ATORIS 80 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia Atoris está indicado como tratamiento adicional a la dieta en la reducción del colesterol total elevado, el colesterol LDL, la apolipoproteína B y los triglicéridos en adultos, adolescentes y niños a partir de 10 años de edad con hipercolesterolemia primaria incluyendo la hipercolesterolemia familiar (variante heterozigótica), hiperlipidemia combinada (mixta) (correspondiente a los tipos IIa y IIb de la clasificación de Fredrickson) cuando la respuesta obtenida con una dieta especial u otras medidas no farmacológicas ha sido inadecuada. Atoris también está indicado en la reducción del colesterol total y del colesterol LDL en adultos con hipercolesterolemia familiar homozigótica, como tratamiento adyuvante a otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de las LDL) o si estos tratamientos no están disponibles. Prevención de la enfermedad cardiovascular Prevención de acontecimientos cardiovasculares en pacientes adultos con un elevado riesgo estimado de sufrir un primer acontecimiento cardiovascular (ver sección 5.1), como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo.

4.2 Posología y forma de administración

Posología Antes de empezar el tratamiento con Atoris, el paciente debe llevar una dieta estándar baja en colesterol y debe continuar con ella durante el tratamiento con Atoris. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con los valores basales del colesterol LDL, el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente. La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis debe hacerse en intervalos de 4 o más semanas. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día. Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta) La mayoría de los pacientes se controlan con 10 mg de Atoris administrado una vez al día. La respuesta se hace evidente a las 2 semanas, y habitualmente se alcanza la respuesta máxima a las 4 semanas. La respuesta se mantiene durante el tratamiento crónico. Hipercolesterolemia familiar heterocigótica La dosis inicial de Atoris es de 10 mg al día. Las dosis deben individualizarse y ajustarse a intervalos de 4 semanas hasta 40 mg al día. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 80 mg al día o pueden combinarse 40 mg de atorvastatina una vez al día con un secuestrador de ácidos biliares. Hipercolesterolemia familiar homocigótica Se dispone únicamente de datos limitados (ver sección 5.1). La dosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10 a 80 mg al día (ver sección 5.1.). Atoris debe usarse como tratamiento co-adyudante de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de las LDL) o si dichos tratamientos no están disponibles. Prevención de la enfermedad cardiovascular En los ensayos en prevención primaria la dosis fue de 10 mg al día. Pueden necesitarse dosis mayores para alcanzar los niveles de colesterol LDL de acuerdo con las guías actuales. Pacientes con insuficiencia renal No es necesario un ajuste de la dosis (ver sección 4.4). Pacientes con insuficiencia hepática Atoris debe utlizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.4 y 5.2). Atoris está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3). Ancianos La eficacia y seguridad en pacientes mayores de 70 años, utilizando las dosis recomendadas, son similares a las observadas en los adultos. Población pediátrica Hipercolesterolemia: El uso en pediatría debe realizarse bajo control de médicos especialistas en el tratamiento de la hiperlipidemia pediátrica y los pacientes deben ser reevaluados regularmente para evaluar la evolución. La dosis inicial recomendada de atorvastatina, en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica a partir de los 10 años, es de 10 mg al día (ver sección 5.1). La dosis se puede aumentar hasta 80 mg al día, de acuerdo con la respuesta y la tolerabilidad. Las dosis se deben individualizar de acuerdo con el objetivo recomendado del tratamiento. Los ajustes de dosis se deben realizar a intervalos de 4 o más semanas. El ajuste de la dosis hasta 80 mg al día está respaldado por los datos de estudios en adultos y por los datos clínicos limitados de estudios en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (ver secciones 4.8 y 5.1). Se dispone de datos limitados de seguridad y eficacia en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigótica de entre 6 y 10 años de edad procedentes de estudios abiertos. Atorvastatina no está indicada en el tratamiento de pacientes de menos de 10 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede realizar una recomendación posológica Pueden ser más apropiadas otras formas farmacéuticas/dosis para este grupo de población. Uso en combinación con otros medicamentos En pacientes que tomen los antivirales contra la hepatitis C elbasvir/grazoprevir o letermovir para la profilaxis de la infección por citomegalovirus de forma concomitante con atorvastatina, la dosis de atorvastatina no superará los 20 mg/día (ver las secciones 4.4 y 4.5). No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que toman letermovir administrado de forma concomitante con ciclosporina (ver secciones 4.4 y 4.5). Forma de administración Atoris se administra por vía oral. La dosis oral de atorvastatina se da en una sola toma y se puede administrar a cualquier hora del día con o sin comida.

4.3 Contraindicaciones

Atoris está contraindicado en pacientes: Con antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Con enfermedad hepática activa o con elevaciones injustificadas y persistentes de los niveles de transaminasas plasmáticas que superen el triple del valor máximo normal. Durante el embarazo, lactancia y en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas (ver sección 4.6). Tratados con antivirales de la hepatitis C como glecaprevir/pibrentasvir.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Efecto de medicamentos administrados concomitantemente con atorvastatina Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato de los transportadores hepáticos, el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de atorvastatina son sustratos del OATP1B1. Además, atorvastatina está identificada como un sustrato de los transportadores de eflujo P-glicoproteína (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de atorvastatina (ver sección 5.2). La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la CYP3A4 o de proteínas transportadoras puede producir niveles elevados de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y un aumento del riesgo de miopatía. El riesgo también puede estar aumentado por la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos con potencial para inducir miopatía, como derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (ver secciónes 4.3 y 4.4). Inhibidores de la CYP3A4 Los inhibidores potentes de la CYP3A4 han demostrado que producen concentraciones notablemente elevadas de atorvastatina (ver Tabla 1 y la información específica a continuación). Debe evitarse en lo posible, la administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiropentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, algunos antivirales utilizados para el tratamiento del VHC (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). En los casos que no pueda evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar el uso de dosis inicial y máxima inferiores de atorvastatina y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente (ver Tabla 1). Los inhibidores moderados de la CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver Tabla 1). Se ha observado un aumento en el riesgo de miopatía con el uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacción para evaluar los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Se sabe que tanto amiodarona como verapamilo inhiben la actividad de la CYP3A4 y que su administración concomitante con atorvastatina puede llevar a una mayor exposición a atorvastatina. Por tanto, debe considerarse una dosis máxima de atorvastatina más baja y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente cuando se usa con inhibidores moderados de la CYP3A4. Se recomienda el adecuado seguimiento clínico tras el inicio o tras un ajuste de dosis del inhibidor. Inductores de la CYP3A4 La administración conjunta de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede reducir de forma variable las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción doble de la rifampicina, (inducción del citocromo P450 3A4 e inhibición del transportador OATP1B1 del hepatocito), se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la administración de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Sin embargo, se desconoce el efecto de rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos, no obstante, si no se puede evitar la administración concomitante, se debe monitorizar cuidadosamente la eficacia en los pacientes. Inhibidores de las transportadoras Los inhibidores de las proteínas transportadoras pueden aumentar la exposición sistémica a atorvastatina. Ciclosporina y letermovir son inhibidores de los transportadores implicados en la distribución de atorvastatina, es decir de OATP1B1/1B3, P-gp, y BCRP lo que conduce a un aumento en la exposición sistémica de atorvastatina (ver Tabla 1). Se desconoce el efecto de la inhibición de los transportadores hepáticos sobre la exposición a atorvastatina en el hepatocito. Si su administración concomitante no puede evitarse, se recomienda la reducción de la dosis y el seguimiento clínico de la eficacia (ver Tabla 1). No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que toman letermovir administrado de forma concomitante con ciclosporina (ver sección 4.4). Gemfibrozilo/derivados del ácido fíbrico El uso de fibratos se ha asociado ocasionalmente con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolísis. El riesgo estos acontecimientos puede aumentar con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si su administración concomitante no puede evitarse, debe utilizarse la dosis más baja posible de atorvastatina para alcanzar el objetivo terapéutico y debe monitorizarse adecuadamente al paciente (ver sección 4.4). Ezetimiba El uso de ezetimiba en monoterapia se asocia con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiólisis. El riesgo de esos acontecimientos puede por tanto estar aumentado con el uso concomitante de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una adecuada monitorización clínica de estos pacientes. Colestipol Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores proporción de la concentración de atorvastatina: 0,74) cuando colestipol se administró junto con Atorvastatina. No obstante, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando se administraron conjuntamente atorvastatina y colestipol que cuando los fármacos se administraron por separado. Ácido fusídico El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis puede aumentar tras la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (tanto farmacodinámica como farmacocinética, o ambas) aún se desconoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos mortales) en los pacientes que reciben esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico es necesario, el uso de atorvastatina se debe suspender durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Ver sección 4.4. Colchicina Aunque no se han llevado a cabo estudios con atorvastatina y colchicina, se han notificado casos de miopatía con atorvastatina co-administrada con colchicina, y se debe tener precaución cuando se prescribe atorvastatina con colchicina. Daptomicina Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p. ej., atorvastatina) y daptomicina. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda una supervisión clínica apropiada (ver sección 4.4). Efecto de atorvastatina sobre medicamentos concomitantes. Digoxina Cuando se administraron conjuntamente dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de digoxina aumentaron ligeramente. Los pacientes tratados con digoxina deben ser monitorizados de forma adecuada. Anticonceptivos orales La administración conjunta de atorvastatina con anticonceptivos orales produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinil estradiol. Warfarina En un ensayo clínico en pacientes que recibían tratamiento crónico con warfarina, la administración concomitante de 80 mg al día de atorvastatina con warfarina produjo una pequeña reducción de aproximadamente 1,7 segundos en el tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de tratamiento, que volvió a la normalidad en 15 días de tratamiento con atorvastatina. Aunque solo se han notificado muy raros casos de interacciones clínicamente significativas con anticoagulantes, debe determinarse el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina en pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos y con una frecuencia suficiente al inicio del tratamiento para asegurar que no se produce una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya determinado el tiempo de protrombina, podrán monitorizarse los tiempos de protrombina a los intervalos normalmente recomendados para los pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosis o se interrumpe el tratamiento con atorvastatina, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no reciben anticoagulantes. Tabla 1: Efecto de los medicamentos administrados concomitantemente sobre la farmacocinética de atorvastatina Medicamento administrado concomitantemente y régimen posológico Atorvastatina Dosis (mg) Proporción del AUC& Recomendación clínica # Glecaprevir 400 mg OD/ Pibrentasvir 120 mg OD, 7 días 10 mg OD por 7 días 8,3 La administración conjunta con productos que contienen glecaprevir o pibrentasvir está contraindicada (ver sección 4.3). Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 días (días del 14 al 21) 40 mg el día 1, 10 mg el día 20 9,4 En casos en que la administración concomitante con atorvastatina es necesaria, no superar los 10 mg de atorvastatina al día. Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Telaprevir 750 mg cada 8 h, 10 días 20 mg, SD 7,9 Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable 10 mg OD durante 28 días 8,7 Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días 20 mg OD durante 4 días 5,9 En casos en que la administración concomitante con atorvastatina es necesaria, se recomienda la dosis de mantenimiento de atorvastatina más baja. Con dosis de atorvastatina superiores a 20 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Claritromicina 500 mg BID, 9 días 80 mg OD durante 8 días 4,5 Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID los días 5-7, aumentar a 400 mg BID el día 8), días 4-18, 30 min después de la dosis de atorvastatina 40 mg OD durante 4 días 3,9 En casos en que la administración concomitante con atorvastatina es necesaria, se recomienda la dosis de mantenimiento de atorvastatina más baja. Con dosis de atorvastatina superiores a 40 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 días 10 mg OD durante 4 días 3,4 Itraconazol 200 mg OD, 4 días 40 mg SD 3,3 Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días 10 mg OD durante 4 días 2,5 Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 días 10 mg OD durante 4 días 2,3 Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir 200 mg OD, 13 días 10 mg SD 1,95 La dosis de atorvastatina no debe exceder una dosis diaria de 20 mg durante la co-administración con productos que contengan elbasvir o grazoprevir. Letermovir 480 mg OD, 10 días 20 mg SD 3,29 La dosis de atorvastatina no superará una dosis diaria de 20 mg durante la administración concomitante con medicamentos que contengan letermovir. Nelfinavir 1250 mg BID, 14 días 10 mg OD durante 28 días 1,74 Sin recomendación específica. Zumo de pomelo, 240 ml OD* 40 mg, SD 1,37 No se recomienda la administración concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo y atorvastatina. Diltiazem 240 OD, 28 días 40 mg, SD 1,51 Tras el inicio o después de un ajuste de dosis de diltiazem, se recomienda la adecuada monitorización clínica de estos pacientes.. Eritromicina 500 mg QID, 7 días 10 mg, SD 1,33 Se recomienda la dosis máxima más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. Amlodipino 10 mg, dosis única 80 mg, SD 1,18 Sin recomendación específica. Cimetidina 300 mg QID, 2 semanas 10 mg OD durante 2 semanas 1,00 Sin recomendación específica. Colestipol 10 g BID, 24 semanas 40 mg OD durante 8 semanas 0,74** Sin recomendación específica. Suspensión antiácida de hidróxidos de magnesio y aluminio, 30 ml QID, 17 días 10 mg OD durante 15 días 0,66 Sin recomendación específica. Efavirenz 600 mg OD, 14 días 10 mg durante 3 días 0,59 Sin recomendación específica. Rifampicina 600 mg OD, 7 días (administración concomitante) 40 mg SD 1,12 Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, con monitorización clínica. Rifampicina 600 mg OD, 5 días (dosis separadas) 40 mg SD 0,20 Gemfibrozilo 600 mg BID, 7 días 40 mg SD 1,35 Se recomienda la dosis de inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. Fenofibrato 160 mg OD, 7 días 40 mg SD 1,03 Se recomienda la dosis de inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. Boceprevir 800 mg TID, 7 días 40 mg SD 2,3 Se recomienda una dosis de inicio inferior y la monitorización clínica de estos pacientes. La dosis de atorvastatina no debe superar una dosis diaria de 20 mg durante la administración concomitante con boceprevir. & Representa la proporción de tratamientos (medicamento administrado concomitantemente con atorvastatina frente a atorvastatina sola). # Ver la significación clínica en las secciones 4.4 y 4.5. * Contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y puede aumentar la concentración plasmática de medicamentos metabolizados por el CYP3A4. La ingesta de un vaso de 240 ml de zumo de pomelo también produjo una reducción del AUC del 20,4% del metabolito activo ortohidroxi. Grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 l al día durante 5 días) aumentaron el AUC de atorvastatina 2,5 veces y el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina y metabolitos) 1,3 veces. ** Proporción basada en una única muestra tomada 8-16 h tras la dosis. OD = una vez al día; SD = dosis única; BID = dos veces al día; TID = tres veces al día; QID = cuatro veces al día Tabla 2: Efecto de atorvastatina sobre la farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente Atorvastatina y régimen posológico Medicamentos administrados concomitantemente Medicamento/Dosis (mg) Proporción del AUC& Recomendación clínica 80 mg OD durante 10 días Digoxina 0,25 mg OD, 20 días 1,15 Los pacientes que reciben digoxina deben ser monitorizados adecuadamente. 40 mg OD durante 22 días Anticonceptivos orales OD, 2 meses - noretindrona 1 mg - etinil estradiol 35 µg 1,28 1,19 Sin recomendación específica. 80 mg OD durante 15 días * Fenazona, 600 mg SD 1,03 Sin recomendación específica. 10 mg SD Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 días 1,08 Sin recomendación específica. 10 mg OD durante 4 días Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 días 0,73 Sin recomendación específica. 10 mg OD durante 4 días Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 días 0,99 Sin recomendación específica. & Representa la proporción de tratamientos (medicamento administrado concomitantemente con atorvastatina frente a atorvastatina sola). * La administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró pocos efectos o efectos indetectables sobre el aclaramiento de fenazona. OD = una vez al día; SD = dosis única; BID = dos veces al día. Población pediátrica Sólo se han llevado a cabo estudios en adultos. Se desconoce la magnitud de las interacciones en la población pediátrica. Las interacciones mencionadas arriba para adultos y las advertencias en la sección 4.4 se deben tener en cuenta para la población pediátrica.