ADEMPAS 1 mg comprimidos recubiertos con pelicula

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) Adempas está indicado en el tratamiento de pacientes adultos en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS con HPTEC inoperable, HPTEC persistente o recurrente después de tratamiento quirúrgico, para mejorar la capacidad para realizar ejercicio (ver sección 5.1). Hipertensión arterial pulmonar (HAP) Adultos Adempas, en monoterapia o en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina, está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP)en pacientes adultos con Clase Funcional (CF) II a III de la OMS para mejorar la capacidad para realizar ejercicio (ver sección 5.1). Pacientes pediátricos Adempas, en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina, está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pacientes pediátricos de entre 6 y menos de 18 años de edad con Clase Funcional (CF) II a III de la OMS (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento sólo debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HPTEC o la HAP. Posología Dosis inicial La dosis inicial recomendada es de 1 mg 3 veces al día durante 2 semanas. Los comprimidos se deben tomar 3 veces al día, cada 6 – 8 horas aproximadamente (ver sección 5.2). Titulación Pacientes adultos La dosis se debe aumentar en intervalos de 2 semanas con incrementos de 0,5 mg 3 veces al día hasta un máximo de 2,5 mg 3 veces al día, si la presión arterial sistólica es ≥ 95 mm Hg y el paciente no muestra signos o síntomas de hipotensión. En algunos pacientes con HAP se puede alcanzar una respuesta adecuada de la prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M) con una dosis de 1,5 mg 3 veces al día (ver sección 5.1). Si la presión arterial sistólica cae por debajo de 95 mm Hg, se debe mantener la dosis, siempre que el paciente no muestre signos o síntomas de hipotensión. Si en cualquier momento, durante la fase de incremento de la dosis, la presión arterial sistólica es inferior a 95 mm Hg y el paciente muestra signos o síntomas de hipotensión, se debe reducir la dosis actual en 0,5 mg 3 veces al día. Pacientes pediátricos con HAP de edades comprendidas entre 6 y < 18 años con un peso corporal ≥ 50 kg Adempas está disponible para uso pediátrico en forma de comprimido para pacientes de peso corporal ≥ 50 kg. La titulación de la dosis de riociguat se realizará en función de la presión arterial sistólica y la tolerabilidad general del paciente, a juicio del médico/profesional sanitario responsable del tratamiento. Si el paciente no presenta signos ni síntomas de hipotensión y tiene una presión arterial sistólica ≥ 90 mm Hg en el grupo de entre 6 y < 12 años de edad o ≥ 95 mm Hg en el grupo de entre 12 y < 18 años de edad, la dosis se debe aumentar en intervalos de 2 semanas con incrementos de 0,5 mg 3 veces al día hasta una dosis diaria máxima de 2,5 mg 3 veces al día. Si la presión arterial sistólica cae por debajo de estos niveles especificados, se debe mantener la pauta posológica mientras el paciente no muestre signos o síntomas de hipotensión. Si en cualquier momento, durante la fase de incremento de la dosis, la presión arterial sistólica disminuye por debajo de los niveles especificados y el paciente muestra signos o síntomas de hipotensión, se debe reducir la dosis actual en 0,5 mg 3 veces al día. Dosis de mantenimiento Se debe mantener la dosis individual establecida, a menos que se produzcan signos y síntomas de hipotensión. La dosis diaria máxima total es 7,5 mg (es decir 2,5 mg 3 veces al día) para los adultos y los pacientes pediátricos con un peso corporal de al menos 50 kg. Si se olvida una dosis, se debe continuar el tratamiento con la dosis siguiente, según lo previsto. Si no se tolera, se debe considerar una reducción de la dosis en cualquier momento. Pacientes pediátricos con HAP con un peso inferior a 50 kg Adempas está disponible en forma de granulado para suspensión oral para tratar a pacientes pediátricos con HAP de al menos 6 años de edad y que pesen menos de 50 kg (ver la ficha técnica o resumen de las características del producto de Adempas granulado para suspensión oral para más información). Los pacientes pueden cambiar entre los comprimidos y la suspensión oral durante el tratamiento debido a cambios en el peso corporal. Interrupción del tratamiento En caso de que se tenga que interrumpir el tratamiento durante 3 días o más, el tratamiento se debe reanudar con una dosis de 1 mg 3 veces al día durante 2 semanas y se continuará con la pauta de titulación de la dosis descrita anteriormente. Transición entre inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE5) y riociguat Sildenafilo se debe interrumpir en los adultos y en los niños al menos 24 horas antes de la administración de riociguat. Tadalafilo se debe interrumpir al menos 48 horas en los adultos y 72 horas en los niños antes de la administración de riociguat. Riociguat se debe interrumpir en los adultos y en los niños al menos 24 horas antes de la administración de un inhibidor PDE5. Se recomienda vigilar los signos y síntomas de hipotensión después de cualquier transición (ver las secciones 4.3, 4.5 y 5.1). Poblaciones especiales La titulación individual de la dosis al inicio del tratamiento permite el ajuste de la dosis según las necesidades del paciente. Pacientes de edad avanzada En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) existe un mayor riesgo de hipotensión y, por tanto, se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática No se ha estudiado en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) por lo que el uso de riociguat en estos pacientes está contraindicado (ver sección 4.3). Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) mostraron una exposición mayor a este medicamento (ver sección 5.2). Se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis. No se dispone de datos clínicos en niños y adolescentes menores de 18 años de edad con insuficiencia hepática. Insuficiencia renal Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados y no se dispone de datos de pacientes en diálisis. Por lo tanto, no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes (ver sección 4.4). Los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada (aclaramiento de creatinina <80-30 ml/min) mostraron una exposición más elevada a este medicamento (ver sección 5.2). Existe un riesgo mayor de hipotensión en pacientes con insuficiencia renal, por lo que se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis. No se dispone de datos clínicos en niños y adolescentes menores de 18 años de edad con insuficiencia renal. Pacientes con dosis estable de inhibidores potentes a través de múltiples vías del CYP/glucoproteína- P (P-gp) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) La administración concomitante de riociguat con inhibidores potentes de múltiples vías CYP y P‑gp/BCRP tales como antimicóticos tipo azol (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa VIH (p. ej., ritonavir) aumenta la exposición a riociguat (ver sección 4.5). Cuando se inicie el tratamiento con riociguat en pacientes con dosis estable de inhibidores potentes de múltiples vías CYP y P-gp/ BCRP, considerar una dosis inicial de 0,5 mg, 3 veces al día para mitigar el riesgo de hipotensión. Vigilar los signos y síntomas de hipotensión al inicio y durante el tratamiento. Considerar una disminución de la dosis en pacientes tratados con riociguat con dosis iguales o superiores a 1 mg si el paciente desarrolla signos o síntomas de hipotensión (ver sección 4.5). No se dispone de datos clínicos en niños y adolescentes menores de 18 años de edad que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes de CYP y P gp/BCRP. Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de riociguat en las siguientes poblaciones pediátricas: niños < 6 años de edad (ver sección 4.1), por motivos de seguridad. Los datos preclínicos muestran reacciones adversas en el hueso en crecimiento (ver sección 5.3) niños con HAP de 6 a < 12 años de edad con presión arterial sistólica < 90 mm Hg al inicio del tratamiento (ver sección 4.3) niños y adolescentes con HAP de 12 a < 18 años de edad con presión arterial sistólica < 95 mm Hg al inicio del tratamiento (ver sección 4.3) niños y adolescentes con HPTEC < 18 años de edad (ver sección 4.1). No se dispone de datos de ensayos clínicos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de riociguat en estas poblaciones. Fumadores Se aconseja a los pacientes fumadores que dejen de fumar por el riesgo de tener una menor respuesta. Las concentraciones plasmáticas de riociguat en fumadores están reducidas en comparación con los no fumadores. Puede ser necesario un incremento de la dosis hasta que se alcance la dosis máxima diaria de 2,5 mg 3 veces al día en pacientes fumadores o que empiecen a fumar durante el tratamiento (ver las secciones 4.5 y 5.2). Puede ser necesaria una reducción de la dosis en los pacientes que dejen de fumar. Forma de administración Vía oral. Alimentos Riociguat se puede tomar generalmente con o sin alimentos. En los pacientes propensos a padecer hipotensión, como medida de precaución, no se recomienda alternar la toma de riociguat con alimentos o en ayunas debido al aumento de las concentraciones plasmáticas máximas de riociguat en ayunas, comparado con la toma tras la ingesta de alimentos (ver sección 5.2). Comprimidos triturados Para aquellos pacientes que no puedan tragar el comprimido entero, el comprimido de Adempas se puede triturar y mezclar con agua o con alimentos blandos inmediatamente antes de su uso y ser administrado por vía oral (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Administración concomitante con inhibidores de la PDE5 (tales como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) (ver las secciones 4.2 y 4.5). Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C). Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Embarazo (ver las secciones 4.4, 4.5 y 4.6). Administración concomitante con nitratos o con dadores de óxido nítrico (por ejemplo, nitrito de amilo) en cualquier forma, incluidas las drogas recreativas conocidas como “poppers” (ver sección 4.5). Uso concomitante con otros estimuladores de la guanilato-ciclasa soluble. Inicio del tratamiento para niños de 6 a < 12 años de edad con presión arterial sistólica < 90 mm Hg, pacientes ≥ 12 años de edad con presión arterial sistólica < 95 mm Hg. Pacientes con hipertensión pulmonar asociada a neumonía intersticial idiopática (HP-NII) (ver sección 5.1).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Por consiguiente, se desconoce el alcance absoluto de las interacciones en la población pediátrica. Se deben tener en cuenta los datos de interacciones obtenidos en los adultos y las advertencias incluidas en la sección 4.4 para la población pediátrica. Interacciones de tipo farmacodinámico Nitratos En un ensayo clínico la dosis más alta de riociguat (comprimidos de 2,5 mg 3 veces al día) potenció el efecto hipotensor de la nitroglicerina sublingual (0,4 mg) tomada 4 y 8 horas después de la administración. Por lo tanto, está contraindicada la administración concomitante de riociguat con nitratos o dadores de óxido nítrico (tales como el nitrito de amilo) en cualquier forma, incluidas las drogas recreativas conocidas como “poppers” (ver sección 4.3). Inhibidores de la PDE5 Los estudios no-clínicos en modelos animales mostraron un efecto hipotensor sistémico adicional cuando riociguat se combinó con sildenafilo o con vardenafilo. Con dosis superiores, se observaron efectos aditivos sobre la presión arterial sistémica en algunos casos. En un estudio de interacción exploratorio en 7 pacientes con HAP en tratamiento estable con sildenafilo (20 mg 3 veces al día) la administración de dosis únicas de riociguat (0,5 mg y 1 mg secuencialmente) mostraron efectos hemodinámicos aditivos. En este estudio no se estudiaron dosis superiores a 1 mg de riociguat. Se realizó un estudio de combinación de 12 semanas de duración, en 18 pacientes con HAP en tratamiento estable de sildenafilo (20 mg 3 veces al día) y riociguat (de 1,0 mg a 2,5 mg 3 veces al día) en comparación con sildenafilo solo. En la parte de extensión a largo plazo de este estudio (no controlado) el uso concomitante de sildenafilo y riociguat dio lugar a una alta tasa de interrupción del tratamiento, debido principalmente a hipotensión. No se evidenció un efecto clínico favorable de la combinación en la población estudiada. El uso concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5 (como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) está contraindicado (ver las secciones 4.2 y 4.3). RESPITE es un estudio no controlado de 24 semanas, diseñado para investigar el cambio de inhibidores PDE5 a riociguat en 61 pacientes adultos con HAP con una dosis estable de inhibidores PDE5. Todos los pacientes pertenecían a la clase funcional III de la OMS y el 82% de estos pacientes recibieron tratamiento de base con un antagonista de los receptores de la endotelina (ARE). Para la transición de inhibidores PDE5 a riociguat, el tiempo medio sin tratamiento para sildenafilo fue de 1 día y para tadalafilo de 3 días. En general, el perfil de seguridad observado en el estudio fue comparable con el observado en los ensayos pivotales y no se notificaron reacciones adversas graves durante el periodo de transición. Seis pacientes (10%) experimentaron al menos un evento de empeoramiento clínico, incluyendo 2 muertes no relacionadas con el medicamento del estudio. Los cambios en los valores basales indicaron efectos beneficiosos en pacientes seleccionados, p. ej. mejoría en PM6M (+31 min), niveles prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT- proBNP) (-347 pg/ml), distribución porcentual de CF I/II/III/IV de la OMS (2%/52%/46%/0%) e índice cardíaco (+0.3 l/min/m2). Estimuladores de la guanilato-ciclasa soluble El uso concomitante de riociguat con otros estimuladores de la guanilato-ciclasa soluble está contraindicado (ver sección 4.3). Warfarina/fenprocumon El tratamiento concomitante de riociguat con warfarina no alteró el tiempo de protrombina inducido por el anticoagulante. Tampoco se espera que el uso concomitante de riociguat con otros derivados cumarínicos (p. ej., fenprocumon) altere el tiempo de protrombina. Se demostró una falta de interacción farmacocinética in vivo entre riociguat y el sustrato de CYP2C9 warfarina. Ácido acetilsalicílico Riociguat no aumentó el tiempo de sangrado causado por el ácido acetilsalicílico ni afectó a la agregación plaquetaria en humanos. Efectos de otras sustancias en riociguat Riociguat se elimina principalmente por metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), excreción biliar/fecal directa del medicamento inalterado y excreción renal del fármaco inalterado por filtración glomerular. Administración concomitante con inhibidores potentes a través de múltiples vías del CYP y P- gp/BCRP El uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes a través de múltiples vías CYP y P-gp / BCRP, tales como antimicóticos tipo azol (p. ej., ketoconazol, posaconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (p. ej., ritonavir) produce un incremento pronunciado en la exposición a riociguat: La administración concomitante de combinaciones HAART dio lugar a un aumento de la AUC media de riociguat hasta aproximadamente 160 % y hasta aproximadamente un 30 % en la media de Cmax. El perfil de seguridad observado en pacientes con VIH que tomaban una dosis única de 0,5 mg de riociguat con diferentes combinaciones de medicamentos para el VIH utilizados en HAART fue, en general, comparable con otras poblaciones de pacientes. La administración concomitante de 400 mg una vez al día de ketoconazol produjo un incremento del 150 % (intervalo hasta el 370 %) en la media del AUC de riociguat y un incremento del 46 % en la Cmax media. La semivida terminal aumentó de 7,3 a 9,2 horas y el aclaramiento total se redujo de 6,1 a 2,4 l/h. Evaluar el beneficio-riesgo para cada paciente individualmente antes de prescribir riociguat en pacientes con dosis estable de inhibidores potentes de múltiples vías CYP y P-gp/ BCRP. Para mitigar el riesgo de hipotensión cuando se inicia el tratamiento con riociguat en pacientes con dosis estables de inhibidores potentes a través de múltiples vías del CYP (especialmente CYP1A1 y CYP3A4) y P-gp/BCRP, considerar una dosis inicial reducida. Se recomienda vigilar los signos y síntomas de hipotensión en estos pacientes (ver sección 4.2). En pacientes con dosis estable de riociguat, no se recomienda el inicio de tratamiento con inhibidores potentes de múltiples vías CYP y P-gp/ BCRP ya que no se puede recomendar una dosis debido a la disponibilidad de datos limitados. Se deben considerar tratamientos alternativos. Administración concomitante con inhibidores CYP1A1, UGT1A1 y UGT1A9 Entre las isoformas del CYP recombinantes investigadas in vitro, CYP1A1 catalizó la formación del metabolito principal de riociguat de forma más efectiva. Se identificó la clase de los inhibidores de la tirosina-cinasa como inhibidores potentes del CYP1A1 y la potencia inhibitoria más elevada in vitro correspondió a erlotinib y gefitinib. Por tanto, las interacciones farmacológicas por inhibición de CYP1A1 podrían dar lugar a un aumento en la exposición a riociguat, especialmente en pacientes fumadores (ver sección 5.2). Los inhibidores potentes de CYP1A1 se deben utilizar con precaución. Los inhibidores de las UDP-glicosiltransferasas (UGT) 1A1 y 1A9 pueden aumentar potencialmente la exposición del metabolito M-1 de riociguat, que es farmacológicamente activo (actividad farmacológica: 1/10 a 1/3 de riociguat). Para la administración junto con estas sustancias seguir la recomendación sobre titulación de la dosis (ver sección 4.2). Administración concomitante con otros inhibidores CYP y P-gp/ BCRP Los medicamentos que inhiben de forma potente la P-gp/BCRP, como el inmunosupresor ciclosporina A, deben usarse con precaución (ver sección 5.2). Administración concomitante de medicamentos que incrementan el pH gástrico Riociguat muestra una solubilidad reducida a pH neutro frente a un medio ácido. La administración concomitante de medicamentos que incrementan el pH en la parte superior del tubo digestivo puede ocasionar una disminución de la biodisponibilidad por vía oral. La administración concomitante de los antiácidos hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio redujo el AUC media de riociguat en un 34 % y la Cmax media en un 56 % (ver sección 4.2). Los antiácidos deben tomarse como mínimo 2 horas antes o 1 hora después de riociguat. Administración concomitante de inductores de CYP3A4 Bosentán, descrito como un inductor moderado de CYP3A4, dio lugar a una reducción del 27 % de las concentraciones plasmáticas de riociguat en estado estacionario en pacientes con HAP (ver las secciones 4.1 y 5.1). Para la administración junto con bosentán seguir la recomendación sobre titulación de la dosis (ver sección 4.2). El uso concomitante de riociguat con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede originar una reducción de las concentraciones plasmáticas de riociguat. Para la administración junto con inductores potentes de CYP3A4 seguir la recomendación sobre titulación de la dosis (ver sección 4.2). Tabaquismo En fumadores de cigarrillos, la exposición a riociguat se reduce en un 50-60 % (ver sección 5.2), por lo que se aconseja a los pacientes que dejen de fumar (ver sección 4.2). Efectos de riociguat sobre otras sustancias Riociguat y su metabolito principal son inhibidores potentes de la CYP1A1 in vitro. Por lo tanto, no se pueden descartar interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con la administración concomitante de medicamentos que se eliminan de manera significativa mediante biotransformación mediada por CYP1A1, tales como erlotinib o granisetrón. Riociguat y su metabolito principal no son inhibidores ni inductores de las principales isoformas de CYP (incluida la CYP 3A4) ni transportadores (p. ej., P-gp/BCRP) in vitro a concentraciones plasmáticas terapéuticas. Las pacientes no se deben quedar embarazadas durante el tratamiento con riociguat (ver sección 4.3). Riociguat (2,5 mg 3 veces al día) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas de anticonceptivos orales combinados que contienen levonorgestrel y etinilestradiol, cuando se administraron de forma concomitante a voluntarias sanas. Teniendo en cuenta este estudio, y debido a que riociguat no es un inductor de ninguna enzima metabólica relevante, tampoco se espera una interacción farmacocinética con otros anticonceptivos hormonales.