ATAZANAVIR STADA 200 MG CAPSULAS DURAS EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Atazanavir Stada cápsulas, administrado de forma conjunta con una dosis baja de ritonavir, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores, infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana-1 (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 4.2). En base a los datos clínicos y virológicos disponibles procedentes de pacientes adultos, no se espera beneficio en pacientes con cepas resistentes a múltiples inhibidores de la proteasa (≥ 4 mutaciones IP). La elección de atazanavir en pacientes adultos y pediátricos tratados previamente se debe basar en los datos de resistencia viral individual y en el historial de tratamiento de los pacientes (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH. Posología Adultos La dosis recomendada de atazanavir es de 300 mg administrados junto con 100 mg de ritonavir una vez al día con comida. Ritonavir se utiliza como un potenciador de la farmacocinética de atazanavir (ver secciones 4.5 y 5.1). Ver también sección 4.4 “Retirada de ritonavir únicamente bajo condiciones restringidas”. Pacientes pediátricos (de 6 a 18 años de edad y al menos 15 kg de peso) La dosis de atazanavir cápsulas para pacientes pediátricos se basa en el peso corporal como se muestra en la Tabla 1 y no debe superar la dosis recomendada para adultos. Atazanavir cápsulas se debe administrar con ritonavir y se debe tomar con alimentos. Tabla 1: Dosis para pacientes pediátricos (de 6 a 18 años de edad y al menos 15 kg de peso) para atazanavir cápsulas con ritonavir Peso Corporal (kg) dosis de atazanavir una vez al día dosis de ritonavir una vez al díaa 15 hasta menos de 35 200 mg 100 mg al menos 35 300 mg 100 mg a Ritonavir cápsulas, comprimidos o solución oral. Pacientes pediátricos (de 3 meses de edad y mayores y de al menos 5 kg de peso): pueden estar disponibles otras formulaciones de atazanavir para pacientes pediátricos de al menos 3 meses de edad y al menos 5 kg de peso (ver la Ficha Técnica de otras formas de administración alternativas). Se recomienda el cambio de otras formas de administración alternativas a atazanavir cápsulas tan pronto como los pacientes sean capaces de tragar las cápsulas de manera adecuada. Cuando se haga la transición entre las dos formulaciones, puede ser necesario un cambio de dosis. Consultar la tabla de dosis de la formulación específica (ver la Ficha Técnica). Poblaciones especiales Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis. No se recomienda atazanavir con ritonavir en pacientes sometidos a hemodiálisis (ver secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia hepática Atazanavir con ritonavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Atazanavir con ritonavir se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve. Atazanavir con ritonavir no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). En caso de que se retire ritonavir de la pauta posológica inicial recomendada potenciada con ritonavir (ver sección 4.4), atazanavir sin potenciar se podría mantener en pacientes con insuficiencia hepática leve a una dosis de 400 mg, y en pacientes con insuficiencia hepática moderada con una dosis reducida de 300 mg una vez al día con alimentos (ver sección 5.2). Atazanavir sin potenciar no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave. Embarazo y posparto Durante el segundo y tercer trimestre del embarazo: Atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg podría no proporcionar una exposición suficiente a atazanavir, especialmente cuando la actividad de atazanavir o la actividad de la pauta posológica en su totalidad se viera comprometida por la resistencia al fármaco. Debido a los limitados datos disponibles y a la variabilidad entre pacientes durante el embarazo, se puede considerar la Monitorización Terapéutica de Fármacos (MTF) para asegurar una exposición adecuada. El riesgo de una disminución adicional de la exposición a atazanavir es previsible cuando éste se administra de forma simultánea con medicamentos conocidos por reducir su exposición (p. ej., tenofovir disoproxilo o antagonistas de los receptores H2). Si se necesita tenofovir disoproxilo o un antagonista de los receptores H2, se puede considerar un aumento de la dosis a 400 mg de atazanavir con 100 mg de ritonavir, con Monitorización Terapéutica de Fármacos (ver secciones 4.6 y 5.2). No se recomienda el uso de atazanavir con ritonavir en mujeres embarazadas que estén recibiendo tenofovir disoproxilo y un antagonista de los receptores H2. (Ver sección 4.4 “Retirada de ritonavir únicamente bajo condiciones restringidas”). Durante el posparto: Tras una posible disminución de la exposición a atazanavir durante el segundo y tercer trimestre, las exposiciones a atazanavir pueden aumentar durante los primeros dos meses tras el parto (ver sección 5.2). Por lo tanto, las pacientes en posparto deben ser cuidadosamente monitorizadas debido a las reacciones adversas. Durante este periodo, las pacientes en posparto deben seguir las mismas recomendaciones de dosis que las pacientes no embarazadas, incluyendo las recomendaciones para la administración de forma conjunta de medicamentos que afectan a la exposición de atazanavir (ver sección 4.5). Pacientes pediátricos (de 3 meses de edad y menores) No se debe utilizar atazanavir en niños menores de 3 meses por motivos de seguridad especialmente teniendo en cuenta el riesgo potencial de kernicterus. Forma de administración Por vía oral. Las cápsulas se deben tragar enteras.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Atazanavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2). Atazanavir con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2). La administración conjunta con simvastatina o lovastatina está contraindicada (ver sección 4.5). La combinación con rifampicina (ver sección 4.5). La combinación con el inhibidor de la PDE5 sildenafilo solo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial (HPA) (ver sección 4.5). Para la administración conjunta con sildenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil, ver secciones 4.4 y 4.5. La administración conjunta con medicamentos que son sustratos de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450 y que tengan márgenes terapéuticos estrechos (p. ej., quetiapina, lurasidona, alfuzosina, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridil, triazolam, midazolam administrado por vía oral (se debe actuar con precaución cuando se administre de forma conjunta con midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5), lomitapida y alcaloides ergóticos, especialmente ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (ver sección 4.5). La administración conjunta con productos que contienen grazoprevir, incluida la combinación a dosis fija de elbasvir/grazoprevir (ver sección 4.5). Administración conjunta con la combinación a dosis fija de glecaprevir/pibrentasvir (ver sección 4.5). La administración conjunta con productos que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.5). Administración conjunta con apalutamida (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Cuando se administran atazanavir y ritonavir de forma conjunta, puede predominar el perfil de interacción metabólica de los medicamentos con ritonavir, debido a que ritonavir es un inhibidor del CYP3A4 más potente que atazanavir. Se debe consultar la Ficha Técnica de ritonavir antes de iniciar el tratamiento con atazanavir y ritonavir. Atazanavir se metaboliza en el hígado a través del CYP3A4. Este inhibe al CYP3A4. Por lo tanto, atazanavir está contraindicado con medicamentos que sean sustratos del CYP3A4 y que tengan un estrecho margen terapéutico: quetiapina, lurasidona, alfuzosina, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridil, triazolam, midazolam administrado por vía oral, lomitapida y alcaloides ergóticos, especialmente ergotamina y dihidroergotamina (ver sección 4.3). Está contraindicada la administración concomitante de atazanavir con productos que contienen grazoprevir, incluida la combinación a dosis fija de elbasvir/grazoprevir, debido al aumento de las concentraciones plasmáticas de grazoprevir y elbasvir y al posible aumento en el riesgo de elevaciones de la alanina aminotransferasa/transaminasa glutámica- pirúvica sérica (ALT/SGPT) asociado con el incremento de las concentraciones de grazoprevir (ver sección 4.3). La administración conjunta de atazanavir con la combinación a dosis fija de glecaprevir/pibrentasvir está contraindicada debido al incremento potencial del riesgo de elevaciones de ALT debido a un aumento significativo en las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir (ver sección 4.3). Otras interacciones Las interacciones entre atazanavir y otros medicamentos se describen en la tabla siguiente (“↑” indica aumento, “↓” disminución, “↔” sin cambio). Si están disponibles, se incluyen entre paréntesis los intervalos de confianza (IC) del 90 %. Los estudios presentados en la Tabla 2 se realizaron en sujetos sanos a menos que se especifique lo contrario. Es importante conocer que muchos estudios se realizaron con atazanavir sin potenciar, que no es la pauta posológica recomendada de atazanavir (ver sección 4.4). Si la retirada de ritonavir está justificada por razones médicas bajo condiciones restringidas (ver sección 4.4), se debe prestar especial atención a las interacciones de atazanavir que puedan diferir en ausencia de ritonavir (ver información tras la Tabla 2). Tabla 2: Interacciones entre atazanavir y otros medicamentos Medicamentos por área terapéutica Interacción Recomendaciones en relación a la administración de forma conjunta ANTIVIRALES PARA EL VHC Grazoprevir 200 mg una vez al día (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día) Atazanavir AUC ↑43 % (↑30 % ↑57 %) Atazanavir Cmáx ↑12 % (↑1 % ↑24 %) Atazanavir Cmín ↑23 % (↑13 % ↑134 %) Grazoprevir AUC: ↑958 % (↑678 % ↑1339 %) Grazoprevir Cmáx: ↑524 % (↑342 % ↑781 %) Grazoprevir Cmín: ↑1064 % (↑696 % ↑1602 %) Las concentraciones de grazoprevir aumentaron considerablemente cuando se administró conjuntamente con atazanavir/ritonavir. La administración conjunta de atazanavir y elbasvir/ grazoprevir está contraindicada debido a un aumento significativo en las concentraciones plasmáticas de grazoprevir y un posible aumento asociado en el riesgo de elevaciones de alanina aminotransferasa/transaminasa glutámica- pirúvica sérica (ALT/SGPT) (ver sección 4.3). Elbasvir 50 mg una vez al día (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día) Atazanavir AUC ↑7 % (↓2 % ↑17 %) Atazanavir Cmáx ↑2 % (↓4 % ↑8 %) Atazanavir Cmín ↑15 % (↑2 % ↑29 %) Elbasvir AUC: ↑376 % (↑307 % ↑456 %) Elbasvir Cmáx: ↑315 % (↑246 % ↑397 %) Elbasvir Cmín: ↑545 % (↑451 % ↑654 %) Las concentraciones de elbasvir aumentaron considerablemente cuando se administró conjuntamente con atazanavir/ritonavir. Sofosbuvir 400 mg/ velpatasvir 100 mg/ voxilaprevir 100 mg dosis única* (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día) Sofosbuvir AUC: ↑40 % (↑25 % ↑57 %) Sofosbuvir Cmáx: ↑29 % (↑9 % ↑52 %) Velpatasvir AUC: ↑93 % (↑58 % ↑136 %) Velpatasvir Cmáx: ↑29 % (↑7 % ↑56 %) Voxilaprevir AUC: ↑331 % (↑276 % ↑393 %) Voxilaprevir Cmáx: ↑342 % (↑265 % ↑435 %) * Falta de límites de interacción farmacocinética 70-143 % No se ha estudiado el efecto sobre la exposición a atazanavir y ritonavir. Esperado: - Atazanavir - Ritonavir El mecanismo de interacción entre atazanavir/ritonavir y sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir es la inhibición de OATP1B, Pgp y CYP3A. Se espera que la administración conjunta de atazanavir con productos que contienen voxilaprevir aumente la concentración de voxilaprevir. No se recomienda la administración conjunta de atazanavir con regímenes que contengan voxilaprevir. Glecaprevir 300 mg/ pibrentasvir 120 mg una vez al día (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o una vez al día *) Glecaprevir AUC: ↑553 % (↑424 % ↑714 %) Glecaprevir C Cmáx: ↑306 % (↑215 % ↑423 %) Glecaprevir C Cmín: ↑1330 % (↑885 % ↑1970 %) Pibrentasvir AUC: ↑64 % (↑48 % ↑82 %) Pibrentasvir C Cmáx: ↑29 % (↑15 % ↑45 %) Pibrentasvir C Cmín: ↑129 % (↑95 % ↑168 %) * Se comunica el efecto de atazanavir y ritonavir en la primera dosis de glecaprevir y pibrentasvir. La administración conjunta de atazanavir con glecaprevir/pibrentasvir está contraindicada debido al incremento potencial en el riesgo de elevaciones de ALT debido al aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir (ver sección 4.3). ANTIPLAQUETARIOS Ticagrelor El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir. No se recomienda la administración conjunta de atazanavir con ticagrelor debido al posible aumento de la actividad antiplaquetaria de ticagrelor. Clopidogrel El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir. No se recomienda la administración conjunta con clopidogrel debido a la posible reducción de la actividad antiplaquetaria de clopidogrel. Prasugrel El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir. No es necesario ajustar la dosis cuando se administra prasugrel con atazanavir de forma conjunta (con o sin ritonavir). ANTIRRETROVIRALES Inhibidores de la proteasa: No se ha estudiado la administración de forma conjunta de atazanavir/ritonavir y otros inhibidores de la proteasa pero sería de esperar un aumento de la exposición a otros inhibidores de la proteasa. Por lo tanto, no se recomienda esta administración de forma conjunta. Ritonavir 100 mg una vez al día (atazanavir 300 mg una vez al día) Estudios realizados en pacientes infectados por VIH. Atazanavir AUC: ↑250 % (↑144 % ↑403 %)* Atazanavir Cmáx: ↑120 % (↑56 % ↑211 %)* Atazanavir Cmín: ↑713 % (↑359 % ↑1339 %)* * En un análisis combinado, se comparó atazanavir 300 mg y ritonavir 100 mg (n=33) con atazanavir 400 mg sin ritonavir (n=28). El mecanismo de interacción entre atazanavir y ritonavir es la inhibición del CYP3A4. Se utiliza 100 mg de ritonavir una vez al día como potenciador de la farmacocinética de atazanavir. Indinavir Indinavir está asociado con hiperbilirrubinemia indirecta no conjugada, debido a la inhibición de la UGT. No se recomienda la administración de forma conjunta de atazanavir e indinavir (ver sección 4.4). Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (ITIANs) Lamivudina 150 mg dos veces al día + zidovudina 300 mg dos veces al día (atazanavir 400 mg una vez al día) No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de lamivudina y zidovudina. De acuerdo a estos datos y como no se espera que ritonavir tenga un impacto significativo en la farmacocinética de los ITIANs, no se espera que la administración de forma conjunta de estos medicamentos y atazanavir altere significativamente la exposición de los medicamentos administrados de forma conjunta. Abacavir No se espera que la administración de forma conjunta de abacavir y atazanavir altere significativamente la exposición de abacavir. Didanosina (comprimidos tamponados) 200 mg/estavudina 40 mg, ambos en dosis única (atazanavir 400 mg dosis única) Atazanavir, administración simultánea con ddI+d4T (en ayunas) Atazanavir AUC ↓87 % (↓92 % ↓79 %) Atazanavir Cmáx ↓89 % (↓94 % ↓82 %) Atazanavir Cmín ↓84 % (↓90 % ↓73 %) Atazanavir, dosificado 1 hora después de ddI+d4T (en ayunas) Atazanavir AUC ↔3 % (↓36 % ↑67 %) Atazanavir Cmáx ↑12 % (↓33 % ↑18 %) Atazanavir Cmín ↔3 % (↓39 % ↑73 %) Las concentraciones de atazanavir disminuyeron en gran medida cuando se administró de forma conjunta con didanosina (comprimidos tamponados) y estavudina. El mecanismo de interacción es la reducción de la solubilidad de atazanavir con un aumento de pH relacionado con la presencia de un agente anti-ácido en los comprimidos tamponados de didanosina. No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de didanosina y estavudina. La didanosina se debe administrar en ayunas 2 horas después de que atazanavir se administre con alimentos. No se espera que la administración de forma conjunta de estavudina con atazanavir altere significativamente la exposición de estavudina. Didanosina (cápsulas gastrorresistentes) 400 mg dosis única (atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) Didanosina (con comida) Didanosina AUC ↓34 % (↓41 % ↓27 %) Didanosina Cmáx ↓38 % (↓48 % ↓26 %) Didanosina Cmín ↑25 % (↓8 % ↑69 %) No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de atazanavir cuando se administró con didanosina gastrorresistente, pero la administración con alimentos disminuyó las concentraciones de didanosina. Tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg una vez al día (atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato es equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxilo. Estudios realizados en pacientes infectados por VIH Atazanavir AUC ↓22 % (↓35 % ↓6 %) * Atazanavir Cmáx ↓16 % (↓30 % ↔0 %) * Atazanavir Cmín ↓23 % (↓43 % ↑2 %) * * En un análisis combinado de varios ensayos clínicos, se comparó atazanavir/ritonavir 300/100 mg administrados de forma conjunta con tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg (n=39) con atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n=33). La eficacia de atazanavir/ritonavir en combinación con tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes pretratados se ha demostrado en el ensayo clínico 045 y en el tratamiento de pacientes naive en el ensayo clínico 138 (ver las secciones 4.8 y 5.1). Se desconoce el mecanismo de interacción entre atazanavir y tenofovir disoproxilo. Cuando se administra de forma conjunta con tenofovir disoproxilo fumarato, se recomienda que atazanavir 300 mg se administre con ritonavir 100 mg y con tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg (todo como una dosis única con la comida). Tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg una vez al día (atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato es equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxilo. Tenofovir disoproxilo fumarato AUC ↑37 % (↑30 % ↑45 %) Tenofovir disoproxilo fumarato Cmáx ↑34 % (↑20 % ↑51 %) Tenofovir disoproxilo fumarato Cmín ↑29 % (↑21 % ↑36 %) Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados por las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINNs) Efavirenz 600 mg una vez al día (atazanavir 400 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) Atazanavir (pm): todo administrado con comida Atazanavir AUC ↔0 % (↓9 % ↑10 %)* Atazanavir Cmáx ↑17 % (↑8 % ↑27 %)* Atazanavir Cmín ↓42 % (↓51 % ↓31 %)* No se recomienda la administración de forma conjunta de efavirenz y atazanavir (ver sección 4.4) Efavirenz 600 mg una vez al día (atazanavir 400 mg una vez al día con ritonavir 200 mg una vez al día) Atazanavir (pm): todo administrado con comida Atazanavir AUC ↔6 % (↓10 % ↑26 %) */** Atazanavir Cmáx ↔9 % (↓5 % ↑26 %) */** Atazanavir Cmín ↔12 % (↓16 % ↑49 %)*/** * Cuando se comparó con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día durante la tarde sin efavirenz. Esta disminución de la Cmín de atazanavir podría impactar negativamente en la eficacia de atazanavir. El mecanismo de la interacción efavirenz/atazanavir es la inducción del CYP3A4. ** Basado en una comparación histórica. Nevirapina 200 mg dos veces al día (atazanavir 400 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) Estudio realizado en pacientes infectados por VIH Nevirapina AUC ↑26 % (↑17 % ↑36 %) Nevirapina Cmáx ↑21 % (↑11 % ↑32 %) Nevirapina Cmín ↑35 % (↑25 % ↑47 %) Atazanavir AUC ↓19 % (↓35 % ↑2 %) * Atazanavir Cmáx ↔2 % (↓15 % ↑24 %) * Atazanavir Cmín ↓59 % (↓73 % ↓40 %) * * Cuando se comparó con atazanavir 300 mg y ritonavir 100 mg sin nevirapina. Esta disminución en la Cmín de atazanavir podría impactar negativamente en la eficacia de atazanavir. El mecanismo de la interacción nevirapina/atazanavir es la inducción del CYP3A4. No se recomienda la administración de forma conjunta de nevirapina y atazanavir (ver sección 4.4) Inhibidores de la Integrasa Raltegravir 400 mg dos veces al día (atazanavir/ritonavir) Raltegravir AUC ↑41 % Raltegravir Cmáx ↑24 % Raltegravir C12h ↑ 77 % El mecanismo es la inhibición de la UGT1A1. No es necesario ajustar la dosis de raltegravir. ANTIBIÓTICOS Claritromicina 500 mg dos veces al día (atazanavir 400 mg una vez al día) Claritromicina AUC ↑94 % (↑75 % ↑116 %) Claritromicina Cmáx ↑50 % (↑32 % ↑71 %) Claritromicina Cmín ↑160 % (↑135 % ↑188 %) 14-OH claritromicina 14-OH claritromicina AUC ↓70 % (↓74 % ↓66 %) 14-OH claritromicina Cmáx ↓72 % (↓76 % ↓67 %) 14-OH claritromicina Cmín ↓62 % (↓66 % ↓58 %) Atazanavir AUC ↑28 % (↑16 % ↑43 %) Atazanavir Cmáx ↔6 % (↓7 % ↑20 %) Atazanavir Cmín ↑91 % (↑66 % ↑121 %) La reducción de dosis de claritromicina puede originar concentraciones subterapéuticas de 14-OH claritromicina. El mecanismo de la interacción claritromicina/atazanavir es la inhibición del CYP3A4. No se pueden hacer recomendaciones en relación a la reducción de dosis; por lo tanto, se debe actuar con precaución cuando se administre de forma conjunta atazanavir con claritromicina. ANTIFÚNGICOS Ketoconazol 200 mg una vez al día (atazanavir 400 mg una vez al día) No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de atazanavir. Se deben utilizar con precaución ketoconazol e itraconazol con atazanavir/ritonavir. No se recomiendan dosis elevadas de ketoconazol e itraconazol (>200 mg/día). Itraconazol Itraconazol, como ketoconazol, es un potente inhibidor así como un sustrato del CYP3A4. En base a los datos obtenidos con otros inhibidores de la proteasa potenciados y ketoconazol, donde el AUC de ketoconazol mostró un aumento de 3 veces, es de esperar que atazanavir/ ritonavir aumente las concentraciones de ketoconazol o itraconazol. Voriconazol 200 mg dos veces al día (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día) Sujetos con al menos un alelo CYP2C19 funcional. Voriconazol AUC ↓33 % (↓42 % ↓22 %) Voriconazol Cmáx ↓10 % (↓22 % ↓4 %) Voriconazol Cmín ↓ 39 % (↓ 49 % ↓ 28 %) Atazanavir AUC ↓12 % (↓18 % ↓5 %) Atazanavir Cmáx ↓13 % (↓20 % ↓4 %) Atazanavir Cmín ↓20 % (↓28 % ↓10 %) Ritonavir AUC ↓12 % (↓17 % ↓7 %) Ritonavir Cmáx ↓9 % (↓17 % ↔0 %) Ritonavir Cmín ↓25 % (↓35 % ↓14 %) En la mayoría de los pacientes con al menos un alelo CYP2C19 funcional, se espera una reducción en las exposiciones a voriconazol y atazanavir. No se recomienda la administración de forma conjunta de voriconazol y atazanavir con ritonavir a menos que una evaluación del beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol (ver sección 4.4). Cuando se requiera tratamiento con voriconazol, se debe determinar, si es posible, el genotipo CYP2C19 de los pacientes. Por lo tanto, si la combinación es inevitable, las recomendaciones según el status del CYP2C19 son las siguientes: - en pacientes con al menos un alelo CYP2C19 funcional, se recomienda realizar una estrecha monitorización clínica por la pérdida de eficacia tanto de voriconazol (signos clínicos) como de atazanavir (respuesta virológica). - en pacientes sin un alelo CYP2C19 funcional, se recomienda realizar una estrecha monitorización clínica y de laboratorio por las reacciones adversas asociadas a voriconazol. Si no es posible realizar la determinación del genotipo, se debe realizar una completa monitorización de la seguridad y eficacia Voriconazol 50 mg dos veces al día (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día) Sujetos sin un alelo CYP2C19 funcional. Voriconazol AUC ↑561 % (↑451 % ↑699 %) Voriconazol Cmáx ↑438 % (↑355 % ↑539 %) Voriconazol Cmín ↑765 % (↑571 % ↑1.020 %) Atazanavir AUC ↓20 % (↓35 % ↓3 %) Atazanavir Cmáx ↓19 % (↓34 % ↔0,2 %) Atazanavir Cmín ↓31 % (↓46 % ↓13 %) Ritonavir AUC ↓11 % (↓20 % ↓1 %) Ritonavir Cmáx ↓11 % (↓24 % ↑4 %) Ritonavir Cmín ↓19 % (↓35 % ↑1 %) En un pequeño número de pacientes sin un alelo CYP2C19 funcional, se esperan exposiciones a voriconazol significativamente aumentadas. Fluconazol 200 mg una vez al día (atazanavir 300 mg y ritonavir 100 mg una vez al día) Las concentraciones de atazanavir y fluconazol no se modificaron significativamente cuando atazanavir/ritonavir se administró de forma conjunta con fluconazol. No se necesitan ajustes de dosis para fluconazol y atazanavir. ANTIMICOBACTERIANOS Rifabutina 150 mg dos veces a la semana (atazanavir 300 mg y ritonavir 100 mg una vez al día) Rifabutina AUC ↑48 % (↑19 % ↑84 %)** Rifabutina Cmáx ↑149 % (↑103 % ↑206 %) ** Rifabutina Cmín ↑40 % (↑5 % ↑87 %) ** 25-O-desacetil-rifabutina AUC ↑990 % (↑714 % ↑1361 %) ** 25-O-desacetil-rifabutina Cmáx ↑677 % (↑513 % ↑883 %) ** 25-O-desacetil-rifabutina Cmín ↑1045 % (↑715 % ↑1510 %) ** ** Cuando se comparó con rifabutina 150 mg una vez al día sola. Rifabutina total y 25-O-desacetil-rifabutina AUC ↑119 % (↑78 % ↑169 %). En estudios previos, la farmacocinética de atazanavir no fue alterada por rifabutina. Cuando se administra con atazanavir, la dosis recomendada de rifabutina es de 150 mg 3 veces por semana en días establecidos (por ejemplo Lunes-Miércoles-Viernes). Se deberá asegurar un aumento de la monitorización de las reacciones adversas asociadas a rifabutina, incluyendo neutropenia y uveitis debido a un aumento esperado en la exposición a rifabutina. Se recomienda una posterior reducción de dosis de rifabutina a 150 mg dos veces a la semana en los días establecidos para los pacientes que no toleren dosis de 150 mg 3 veces por semana. Se debe tener en cuenta que la dosis dos veces a la semana de 150 mg podría no aportar una exposición óptima a rifabutina y por tanto conducir a un riesgo de resistencia a rifamicina y al fracaso del tratamiento. No se necesita ajuste de dosis para atazanavir. Rifampicina La rifampicina es un inductor potente del CYP3A4 y se ha demostrado que causa una disminución del 72 % en el AUC de atazanavir, lo que puede producir fracaso virológico y desarrollo de resistencias. Durante los intentos para superar la disminución de la exposición mediante un aumento de la dosis de atazanavir u otros inhibidores de la proteasa con ritonavir, se ha observado una alta frecuencia de reacciones hepáticas. La combinación de rifampicina y atazanavir está contraindicada (ver sección 4.3). ANTIPSICÓTICOS Quetiapina Se espera un aumento de las concentraciones de quetiapina, debido a la inhibición del CYP3A4 por atazanavir. La administración de forma conjunta de quetiapina con atazanavir está contraindicada ya que atazanavir puede aumentar la toxicidad asociada a quetiapina. El aumento de las concentraciones plasmáticas de quetiapina puede llevar a coma (ver sección 4.3). Lurasidona Atazanavir puede aumentar los niveles plasmáticos de lurasidona debido a la inhibición del CYP3A4. La administración conjunta de lurasidona con atazanavir está contraindicada, ya que puede aumentar la toxicidad relacionada con lurasidona (ver sección 4.3). AGENTES ÁCIDO REDUCTORES Antagonistas del receptor H2 Sin tenofovir En pacientes infectados por VIH con atazanavir/ritonavir a la dosis recomendada de 300/100 mg una vez al día Para pacientes que no estén tomando tenofovir, si se administra de forma conjunta atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg y antagonistas de receptores-H2, no se debe superar una dosis equivalente a 20 mg de famotidina dos veces al día. Si fuese necesaria una dosis mayor de un antagonista de receptor-H2 (p. ej., 40 mg de famotidina dos veces al día o equivalente) se puede considerar un aumento de la dosis de atazanavir/ritonavir desde 300/100 mg hasta 400/100 mg. Famotidina 20 mg dos veces al día Atazanavir AUC ↓18 % (↓25 % ↑1 %) Atazanavir Cmáx ↓20 % (↓32 % ↓7 %) Atazanavir Cmín ↔1 % (↓16 % ↑18 %) Famotidina 40 mg dos veces al día Atazanavir AUC ↓23 % (↓32 % ↓14 %) Atazanavir Cmáx ↓23 % (↓33 % ↓12 %) Atazanavir Cmín ↓20 % (↓31 % ↓8 %) En voluntarios sanos con atazanavir/ritonavir a una dosis aumentada de 400/100 mg una vez al día Famotidina 40 mg dos veces al día Atazanavir AUC ↔3 % (↓14 % ↑22 %) Atazanavir Cmáx ↔2 % (↓13 % ↑8 %) Atazanavir Cmín ↓14 % (↓32 % ↑8 %) Con tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg una vez al día (equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxilo) En pacientes infectados por VIH con atazanavir/ritonavir a la dosis recomendada de 300/100 mg una vez al día Para pacientes que estén tomando tenofovir disoproxilo fumarato, si se administra de forma conjunta atazanavir/ ritonavir con tenofovir disoproxilo fumarato y un antagonista de receptor-H2, se recomienda un aumento de la dosis de atazanavir hasta 400 mg con 100 mg de ritonavir. No se debe superar una dosis equivalente a 40 mg de famotidina dos veces al día. Famotidina 20 mg dos veces al día Atazanavir AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %) * Atazanavir Cmáx ↓21 % (↓36 % ↓4 %) * Atazanavir Cmín ↓19 % (↓37 % ↑5 %) * Famotidina 40 mg dos veces al día Atazanavir AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* Atazanavir Cmáx ↓23 % (↓36 % ↓8 %) * Atazanavir Cmín ↓25 % (↓47 % ↑7 %) * En pacientes infectados por VIH con atazanavir/ritonavir a una dosis aumentada de 400/100 mg una vez al día Famotidina 20 mg dos veces al día Atazanavir AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)* Atazanavir Cmáx ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)* Atazanavir Cmín ↑24 % (↑10 % ↑39 %)* Famotidina 40 mg dos veces al día Atazanavir AUC ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)* Atazanavir Cmáx ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)* Atazanavir Cmín ↔1,3 % (↓10 % ↑15 %)* * Cuando se comparó con atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día y tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg todos como dosis única con comida. Si se comparase con atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg sin tenofovir disoproxilo fumarato, se esperaría que las concentraciones de atazanavir disminuyesen adicionalmente alrededor de un 20 %. El mecanismo de interacción es un descenso de la solubilidad de atazanavir en la misma medida que el pH intragástrico aumenta con los bloqueantes H2. Inhibidores de la bomba de protones Omeprazol 40 mg una vez al día (atazanavir 400 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) Atazanavir (am): 2 h después de omeprazol Atazanavir AUC ↓61 % (↓65 % ↓55 %) Atazanavir Cmáx ↓66 % (↓62 % ↓49 %) Atazanavir Cmín ↓65 % (↓71 % ↓59 %) No se recomienda la administración de forma conjunta de atazanavir con ritonavir e inhibidores de la bomba de protones. Si la combinación se considera inevitable, se recomienda una estrecha monitorización clínica en combinación con un aumento de la dosis de atazanavir hasta 400 mg con 100 mg de ritonavir. No se deben superar las dosis de inhibidor de la bomba de protones comparables a 20 mg de omeprazol (ver sección 4.4). Omeprazol 20 mg una vez al día (atazanavir 400 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) Atazanavir (am): 1 h después de omeprazol Atazanavir AUC ↓30 % (↓43 % ↓14 %) * Atazanavir Cmáx ↓31 % (↓42 % ↓17 %) * Atazanavir Cmín ↓31 % (↓46 % ↓12 %) * * Cuando se comparó con atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día. El descenso en AUC, Cmáx, y Cmín no se mitigó cuando una dosis aumentada de atazanavir/ritonavir (400/100 mg una vez al día) se separó temporalmente del omeprazol 12 horas. Aunque no se ha estudiado, se esperan resultados similares con otros inhibidores de la bomba de protones. Este descenso en la exposición a atazanavir podría causar un impacto negativo en la eficacia de atazanavir. El mecanismo de interacción es un descenso de la solubilidad de atazanavir en la misma medida que el pH intragástrico aumenta con los inhibidores de la bomba de protones. Antiácidos Antiácidos y medicamentos que contienen tampones Las concentraciones plasmáticas reducidas de atazanavir pueden ser la consecuencia del aumento del pH gástrico si se administran antiácidos, incluidos medicamentos tamponados, con atazanavir. Atazanavir se debe administrar 2 horas antes o 1 hora después de los antiácidos o medicamentos tamponados. ANTAGONISTAS DEL ADRENORECEPTOR-ALFA 1 Alfuzosina Posible aumento de las concentraciones de alfuzosina que puede producir hipotensión. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir. La administración de forma conjunta de alfuzosina con atazanavir está contraindicada (ver sección 4.3) ANTICOAGULANTES Anticoagulantes orales de acción directa (ACODs) Apixaban Rivaroxaban Posible aumento de las concentraciones de apixaban y rivaroxaban, lo que puede llevar a un aumento del riesgo de sangrado. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 y la gp-P por atazanavir/ritonavir. Ritonavir es un fuerte inhibidor del CYP3A4 y la gp-P. Atazanavir es un inhibidor del CYP3A4. La inhibición potencial de la gp-P por atazanavir es desconocida y no puede descartarse. No se recomienda la administración conjunta de apixaban o rivaroxaban y atazanavir con ritonavir. Dabigatran Posible aumento de las concentraciones de dabigatran, lo que puede llevar a un aumento del riesgo de sangrado. El mecanismo de interacción es la inhibición de la gp-P. Ritonavir es un fuerte inhibidor de la gp-P. La inhibición potencial de la gp-P por atazanavir es desconocida y no puede descartarse. No se recomienda la administración conjunta de dabigatran y atazanavir con ritonavir. Edoxaban Posible aumento de las concentraciones de edoxaban, lo que puede llevar a un aumento del riesgo de sangrado. El mecanismo de interacción es la inhibición de la gp-P por atazanavir/ritonavir. Ritonavir es un fuerte inhibidor de la gp-P. La inhibición potencial de la gp-P por atazanavir es desconocida y no puede descartarse. Se debe tener precaución cuando se utilice edoxaban con atazanavir. Consulte las secciones 4.2 y 4.5 de la ficha técnica de edoxaban en lo relativo a la recomendación posológica apropiada de edoxaban cuando se administre de forma conjunta con inhibidores de la gp-P. Antagonistas de la vitamina K Warfarina La administración de forma conjunta con atazanavir tiene el potencial de aumentar o disminuir las concentraciones de warfarina. Se recomienda monitorizar estrechamente el INR (siglas en inglés de International Normalised Ratio o Índice Internacional Normalizado) durante el tratamiento con atazanavir, especialmente al inicio del tratamiento. ANTIEPILÉPTICOS Carbamazepina Atazanavir puede aumentar los niveles plasmáticos de carbamazepina debido a la inhibición del CYP3A4. Debido al efector inductor de carbamazepina, no se puede descartar una reducción en la exposición a atazanavir. Carbamazepina se debe utilizar con precaución en combinación con atazanavir. Si es necesario, monitorizar las concentraciones séricas de carbamazepina y ajustar la dosis en consecuencia. Se debe realizar una estrecha monitorización de la respuesta virológica del paciente. Fenitoína, fenobarbital Ritonavir puede disminuir los niveles plasmáticos de fenitoína y/o fenobarbital debido a la inducción del CYP2C9 y CYP2C19. Debido al efecto inductor de fenitoína/fenobarbital, no se puede descartar una reducción en la exposición a atazanavir. Fenobarbital y fenitoína se deben utilizar con precaución en combinación con atazanavir/ritonavir. Cuando atazanavir/ritonavir se administra de forma conjunta con fenitoína o fenobarbital, puede ser necesario realizar un ajuste de dosis de fenitoína o fenobarbital. Se debe realizar una estrecha monitorización de la respuesta virológica del paciente. Lamotrigina La administración de forma conjunta de lamotrigina y atazanavir/ritonavir puede disminuir las concentraciones plasmáticas de lamotrigina debido a la inducción de la UGT1A4. Lamotrigina se debe utilizar con precaución en combinación con atazanavir/ritonavir. Si es necesario, monitorizar las concentraciones de lamotrigina y ajustar la dosis en consecuencia. ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOSUPRESORES Antineoplásicos Apalutamida El mecanismo de interacción es la inducción del CYP3A4 por la apalutamida y la inhibición del CYP3A4 por atazanavir/ritonavir. La administración conjunta con atazanavir (con o sin ritonavir) está contraindicada debido a la posible disminución de la concentración plasmática de atazanavir y ritonavir con la consiguiente pérdida de respuesta virológica y posible resistencia a la clase de inhibidores de la proteasa (ver sección 4.3). Además, la concentración sérica de apalutamida puede aumentar cuando se administra conjuntamente con atazanavir/ritonavir, lo que podría provocar acontecimientos adversos graves, incluyendo convulsiones. Encorafenib El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir. Evite la administración conjunta de encorafenib con atazanavir (con o sin ritonavir) debido al posible aumento de la concentración plasmática de encorafenib y el consiguiente riesgo de acontecimientos adversos graves como la prolongación del intervalo QT. Si no se puede evitar la administración conjunta de encorafenib con atazanavir (con o sin ritonavir), modifique la dosis de encorafenib como se recomienda para la administración conjunta con inhibidores fuertes y moderados del CYP3A4 en la ficha técnica o resumen de las características del producto de encorafenib. Ivosidenib El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir. Evite la administración conjunta de ivosidenib con atazanavir (con o sin ritonavir) debido al posible aumento de la concentración plasmática de ivosidenib y el consiguiente riesgo de acontecimientos adversos graves como la prolongación del intervalo QT. Si no se puede evitar la administración conjunta de ivosidenib con atazanavir (con o sin ritonavir), modifique la dosis de ivosidenib como se recomienda para la administración conjunta con inhibidores fuertes y moderados del CYP3A4 en la ficha técnica o resumen de las características del producto de ivosidenib. Irinotecán Atazanavir inhibe la UGT y puede interferir con el metabolismo del irinotecán, produciendo un aumento de las toxicidades de irinotecán. Si atazanavir se administra de forma conjunta con irinotecán, los pacientes deben ser monitorizados estrechamente por si aparecen reacciones adversas relacionadas con irinotecán. Inmunosupresores Ciclosporina, Tacrolimus, Sirolimus Las concentraciones de estos inmunosupresores pueden aumentar cuando se administran de forma conjunta con atazanavir debido a la inhibición del CYP3A4. Se recomienda una monitorización más frecuente de las concentraciones terapéuticas de estos medicamentos hasta que los niveles plasmáticos se hayan estabilizado. AGENTES CARDIOVASCULARES Antiarrítmicos Amiodarona, Lidocaína sistémica, Quinidina Las concentraciones de estos antiarrítmicos pueden aumentar cuando se administran de forma conjunta con atazanavir. El mecanismo de interacción de la amiodarona o de la lidocaína sistémica/atazanavir es la inhibición del CYP3A. La quinidina tiene un margen terapéutico estrecho y está contraindicada debido a la inhibición potencial del CYP3A por atazanavir. Se deben tomar precauciones y se recomienda monitorizar la concentración terapéutica. El uso concomitante de quinidina está contraindicado (ver sección 4.3). Bloqueantes de los canales de calcio Bepridilo No se debe utilizar Atazanavir en combinación con medicamentos que son sustratos del CYP3A4 y que tienen un margen terapéutico estrecho. La administración de forma conjunta con bepridilo está contraindicada (ver sección 4.3) Diltiazem 180 mg una vez al día (atazanavir 400 mg una vez al día) Diltiazem AUC ↑125 % (↑109 % ↑141 %) Diltiazem Cmáx ↑98 % (↑78 % ↑119 %) Diltiazem Cmín ↑142 % (↑114 % ↑173 %) Desacetil-diltiazem AUC ↑165 % (↑145 % ↑187 %) Desacetil-diltiazem Cmáx ↑172 % (↑144 % ↑203 %) Desacetil-diltiazem Cmín ↑121 % (↑102 % ↑142 %) No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de atazanavir. Hubo un aumento del intervalo máximo PR comparado con atazanavir solo. No se ha estudiado la administración de forma conjunta de diltiazem y atazanavir/ritonavir. El mecanismo de la interacción diltiazem/atazanavir es la inhibición del CYP3A4. Se recomienda una reducción de la dosis inicial de diltiazem hasta un 50 %, con valoración posterior según sea necesario y la monitorización del electrocardiograma. Verapamilo Las concentraciones séricas de verapamilo pueden estar aumentadas por atazanavir debido a la inhibición del CYP3A4. Se debe tener precaución cuando se administra de forma conjunta verapamilo con atazanavir. CORTICOSTEROIDES Dexametasona y otros corticosteroides (todas las vías de administración) La administración conjunta con dexametasona u otros corticosteroides que inducen el CYP3A puede provocar la pérdida del efecto terapéutico de REYATAZ y el desarrollo de resistencia a atazanavir y/o ritonavir. Se deben considerar corticosteroides alternativos. El mecanismo de interacción es la inducción del CYP3A4 por dexametasona y la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir. La administración conjunta con corticosteroides (todas las vías de administración) que son metabolizados por el CYP3A, particularmente para uso a largo plazo, puede aumentar el riesgo de desarrollo de efectos sistémicos de los corticosteroides incluyendo el síndrome de Cushing y supresión adrenal. Se debe considerar el beneficio potencial del tratamiento frente al riesgo de efectos sistémicos de los corticosteroides. Para la administración conjunta de corticosteroides administrados por vía cutánea sensibles a la inhibición del CYP3A, consulte la ficha técnica o resumen de las características del producto del corticosteroide para la condición o los usos que aumentan su absorción sistémica. Fluticasona propionato intranasal 50 µg 4 veces al día durante 7 días (ritonavir 100 mg cápsulas dos veces al día) y Corticosteroides inhalados/nasales Los niveles plasmáticos de fluticasona propionato aumentaron significativamente, mientras que los niveles intrínsecos de cortisol disminuyeron aproximadamente un 86 % (90 % intervalo de confianza 82- 89 %). Cabe esperar mayores efectos cuando se administra propionato de fluticasona inhalado. Se han notificado efectos sistémicos de los corticosteroides incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal en pacientes a los que se administró conjuntamente ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o intranasal; esto podría ocurrir también con otros corticosteroides metabolizados a través de la vía del citocromo P450 3A como budesonida. Todavía se desconocen los efectos de una alta exposición sistémica a fluticasona sobre los niveles plasmáticos de ritonavir. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4. Se espera que el uso concomitante de atazanavir (con o sin ritonavir) y otros corticosteroides inhalados/nasales produzca los mismos efectos. No se recomienda la administración de forma conjunta de atazanavir/ritonavir y estos glucocorticoides, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de los efectos sistémicos de los corticosteroides (ver sección 4.4). Se debe considerar una reducción de la dosis de los glucocorticoides con una monitorización estrecha de los efectos locales y sistémicos o un cambio a un glucocorticoide que no sea sustrato del CYP3A4 (p.ej. beclometasona). Además en caso de retirada del glucocorticoide, se puede requerir una reducción progresiva de la dosis durante un mayor periodo de tiempo. El uso concomitante de los corticosteroides inhalados/nasales y atazanavir (con o sin ritonavir) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los corticosteroides inhalados/nasales. Utilizar con precaución. Considere alternativas a los corticosteroides inhalados/nasales, particularmente para uso a largo plazo. DISFUNCIÓN ERÉCTIL Inhibidores PDE5 Sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo Sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo se metabolizan mediante el CYP3A4. La administración de forma conjunta con atazanavir puede producir un aumento en las concentraciones del inhibidor de la PDE5 y un aumento de los acontecimientos adversos asociados a la PDE5, incluidos hipotensión, cambios en la visión y priapismo. El mecanismo de esta interacción es la inhibición del CYP3A4. Se debe advertir a los pacientes sobre estos posibles efectos adversos cuando se utilizan inhibidores de la PDE5 para la disfunción eréctil con atazanavir (ver sección 4.4). Ver también HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR en esta tabla para mayor información sobre la administración de forma conjunta de atazanavir con sildenafilo. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA (GnRH) Elagolix El mecanismo de interacción es el aumento previsto de la exposición a elagolix en presencia de inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir. No se recomienda el uso concomitante de elagolix 200 mg dos veces al día con atazanavir (con o sin ritonavir) durante más de 1 mes debido al riesgo potencial de acontecimientos adversos como pérdida ósea y aumento de los niveles de transaminasas hepáticas. Limite el uso concomitante de elagolix 150 mg una vez al día con atazanavir (con o sin ritonavir) a 6 meses. INHIBIDORES DE LA CINASA Fostamatinib El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir. El uso concomitante de fostamatinib con atazanavir (con o sin ritonavir) puede aumentar la concentración plasmática de R406, el metabolito activo de fostamatinib. Controle las toxicidades de la exposición a R406 que resulten en acontecimientos adversos relacionados con la dosis, como hepatotoxicidad y neutropenia. Puede ser necesario reducir la dosis de fostamatinib. MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS MEDICINALES Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) Se puede esperar que la utilización concomitante de la hierba de San Juan con atazanavir produzca una reducción significativa de los niveles plasmáticos de atazanavir. Este efecto se puede deber a una inducción del CYP3A4. Hay riesgo de pérdida de efecto terapéutico y de desarrollo de resistencia (ver sección 4.3). La administración de forma conjunta de atazanavir con productos que contengan hierba de San Juan está contraindicada. ANTICONCEPTIVOS HORMONALES Etinilestradiol 25 μg + norgestimato (atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) Etinilestradiol AUC ↓19 % (↓25 % ↓13 %) Etinilestradiol Cmáx ↓16 % (↓26 % ↓5 %) Etinilestradiol Cmín ↓37 % (↓45 % ↓29 %) Norgestimato AUC ↑85 % (↑67 % ↑105 %) Norgestimato Cmáx ↑68 % (↑51 % ↑88 %) Norgestimato Cmín ↑102 % (↑77 % ↑131 %) Aunque la concentración de etinilestradiol aumentó con atazanavir administrado sólo, debido a la inhibición tanto de UGT como de CYP3A4 por atazanavir, el efecto neto de atazanavir/ritonavir es un descenso en los niveles de etinilestradiol debido al efecto inductor de ritonavir. El aumento en la exposición a un progestágeno, puede producir efectos secundarios relacionados (p.ej. resistencia a la insulina, dislipidemia, acné y pequeños sangrados vaginales) afectando posiblemente al cumplimiento del tratamiento. Si se administra un anticonceptivo oral con atazanavir/ritonavir, se recomienda que el anticonceptivo oral contenga como mínimo 30 µg de etinilestradiol y que al paciente se le recuerde el cumplimiento estricto de la pauta posológica del anticonceptivo. La administración de forma conjunta de atazanavir/ritonavir con otros anticonceptivos hormonales o anticonceptivos orales que contengan progestágenos distintos de norgestimato no se ha estudiado y por lo tanto se debe evitar. Se recomienda un método alternativo fiable de anticoncepción. Etinilestradiol 35 μg + noretindrona (atazanavir 400 mg una vez al día) Etinilestradiol AUC ↑48 % (↑31 % ↑68 %) Etinilestradiol Cmáx ↑15 % (↓1 % ↑32 %) Etinilestradiol Cmín ↑91 % (↑57 % ↑133 %) Noretindrona AUC ↑110 % (↑68 % ↑162 %) Noretindrona Cmáx ↑67 % (↑42 % ↑196 %) Noretindrona Cmín ↑262 % (↑157 % ↑409 %) El aumento en la exposición a un progestágeno, puede producir efectos adversos relacionados (p.ej. resistencia a la insulina, dislipidemia, acné y pequeños sangrados vaginales) afectando posiblemente al cumplimiento del tratamiento. AGENTES QUE MODIFICAN EL CONTENIDO LIPÍDICO Inhibidores de la HMG-CoA reductasa Simvastatina Lovastatina Simvastatina y lovastatina son altamente dependientes del CYP3A4 para su metabolismo y la administración de forma conjunta con atazanavir puede producir un aumento de sus concentraciones. La administración de forma conjunta de simvastatina o lovastatina con atazanavir está contraindicada debido al riesgo aumentado de miopatía incluyendo rabdomiólisis (ver sección 4.3). Atorvastatina El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis puede aumentar también con atorvastatina, que también se metaboliza mediante el CYP3A4. No se recomienda la administración de forma conjunta de atorvastatina con atazanavir. Si el uso de atorvastatina se considera estrictamente necesario, se debe administrar la dosis más baja posible de atorvastatina con una estrecha monitorización de la seguridad (ver sección 4.4). Pravastatina Fluvastatina Aunque no se ha estudiado, existe la posibilidad de un aumento en la exposición a pravastatina o fluvastatina cuando se administran de forma conjunta con inhibidores de la proteasa. Pravastatina no se metaboliza por el CYP3A4. Fluvastatina se metaboliza parcialmente por el CYP2C9. Se debe realizar con precaución. Otros agentes que modifican el contenido lipídico Lomitapida Lomitapida es muy dependiente del metabolismo del CYP3A4 y la administración conjunta de atazanavir con ritonavir puede resultar en un incremento de las concentraciones. Está contraindicada la administración conjunta de lomitapida y atazanavir con ritonavir debido a un riesgo potencial de una marcado aumento en los niveles de transaminasas y hepatotoxicidad (ver sección 4.3). AGONISTAS BETA INHALADOS Salmeterol La administración de forma conjunta con atazanavir puede producir un aumento en las concentraciones de salmeterol y un aumento de los acontecimientos adversos asociados a salmeterol. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir. No se recomienda la administración de forma conjunta de salmeterol con atazanavir (ver sección 4.4). OPIOIDES Buprenorfina, una vez al día, dosis de mantenimiento estable (atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día) Buprenorfina AUC ↑67 % Buprenorfina Cmáx ↑37 % Buprenorfina Cmín ↑69 % Norbuprenorfina AUC ↑105 % Norbuprenorfina Cmáx ↑61 % Norbuprenorfina Cmín ↑101 % El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 y UGT1A1. Las concentraciones de atazanavir (cuando se administra con ritonavir) no se vieron significativamente afectadas. La administración de forma conjunta con atazanavir con ritonavir requiere monitorización clínica de la sedación y los efectos cognitivos. Se debe considerar una reducción de la dosis de buprenorfina. Metadona, dosis de mantenimiento estable (atazanavir 400 mg una vez al día) No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de metadona. Dado que dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día) no han demostrado tener ningún efecto significativo sobre las concentraciones de metadona, no se espera interacción si la metadona se administra de forma conjunta con atazanavir, en base a estos datos. No es necesario un ajuste de dosis si la metadona se administra de forma conjunta con atazanavir. HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR Inhibidores PDE5 Sildenafilo La administración de forma conjunta con atazanavir puede producir un aumento en las concentraciones del inhibidor de la PDE5 y un aumento de los acontecimientos adversos asociados al inhibidor de la PDE5. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir. No se ha establecido una dosis segura y eficaz en combinación con atazanavir, cuando sildenafilo se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Sildenafilo está contraindicado cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3). SEDANTES Benzodiazepinas Midazolam Triazolam Midazolam y triazolam se metabolizan extensamente mediante el CYP3A4. La administración de forma conjunta con atazanavir puede producir un aumento elevado en la concentración de estas benzodiazepinas. No se ha estudiado la interacción para la administración de forma conjunta de atazanavir con benzodiazepinas. En base a los datos observados con otros inhibidores del CYP3A4, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente mayores cuando midazolam se administra por vía oral. Los datos sobre la utilización concomitante de midazolam por vía parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible aumento de 3-4 veces en los niveles plasmáticos de midazolam. La administración de forma conjunta de atazanavir con triazolam o con midazolam por vía oral está contraindicada (ver sección 4.3), mientras que se debe tener precaución con la administración de forma conjunta de atazanavir y midazolam por vía parenteral. Si atazanavir se administra de forma conjunta con midazolam por vía parenteral, se debe realizar en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) o en un entorno similar que asegure una estrecha monitorización clínica y un manejo médico adecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar un ajuste de la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis única de midazolam. En caso de que se retire ritonavir de la pauta posológica recomendada de atazanavir potenciado (ver sección 4.4). Se aplicarían las mismas recomendaciones para interacciones entre medicamentos excepto: que no se recomienda la administración de forma conjunta con tenofovir, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, inhibidores de la bomba de protones y buprenorfina. que no se recomienda la administración de forma conjunta con famotidina, pero si fuera necesario, atazanavir sin ritonavir se debe administrar, o bien 2 horas después de famotidina o 12 horas antes. Ninguna dosis única de famotidina debe superar los 20 mg, y la dosis diaria total de famotidina no debe superar los 40 mg. la necesidad de considerar que la administración conjunta de apixaban, dabigatran o rivaroxaban y atazanavir sin ritonavir puede afectar a las concentraciones de apixaban, dabigatran o rivaroxaban la administración de forma conjunta de voriconazol y atazanavir sin ritonavir puede afectar a las concentraciones de atazanavir la administración de forma conjunta de fluticasona y atazanavir sin ritonavir puede aumentar las concentraciones de fluticasona si se compara a las de fluticasona administrada sola si se administra un anticonceptivo oral con atazanavir sin ritonavir, se recomienda que el anticonceptivo oral no contenga más de 30 µg de etinilestradiol no se requiere ajuste de la dosis de lamotrigina Población pediátrica Los estudios de interacciones sólo se han realizado en adultos.