ADOPORT 1 mg CAPSULAS DURAS EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Profilaxis del rechazo del trasplante en receptores de aloinjertos hepáticos, renales o cardiacos. Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con otros medicamentos inmunosupresores.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con tacrolimus requiere un control cuidadoso realizado por personal debidamente cualificado y equipado. Únicamente médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y en el manejo de pacientes con trasplantes deben recetar este medicamento y realizar cambios en el régimen inmunosupresor. Un cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata ó de liberación prolongada es peligroso. Esto puede conducir a un rechazo del injerto o un aumento de la incidencia de efectos adversos, incluyendo una baja o elevada inmunosupresión, debido a importantes diferencias clínicas en la exposición sistémica a tacrolimus. Se debe mantener a los pacientes en una única formulación de tacrolimus con la posología diaria correspondiente; solamente deben producirse modificaciones de la formulación o de la posología bajo una estrecha supervisión de un especialista en trasplantes (ver secciones 4.4 y 4.8). Después de cambiar a cualquier formulación alternativa debe realizarse una monitorización del medicamento, y realizar ajustes de dosis para asegurar que se mantiene la exposición sistémica a tacrolimus. Para permitir un ajuste de dosis más preciiso, está disponible la dosis adicional de 0,75 mg y 2 mg de tacrolimus. Consideraciones generales La dosis inicial recomendada indicada más adelante es con fines orientativos. La dosis de tacrolimus debe basarse principalmente en la evaluación clínica del rechazo y la tolerancia de cada paciente individualmente, con la ayuda de la monitorización de los niveles en sangre (ver más adelante las concentraciones valle en sangre total recomendadas). En caso de que se observen síntomas clínicos de rechazo, debe considerarse la modificación del régimen inmunosupresor. Tacrolimus puede administrarse por vía intravenosa u oral. En general, la administración puede iniciarse por vía oral. En caso necesario, puede administrarse el contenido de la cápsula en forma de suspensión en agua a través de una sonda nasogástrica. Tacrolimus se administra habitualmente en combinación con otros inmunosupresores durante el periodo postoperatorio inicial. La dosis de tacrolimus puede variar dependiendo de la pauta inmunosupresora elegida. Forma de administración Se recomienda dividir la dosis oral diaria en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Se deben ingerir las cápsulas inmediatamente una vez extraídas del blíster. Se debe advertir a los pacientes de que no traguen el desecante. Las cápsulas deben tragarse con líquido (preferiblemente agua). Las cápsulas deben administrarse generalmente con el estómago vacío o al menos 1 hora antes o de 2 a 3 horas después de la ingesta de alimentos, para obtener la máxima absorción (ver sección 5.2). Duración del tratamiento Para evitar el rechazo del trasplante, es necesario mantener la inmunosupresión, por lo tanto, no es posible establecer un límite para la duración del tratamiento oral. Recomendaciones de dosificación - Trasplante de hígado Profilaxis del rechazo del trasplante - adultos El tratamiento oral con tacrolimus debe comenzar a una dosis de 0,10-0,20 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). La administración debe iniciarse aproximadamente 12 horas después de que haya finalizado la cirugía. En caso de que la administración por vía oral no sea posible debido al estado clínico del paciente, deberá iniciarse la terapia intravenosa con 0,01-0,05 mg/kg/día en forma de perfusión continua durante 24 horas. Profilaxis del rechazo del trasplante - pacientes pediátricos Debe administrarse una dosis inicial de 0,30 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Si el estado clínico del paciente impide la administración oral, deberá administrarse una dosis intravenosa inicial de 0,05 mg/kg/día, en forma de perfusión continua durante 24 horas. Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y pediátricos La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. En algunos casos, es posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada con tacrolimus. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis. Tratamiento del rechazo - pacientes adultos y pediátricos Se han utilizado dosis elevadas de tacrolimus, tratamiento concomitante con corticosteroides y la introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono/policlonales para tratar los episodios de rechazo. Si se observan signos de toxicidad (por ejemplo, reacciones adversas graves, ver sección 4.8.), puede ser necesario reducir la dosis de tacrolimus. Para la conversión a tacrolimus, se debe iniciar el tratamiento con la dosis oral inicial recomendada en la inmunosupresión primaria. Para la información relativa al paso de ciclosporina a tacrolimus, ver "Ajustes de dosis en poblaciones específicas de pacientes". Recomendaciones de dosificación - Trasplante de riñón Profilaxis del rechazo del trasplante - adultos El tratamiento con tacrolimus debe comenzar con una dosis de 0,20-0,30 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). La administración debe iniciarse dentro de las 24 horas después de que haya finalizado la cirugía. En caso de que la administración por vía oral no sea posible debido al estado clínico del paciente, deberá iniciarse la terapia intravenosa con 0,05-0,10 mg/kg/día en forma de perfusión continua durante 24 horas. Profilaxis del rechazo del trasplante - pacientes pediátricos Se debe administrar una dosis oral inicial de 0,30 mg/kg/día dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Si la situación clínica del paciente impide la administración oral debe administrarse una dosis intravenosa inicial de 0,075-0,100 mg/kg/día como perfusión continua durante 24 horas. Ajuste de dosis durante el periodo postrasplante en pacientes adultos y pediátricos La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. En algunos casos, es posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una terapia doble basada en tacrolimus. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis. Tratamiento del rechazo - pacientes adultos y pediátricos Se han utilizado dosis elevadas de tacrolimus, tratamiento concomitante con corticosteroides y la introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono/policlonales para tratar los episodios de rechazo. Si se observan signos de toxicidad (por ejemplo, reacciones adversas graves, ver sección 4.8.) puede ser necesario reducir la dosis de tacrolimus. Para la conversión a tacrolimus, se debe iniciar el tratamiento con la dosis oral inicial recomendada en la inmunosupresión primaria. Para la información relativa al paso de la ciclosporina a tacrolimus, ver "Ajustes de dosis en poblaciones específicas de pacientes". Recomendaciones de dosificación - Trasplante de corazón Profilaxis del rechazo del trasplante - adultos Se puede utilizar tacrolimus con inducción con anticuerpos (permitiendo un comienzo retrasado de la terapia con tacrolimus) o de forma alternativa sin inducción con anticuerpos en pacientes clínicamente estables. Tras inducción con anticuerpos, el tratamiento con tacrolimus oral debe comenzar con una dosis de 0,075 mg/kg/día dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). La administración debe iniciarse a los 5 días de finalizar la cirugía, tan pronto como se estabilice la situación clínica del paciente. Si no puede administrarse la dosis por vía oral debido a la situación clínica del paciente, debe iniciarse la terapia intravenosa con 0,01 a 0,02 mg/kg/día en forma de perfusión continua durante 24 horas. Se ha publicado una estrategia alternativa en la que se administra tacrolimus oral en las 12 horas posteriores al trasplante. Este enfoque se ha reservado para pacientes sin alteraciones de los órganos (por ej. disfunción renal). En este caso se utilizó una dosis inicial de tacrolimus oral de 2 a 4 mg al día en combinación con micofenolato de mofetilo y corticosteroides, o en combinación con sirolimus y corticosteroides. Profilaxis del rechazo del trasplante - pacientes pediátricos Se ha utilizado tacrolimus con o sin inducción con anticuerpos en trasplante de corazón pediátrico. En los pacientes sin inducción con anticuerpos, si se inicia la terapia intravenosa con tacrolimus, la dosis inicial recomendada es de 0,03-0,05 mg/kg/día en forma de perfusión continua durante 24 horas, cuyo objetivo es conseguir concentraciones de tacrolimus en sangre total de 15-25 ng/ml Los pacientes deben pasar a la administración oral tan pronto como sea clínicamente posible. La primera dosis de tratamiento oral debe ser 0,30 mg/kg/día comenzando de 8-12 horas tras suspender la administración intravenosa. Tras inducción con anticuerpos, si se inicia la terapia oral con tacrolimus, la dosis de inicio recomendada es de 0,10-0,30 mg/kg/día dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y pediátricos La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética de tacrolimus, y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis. Tratamiento del rechazo - pacientes adultos y pediátricos Se han utilizado dosis elevadas de tacrolimus, tratamiento concomitante con corticoesteroides, y la introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono/policlonales para tratar los episodios de rechazo. En los pacientes adultos que se convierten a tacrolimus, se debe administrar una dosis oral inicial de 0,15 mg/kg/día dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). En los pacientes pediátricos que se convierten a tacrolimus, se debe administrar una dosis oral inicial de 0,20-0,30 mg/kg/día dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Para ver la información relativa al paso de ciclosporina a tacrolimus, ver "Ajustes de dosis en poblaciones específicas de pacientes". Recomendaciones de dosificación - Tratamiento del rechazo, otros aloinjertos Las recomendaciones de dosis para los trasplantes de pulmón, páncreas e intestino se basan en datos limitados de ensayos clínicos prospectivos. En los pacientes trasplantados de pulmón se ha utilizado tacrolimus con una dosis oral inicial de 0,10-0,15 mg/kg/día, en los pacientes trasplantados de páncreas a una dosis oral inicial de 0,2 mg/kg/día y en trasplante intestinal a una dosis oral inicial de 0,3 mg/kg/día. Ajustes de dosis en poblaciones específicas de pacientes Pacientes con insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis para mantener los niveles mínimos en sangre dentro de los límites recomendados. Pacientes con insuficiencia renal La función renal no afecta la farmacocinética de tacrolimus, por lo que generalmente no es necesario realizar ajustes de dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico de tacrolimus, se recomienda vigilar cuidadosamente la función renal (incluyendo determinaciones seriadas de la concentración de creatinina en suero, el cálculo del aclaramiento de la creatinina y la vigilancia de la producción de orina). Pacientes pediátricos En general, los pacientes pediátricos requieren dosis entre 1½ y 2 veces mayores, que las dosis para los adultos para alcanzar niveles similares en sangre. Pacientes de edad avanzada Actualmente no existen datos disponibles que indiquen que sea necesario realizar ajustes de dosis en los pacientes de edad avanzada. Conversión de ciclosporina a tacrolimus Se debe tener precaución cuando se cambien a los pacientes de un tratamiento basado en ciclosporina a otro basado en tacrolimus (ver secciones 4.4 y 4.5). El tratamiento con tacrolimus debe iniciarse después de evaluar las concentraciones de ciclosporina en sangre y la situación clínica del paciente. Debe retrasarse la administración en presencia de niveles elevados de ciclosporina en sangre. En la práctica, el tratamiento con tacrolimus se ha iniciado 12 - 24 horas después de la interrupción del tratamiento con ciclosporina. La monitorización de los niveles de ciclosporina en sangre continuará después de la conversión debido a que puede afectarse la eliminación de ciclosporina. Recomendaciones sobre la concentración diana de los niveles valle en sangre total La dosis debe basarse principalmente en las valoraciones clínicas de rechazo y tolerancia de cada paciente individual. Como ayuda para optimizar la dosis, existen varias técnicas de inmunoensayo disponibles para determinar la concentración de tacrolimus en sangre total, incluido un enzimoinmunoensayo semiautomatizado por micropartículas (MEIA). La comparación de las concentraciones que se indican en la literatura publicada y los valores individuales determinados en la práctica clínica debe evaluarse cuidadosamente, teniendo en consideración los métodos de análisis utilizados. En la práctica clínica actual, los niveles en sangre total se determinan con métodos de inmunoensayo. Los niveles valle de tacrolimus en sangre deben vigilarse durante el inicio del periodo post-trasplante. Cuando se administra por vía oral, los niveles valle en sangre deben analizarse aproximadamente 12 horas después de la dosis, justo antes de la siguiente administración. La frecuencia del control de los niveles en sangre debe estar basada en las necesidades clínicas. Tacrolimus es un medicamento de aclaramiento lento, por lo que pueden pasar varios días antes de que los ajustes en la dosis se reflejen en los niveles en sangre. Los niveles sanguíneos valle deben determinarse aproximadamente dos veces por semana durante el periodo post-trasplante inmediato y después en forma periódica durante la terapia de mantenimiento. Los niveles valle de tacrolimus en sangre deben monitorizarse también después de los ajustes de dosis, los cambios en el régimen inmunosupresor o después de la administración conjunta de sustancias que pudieran afectar las concentraciones de tacrolimus en sangre total (ver sección 4.5). El análisis de los estudios clínicos indica que la mayoría de los pacientes pueden ser controlados con éxito si los niveles valle de tacrolimus en sangre se mantienen por debajo de 20 ng/ml. Es necesario tener en cuenta el estado clínico del paciente al interpretar los niveles en sangre total. En la práctica clínica, los niveles valle en sangre total detectados suelen estar entre 5 y 20 ng/ml en pacientes con trasplante hepático, y entre 10 y 20 ng/ml en pacientes con trasplante renal y cardiaco durante el periodo postoperatorio temprano. Posteriormente, durante la terapia de mantenimiento, se debe intentar mantener las concentraciones en sangre entre 5 y 15 ng/ml en los pacientes con trasplante hepático, renal y cardiaco.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a tacrolimus o a otros macrólidos. Hipersensibilidad conocida a otros excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Interacciones metabólicas El tacrolimus sistémico disponible e se metaboliza a través de la CYP3A4 hepático. También existe evidencia de metabolismo gastrointestinal a través del CYP3A4 de la pared intestinal. El uso concomitante de medicamentos o preparados a base de plantas conocidos por inhibir o inducir CYP3A4 puede afectar al metabolismo de tacrolimus y, por lo tanto, elevar o disminuir su concentración sanguínea. De manera similar, la suspensión de tales medicamentos o preparados a base de plantas puede afectar a la tasa de metabolismo de tacrolimus y en consecuencia, a los niveles sanguíneos de tacrolimus. Los estudios farmacocinéticos han indicado que el aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus cuando se administra de manera simultánea con inhibidores del CYP3A4 es principalmente un resultado del aumento de la biodisponibilidad oral de tacrolimus debida a la inhibición del metabolismo gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento hepático es menos pronunciado. Se recomienda encarecidamente monitorizar estrechamente las concentraciones sanguíneas de tacrolimus bajo la supervisión de un especialista en trasplantes, así como monitorizar la función del injerto, la prolongación del intervalo QT (con ECG), la función renal y otras reacciones adversas, incluida la neurotoxicidad, cuando se utilizan de forma concomitante sustancias con potencial de alteral el metabolismo del CYP3A4 y, si procede, ajustar o interrumpir la dosis de tacrolimus, para mantener una exposición similar de tacrolimus (ver las secciones 4.2 y 4.4.). De manera similar, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes cuando se utilice tacrolimus de manera simultánea con múltiples sustancias que afecten al CYP3A4, dado que los efectos sobre la exposición de tacrolimus se pueden potenciar o contrarrestar. En la tabla siguiente se muestran medicamentos que tienen efectos sobre tacrolimus. Los ejemplos de interacciones medicamentosas no pretenden ser completos o exhaustivos y, en consecuencia, se debe consultar la ficha de cada medicamento que se administre de manera simultánea con tacrolimus para ver la información relativa a la ruta metabólica, vías de interacción, riesgos potenciales y medidas específicas que tomar respecto a la administración simultánea. Medicamentos que tienen efectos sobre tacrolimus Clase o nombre del medicamento/sustancia Efecto de la interacción medicamentosa Recomendaciones relativas a la administración simultánea Pomelo o zumo de pomelo Puede aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (p. ej., neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) (ver sección 4.4.) Evitar el pomelo y el zumo de pomelo Ciclosporina Puede aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus. Además, pueden producirse efectos nefrotóxicos sinérgicos/aditivos. Se debe evitar el uso simultáneo de ciclosporina y tacrolimus (ver sección 4.4). Productos con efectos nefrotóxicos o neurotóxicos conocidos: aminoglicósidos, inhibidores de girasa, vancomicina, sulfametoxazol + trimetoprima, AINE, ganciclovir, aciclovir, anfotericina B, ibuprofeno, cidofovir, foscarnet Pueden potenciar los efectos nefrotóxicos o neurotóxicos de tacrolimus. Se recomienda evitar el uso simultáneo de tacrolimus con medicamentos con efectos nefrotóxicos conocidos. Si no se puede evitar la administración simultánea, monitorizar la función renal y otros efectos adversos y ajustar la dosis de tacrolimus si es necesario. Inhibidores potentes del CYP3A4: agentes antifúngicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol), antibióticos macrólidos (p. ej., telitromicina, troleandomicina, claritromicina, josamicina), inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibidores de la proteasa del VHC (p. ej., telaprevir, boceprevir y la combinación de ombitasvir y paritaprevir con ritonavir, cuando se utiliza con y sin dasabuvir), nefazodona, el potenciador farmacocinético cobicistat y los inhibidores de quinasas idelalisib, ceritinib. También se han observado potentes interacciones con el antibiótico macrólido eritromicina Puede aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (p. ej., nefrotoxicidad, neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT), lo que requiere monitorización estrecha [ver sección 4.4]. Se pueden producir aumentos rápidos y pronunciados en los niveles de tacrolimus, en un plazo de tan solo 1-3 días tras la administración simultánea, a pesar de la reducción inmediata de la dosis de tacrolimus. La exposición global de tacrolimus puede aumentar > 5 veces. Cuando se administran simultáneamente combinaciones de ritonavir, la exposición de tacrolimus puede aumentar > 50 veces. Casi todos los pacientes pueden requerir una reducción de la dosis de tacrolimus, y también puede ser necesaria una interrupción temporal de tacrolimus. El efecto sobre las concentraciones sanguíneas de tacrolimus puede permanecer durante varios días una vez que se complete la administración simultánea. Se recomienda evitar el uso simultáneo. Si no se puede evitar la administración simultánea de un inhibidor potente del CYP3A4, evaluar omitir la dosis de tacrolimus el día en que se inicia el inhibidor potente del CYP3A4. Reiniciar tacrolimus al día siguiente a una dosis reducida, según las concentraciones en sangre de tacrolimus. Los cambios en la dosis y en la frecuencia de administración de tacrolimus se deben individualizar y ajustar, si es necesario, en función de las concentraciones mínimas de tacrolimus, que se deben evaluar al inicio, monitorizar con frecuencia en el transcurso (desde los primeros días) y reevaluar cuando se complete el inhibidor del CYP3A4 y después. Una vez finalizado, la dosis y la frecuencia de administración apropiadas de tacrolimus deben guiarse por las concentraciones en sangre de tacrolimus. Monitorizar estrechamente la función renal, el ECG para detectar prolongación del intervalo QT y otros efectos adversos. Inhibidores del CYP3A4 moderados o débiles: agentes antifúngicos (p. ej., fluconazol, isavuconazol, clotrimazol, miconazol), antibióticos macrólidos (p. ej., azitromicina), bloqueadores de los canales de calcio (p. ej., nifedipino, nicardipino, diltiazem, verapamilo), amiodarona, danazol, etinilestradiol, lansoprazol, omeprazol, los antivirales VHC elbasvir/grazoprevir y glecaprevir/pibrentasvir, el antiviral CMV letermovir y los inhibidores de la tirosina quinasa nilotinib, crizotinib e imatinib y preparados a base de plantas (chinos) que contienen extractos de Schisandra sphenanthera Pueden aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (p.ej., neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) [ver sección 4.4]. Puede producirse un aumento rápido del nivel de tacrolimus. Monitorizar frecuentemente las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus, desde los primeros días de administración simultánea. Reducir la dosis de tacrolimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función renal, el ECG para detectar prolongación del intervalo QT y otros efectos adversos. In vitro, se ha demostrado que las siguientes sustancias son potenciales inhibidores del metabolismo de tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, midazolam, nilvadipino, noretisterona, quinidina, tamoxifeno Pueden aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (p.ej., neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) [ver sección 4.4]. Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y reducir la dosis de tacrolimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función renal, el ECG para detectar prolongación del intervalo QT y otros efectos adversos. Inductores potentes del CYP3A4: rifampicina, fenitoína, carbamazepina, apalutamida, enzalutamida, mitotano o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) Pueden reducir las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y aumentar el riesgo de rechazo [ver sección 4.4]. El efecto máximo sobre las concentraciones sanguíneas de tacrolimus puede alcanzarse 1-2 semanas después de la administración simultánea. El efecto puede permanecer 1-2 semanas después de la finalización del tratamiento. Se recomienda evitar el uso simultáneo. Si no se puede evitar, los pacientes pueden requerir un aumento de la dosis de tacrolimus. Los cambios en la dosis de tacrolimus se deben individualizar y ajustar, si es necesario, en función de las concentraciones mínimas de tacrolimus, que se deben evaluar al inicio, monitorizar con frecuencia en el transcurso (desde los primeros días) y reevaluar cuando se complete el inductor del CYP3A4 y después. Una vez finalizado el uso del inductor del CYP3A4, puede ser necesario ajustar gradualmente la dosis de tacrolimus. Monitorizar estrechamente la función del injerto. Inductores moderados del CYP3A4: metamizol, fenobarbital, isoniazida, rifabutina, efavirenz, etravirina, nevirapina; inductores débiles del CYP3A4: flucloxacilina Pueden reducir las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y aumentar el riesgo de rechazo [ver sección 4.4]. Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y aumentar la dosis de tacrolimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función del injerto. Caspofungina Puede reducir las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y aumentar el riesgo de rechazo. No se ha confirmado el mecanismo de interacción. Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y aumentar la dosis de tacrolimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función del injerto. Cannabidiol (inhibidor de la gp-P) Se han notificado aumentos de los niveles sanguíneos de tacrolimus durante el uso simultáneo de tacrolimus y cannabidiol. Esto puede deberse a la inhibición de la glicoproteína-P intestinal, lo que provoca un aumento de la biodisponibilidad del tacrolimus. La administración simultánea de tacrolimus y cannabidiol debe realizarse con precaución, vigilando estrechamente al paciente para detectar posibles efectos adversos. Es preciso monitorizar las concentraciones valle de tacrolimus en sangre total y ajustar la dosis de tacrolimus si fuera necesario [ver secciones 4.2 y 4.4]. Productos con alta afinidad conocida por las proteínas plasmáticas, p. ej.: AINE, anticoagulantes orales, antidiabéticos orales Tacrolimus se une ampliamente a las proteínas plasmáticas. Deben considerarse posibles interacciones con otros principios activos con alta afinidad conocida por las proteínas plasmáticas. Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y ajustar la dosis de tacrolimus si es necesario [ver sección 4.2]. Agentes procinéticos: metoclopramida, cimetidina e hidróxido de magnesioaluminio Pueden aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (p.ej., neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT). Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y reducir la dosis de tacrolimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función renal, la prolongación del intervalo QT mediante ECG y otros efectos adversos. Dosis de mantenimiento de Corticosteroides Pueden reducir las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y aumentar el riesgo de rechazo [ver sección 4.4]. Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y aumentar la dosis de tacrolimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función del injerto. Dosis elevadas de prednisolona o metilprednisolona Pueden afectar a los niveles sanguíneos de tacrolimus (aumento o reducción) cuando se administra para el tratamiento del rechazo agudo. Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y ajustar la dosis de tacrolimus si es necesario. Tratamiento antiviral de acción directa (AAD) Puede tener impacto sobre la farmacocinética de tacrolimus mediante cambios en la función hepática durante el tratamiento AAD, relacionado con el aclaramiento del virus de la hepatitis. Puede producirse una reducción de los niveles sanguíneos de tacrolimus. Sin embargo, el potencial inhibidor del CYP3A4 de algunos AAD puede contrarrestar el efecto o provocar un aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus. Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus y ajustar la dosis de tacrolimus si es necesario para garantizar la continuidad de la eficacia y la seguridad. La administración concomitante de tacrolimus con un inhibidor de la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR, por sus siglas en inglés) (por ej., sirólimus, everólimus) puede aumentar el riesgo de microangiopatía trombótica (incluido síndrome hemolítico urémico y púrpura trombocitopénica trombótica) (ver sección 4.4). Debido a que el tratamiento con tacrolimus se puede asociar con hipercalemia o puede aumentar la hipercalemia preexistente, se debe evitar un alto consumo de potasio o de diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., amilorida, triamtereno o espironolactona) (ver sección 4.4). Se debe tener precaución cuando tacrolimus se administra de manera simultánea con otros agentes que aumentan el potasio sérico, como trimetoprima y cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio como amilorida. Se recomienda una monitorización estrecha del potasio sérico. Efecto de tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos Tacrolimus es un conocido inhibidor de CYP3A4; por lo tanto, su uso concomitante con medicamentos conocidos por metabolizarse por vías dependientes de CYP3A4 puede afectar el metabolismo de dichos medicamentos. La semivida de ciclosporina se alarga cuando se administra concomitantemente con tacrolimus. Además, se pueden producir efectos nefrotóxicos aditivos/sinérgicos. Por este motivo, no se recomienda la asociación de ciclosporina y tacrolimus y se debe tener precaución cuando se administra tacrolimus a pacientes tratados previamente con ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.4). Se ha demostrado que tacrolimus eleva el nivel sanguíneo de fenitoína. Debido a que tacrolimus puede reducir el aclaramiento de los anticonceptivos basados en esteroides conduciendo a un aumento de la exposición hormonal, se debe tener una especial precaución cuando se decidan los métodos anticonceptivos. Existe un conocimiento limitado de las interacciones entre tacrolimus y estatinas. Los datos disponibles sugieren ampliamente que la farmacocinética de las estatinas no se modifica por la administración concomitante de tacrolimus. Datos basados en animales han mostrado que tacrolimus puede disminuir potencialmente el aclaramiento y aumentar la semivida de pentobarbital y fenazona. Ácido micofenólico Se debe tener precaución al cambiar un tratamiento combinado de ciclosporina (que interfiere con la recirculación enterohepática del ácido micofenólico) a tacrolimus (que carece de este efecto), ya que esto podría generar cambios en la exposición al ácido micofenólico. Los fármacos que interfieren con el ciclo enterohepático del ácido micofenólico pueden reducir la concentración plásmatica y la eficacia del ácido micofenólico. Cuando se cambie de ciclosporina a tacrolimus o viceversa puede ser necesario realizar seguimiento farmacológico del ácido micofenólico. Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunación, y, por ello, las vacunas pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas (ver sección 4.4).