH crónica ni mortalidad temprana relacionada con el tratamiento.

 

Riesgo relativo (IC del 95%) de EICH y MRT tras el tratamiento con G-CSF después de un trasplante de médula ósea (MO)
Publicación	Período de estudio	N	EICH aguda de grado II-IV	EICH crónica	MRT
Metanálisis (2003)	1986‑2001a	1.198	1,08 (0,87, 1,33)	1,02 (0,82, 1,26)	0,70 (0,38, 1,31)
Estudio retrospectivo europeo (2004)	1992‑2002b	1.789	1,33 (1,08, 1,64)	1,29 (1,02, 1,61)	1,73 (1,30, 2,32)
Estudio retrospectivo internacional (2006)	1995‑2000b	2.110	1,11 (0,86, 1,42)	1,10 (0,86, 1,39)	1,26 (0,95, 1,67)

aEl análisis incluye estudios con trasplante de MO durante este período; algunos estudios utilizaron GM-CSF.

bEl análisis incluye a pacientes que recibieron trasplantes de MO durante este período.

 

Empleo de filgrastim para la movilización de CPSP en donantes sanos antes de un trasplante alogénico de CPSP.

 

En donantes sanos, a 10 ?g/kg/día de dosis administradas por vía subcutánea durante 4-5 días consecutivos permite obtener ≥ 4 x 106 células CD34+/kg de peso del receptor en la mayoría de los donantes después de dos leucocitaféresis.

 

El empleo de filgrastim en los adultos, con NCG (neutropenia congénita grave, cíclica y neutropenia idiopática) induce un aumento sostenido de la ANC en la sangre periférica y una reducción de las infecciones y procesos relacionados.

 

El empleo de filgrastim en pacientes con infección por VIH mantiene el recuento de neutrófilos en los niveles normales permitiendo la administración programada de tratamiento antiviral y otros tratamientos mielodepresores. No hay pruebas de que los pacientes con infección por VIH tratados con filgrastim presenten un aumento de la replicación del VIH.

 

Al igual que otros factores de crecimiento hematopoyético, el factor estimulante de colonias de granulocitos ha demostrado tener propiedades estimuladoras de las células endoteliales humanas in vitro.

 

 

Absorción

 

Las concentraciones séricas se mantuvieron por encima de 10 ng/ml durante 8-16 horas después de la administración subcutánea de las dosis recomendadas.

 

Distribución

 

El volumen de distribución en la sangre es de unos 150 ml/kg.

 

Eliminación

 

Se ha demostrado que el aclaramiento del filgrastim sigue una farmacocinética de primer orden, tras su administración subcutánea o intravenosa. La semivida de eliminación del filgrastim es de unas 3,5 horas con una tasa de aclaramiento de unos 0,6 ml/min/kg. La perfusión continua de Accofil a lo largo de un período de hasta de 28 días en pacientes que se recuperan de un trasplante de médula ósea autóloga no dio muestras de acumulación farmacológica y las semividas de eliminación fueron comparables.

 

Linealidad

 

Existe una correlación lineal positiva entre la dosis y la concentración sérica de filgrastim, tanto en administración intravenosa como subcutánea.

 

 

Se investigó filgrastim en estudios repetidos de toxicidad de dosis de hasta 1 año de duración que revelaron cambios atribuibles a las acciones farmacológicas esperadas que incluían aumentos de leucocitos, hiperplasia mieloide en médula ósea, granulopoyesis extramedular y aumento de tamaño del bazo. Estos cambios revertían después de suspender el tratamiento.

 

Se han estudiado los efectos de filgrastim en el desarrollo prenatal en ratas y conejos. La administración intravenosa (80 μg/kg/día) de filgrastim a conejos durante el periodo de organogénesis fue tóxica para la madre y aumentaba el aborto espontáneo, se observó la pérdida postimplantación y menor tamaño medio de cría viva y peso fetal.

 

Basándose en los datos notificados para otro producto filgrastim similar al de Accofil, se observaron hallazgos comparables más un aumento de las malformaciones fetales con 100 μg/kg/día, una dosis tóxica materna que correspondía a una exposición sistémica de aproximadamente 50 a 90 veces las exposiciones observadas en pacientes tratados con la dosis clínica de 5 μg/kg/día. El nivel de efecto adverso no observado para la toxicidad embriofetal en este estudio era de 10 μg/kg/día, que correspondía a una exposición sistemática de aproximadamente 3 a 5 veces las exposiciones observadas en pacientes tratados con la dosis clínica.

 

En ratas preñadas, no se observó toxicidad materna o fetal en dosis de hasta 575 μg/kg/día. Las crías de rata a las que se les administró filgrastim durante los periodos perinatales y de lactancia, mostraron un retraso en la diferenciación externa y retardo de crecimiento (≥20 μg/kg/día) y una tasa de supervivencia ligeramente reducida (100 μg/kg/día).

Filgrastim no tenía un efecto observado sobre la fertilidad de las ratas machos o hembras.

 

 

Ácido acético glacial.

Hidróxido de sodio.

Sorbitol (E420).

Polisorbato 80.

Agua para preparaciones inyectables.

 

 

Accofil no debe diluirse con soluciones de cloruro de sodio.

 

Filgrastim diluido puede adsorberse al vidrio y materiales plásticos.

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

 

 

3 años.

 

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC-8 ºC). No congelar.

 

La exposición accidental por una sola vez a temperaturas de congelación no afecta de forma adversa a la estabilidad de Accofil. Si la exposición ha superado las 48 horas o se ha congelado más de una vez, entonces NO se debe utilizar Accofil.

 

Dentro de su periodo de validez y para su uso ambulatorio, el paciente puede sacar el medicamento de la nevera y almacenarlo a temperatura ambiente (no a temperatura superior a 25ºC) durante un único periodo máximo de 15 días. Después de este periodo, el medicamento no se debe volver a refrigerar y se debe desechar.

 

Conservar la jeringa en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

 

Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución para perfusión diluida para su uso dentro de un máximo de 30 horas a 25 ºC ± 2 ºC. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación previos a su uso son responsabilidad del usuario, y en general, no deben superar las 30 horas a 25 ºC ± 2 ºC, salvo que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

 

 

Jeringas precargadas de vidrio tipo I contienen una aguja de acero inoxidable permanentemente incorporada en su extremo y marcas impresas 1/40 para graduaciones de 0.1 ml a 1 ml en el cilindro. El protector de la aguja de la jeringa precargada contiene caucho natural seco (ver sección 4.4). Cada jeringa precargada contiene 0,5 ml de solución.

 

Cada envase contiene una, tres, cinco, siete o diez jeringas precargadas, con o sin protector de seguridad para la aguja y gasas impregnadas en alcohol. Los envases sin blister son para las jeringas sin protector de seguridad para la aguja. Los envases con blister son para jeringas individuales con protector de seguridad para la aguja prefijada.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

Si es necesario, Accofil se puede diluir en glucosa al 5%. No se recomienda en ningún caso diluir a una concentración final inferior a 0,2 MU (2 μg) por ml.

 

La solución debe inspeccionarse visualmente antes de usarla. Solamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas. No agite.

 

Para los pacientes tratados con filgrastim diluido a concentraciones inferiores a 1,5 MU (15 μg) por ml, debe añadirse seroalbúmina humana (SAH) a una concentración final de 2 mg/ml. Ejemplo: en un volumen de inyección final de 20 ml, las dosis totales de filgrastim inferiores a 30 MU (300 μg) deben administrarse con adición de 0,2 ml de solución de albúmina humana 200 mg/ml (20%).

 

Accofil no contiene conservantes. En vista del posible riesgo de contaminación microbiana, las jeringas precargadas de Accofil se deben utilizar una sola vez.

 

Cuando se diluye en glucosa al 5%, Accofil es compatible con el vidrio y con diversos plásticos como PVC, poliolefina (copolímero de polipropileno y polietileno) y polipropileno.

 

Uso de la jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

El protector de seguridad para la aguja cubre la aguja tras haber realizado la inyección con el fin de prevenir pinchazos accidentales, pero esto no afecta a la forma de utilizar la jeringa. Presione la varilla del émbolo y empuje firmemente para asegurar que la jeringa se vacíe por completo. Sujete la piel también firmemente hasta completar la administración. Sin mover la jeringa, levante lentamente el pulgar del émbolo de la jeringa. El émbolo subirá con el pulgar y el muelle retraerá la aguja del lugar de inyección hacia el interior del protector de seguridad de ésta.

 

Uso de la jeringa precargada sin protector de seguridad para la aguja

Administrar la dosis según el protocolo estándar.

 

Nunca use una jeringa precargada que se haya dejado caer sobre una superficie dura.

 

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

España

 

 

EU/1/14/946/001

EU/1/14/946/002

EU/1/14/946/005

EU/1/14/946/006

EU/1/14/946/007

EU/1/14/946/008

EU/1/14/946/009

EU/1/14/946/010

EU/1/14/946/017

 

 

Fecha de la primera autorización: 18.09.2014

Fecha de la renovación: 12 de junio de 2019

 

 

Mayo 2025

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.