ATORVASTATINA PHARMA COMBIX 10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia Atorvastatina Pharma Combix está indicada como tratamiento adicional a la dieta en la reducción del colesterol total elevado, el colesterol LDL, la apoproteina B y los triglicéridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria incluyendo la hipercolesterolemia familiar (variante heterozigótica), hipercolesterolemia poligénica o hiperlipidemia combinada (mixta) (correspondiente a los tipos IIa y IIb de la clasificación de Fredrickson) cuando la respuesta obtenida con la dieta u otras medidas no farmacológicas ha sido inadecuada. Atorvastatina Pharma Combix está también indicado, para reducir el colesterol total y colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica, en terapia combinada con otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de las LDL) o si no se dispone de estos tratamientos. Prevención de la enfermedad cardiovascular Prevención de eventos cardiovasculares en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección 5.1), como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo.

4.2 Posología y forma de administración

Posología Antes de tomar Atorvastatina Pharma Combix, el paciente debe haber llevado a cabo una dieta estándar para reducir los niveles de colesterol y debe continuar con ella durante el tratamiento con Atorvastatina Pharma Combix. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con los niveles basales del colesterol LDL, el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente. La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis se debe hacer a intervalos de 4 ó más semanas. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día. Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta) La mayoría de los pacientes se controlan con Atorvastatina Pharma Combix 10 mg administrado una vez al día. La respuesta terapéutica se observa al cabo de 2 semanas y habitualmente se alcanza la máxima respuesta terapéutica a las 4 semanas. La respuesta se mantiene durante el tratamiento crónico. Hipercolesterolemia familiar heterocigótica Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 mg de Atorvastatina Pharma Combix al día. Las dosis deben individualizarse y ajustarse cada 4 semanas hasta los 40 mg al día. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 80 mg al día o se pueden combinar 40 mg de atorvastatina una vez al día con un secuestrante de ácidos biliares. Hipercolesterolemia familiar homocigótica Sólo se dispone de datos limitados (ver sección 5.1). La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10 a 80 mg al día. Atorvastatina debe utilizarse en terapia combinada con otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de las LDL) en estos pacientes o si no se dispone de estos tratamientos. Prevención de la enfermedad cardiovascular En los estudios en prevención primaria la dosis fue 10 mg/día. Pueden ser necesarias dosis mayores a fin de alcanzar los niveles de colesterol LDL de acuerdo con las guías actuales. Insuficiencia renal No es necesario un ajuste de la dosis (ver sección 4.4). Insuficiencia hepática Atorvastatina Pharma Combix debe emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.4 y 5.2). Atorvastatina Pharma Combix está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3). Pacientes de edad avanzada La eficacia y seguridad en pacientes mayores de 70 años, utilizando las dosis recomendadas, es similar a la observada en la población general. Población pediátrica Hipercolesterolemia El uso en pediatría solo se debe realizar por médicos con experiencia en el tratamiento de la hiperlipidemia pediátrica y los pacientes deben ser re-evaluados de forma periódica para verificar su progreso. La dosis inicial recomendada de atorvastatina, en pacientes a partir de 10 años, es de 10 mg al día, con ajuste de dosis hasta 20 mg al día. El ajuste de la dosis se debe realizar de acuerdo con la respuesta individual y la tolerabilidad de los pacientes pediátricos. Es limitada la información de seguridad para pacientes tratados con dosis superiores a 20 mg, correspondientes a aproximadamente 0,5 mg/kg. Se dispone de escasa experiencia en niños entre 6-10 años (ver sección 5.1). Atorvastatina no está indicada en el tratamiento de pacientes menores de 10 años. Para esta población pueden ser más adecuadas otras formas farmacéuticas/dosis. Administración concomitante con otros medicamentos En pacientes que tomen los antivirales contra la hepatitis C elbasvir/grazoprevir de forma concomitante con atorvastatina, la dosis de atorvastatina no superará los 20 mg/día (ver las secciones 4.4 y 4.5). Forma de administración Atorvastatina Pharma Combix se administra por vía oral. La dosis diaria de atorvastatina se toma en una única toma y se puede administrar a cualquier hora con o sin comida.

4.3 Contraindicaciones

Atorvastatina Pharma Combix está contraindicada en pacientes: Con hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Con enfermedad hepática activa o con elevaciones injustificadas y persistentes de las transaminasas séricas que superen el triple del valor máximo de normalidad. Tratados con los antivirales contra la hepatitis C glecaprevir/pibrentasvir. Durante el embarazo, la lactancia y en mujeres en edad fértil que no empleen las adecuadas medidas anticonceptivas (ver sección 4.6).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Efecto de medicamentos administrados concomitantemente con atorvastatina Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato de los transportadores hepáticos, el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de atorvastatina son sustratos del OATP1B1. Además, atorvastatina esta identificada como un sustrato de la proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de atorvastatina (ver sección 5.2). La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la CYP3A4 o de proteínas transportadoras puede producir niveles elevados de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y un aumento del riesgo de miopatía. El riesgo también puede estar aumentado por la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos con potencial para inducir miopatía, como derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (ver sección 4.4). Inhibidores de la CYP3A4 Los inhibidores potentes de la CYP3A4 han demostrado que producen concentraciones notablemente elevadas de atorvastatina (ver Tabla 1 y la información específica a continuación). Debe evitarse en lo posible, la administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiropentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, algunos antivirales utilizados para el tratamiento del VHC (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). En los casos que no pueda evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar el uso de dosis inicial y máxima inferiores de atorvastatina y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente (ver Tabla 1). Los inhibidores moderados de la CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver Tabla 1). Se ha observado un aumento en el riesgo de miopatía con el uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacción para evaluar los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Se sabe que tanto amiodarona como verapamilo inhiben la actividad de la CYP3A4 y que su administración concomitante con atorvastatina puede llevar a una mayor exposición a atorvastatina. Por tanto, debe considerarse una dosis máxima de atorvastatina más baja y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente cuando se usa con inhibidores moderados de la CYP3A4. Se recomienda el adecuado seguimiento clínico tras el inicio o tras un ajuste de dosis del inhibidor. Inductores de la CYP3A4 La administración conjunta de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede reducir de forma variable las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción doble de la rifampicina, (inducción del citocromo P450 3A4 e inhibición del transportador OATP1B1 del hepatocito), se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la administración de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Sin embargo, se desconoce el efecto de rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos, no obstante, si no se puede evitar la administración concomitante, se debe monitorizar cuidadosamente la eficacia en los pacientes. Inhibidores de los transportadores (ver Tabla 1). Gemfibrozilo/derivados del ácido fíbrico El uso de fibratos se ha asociado ocasionalmente con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolísis. El riesgo estos acontecimientos puede aumentar con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si su administración concomitante no puede evitarse, debe utilizarse la dosis más baja posible de atorvastatina para alcanzar el objetivo terapéutico y debe monitorizarse adecuadamente al paciente (ver sección 4.4). Ezetimiba El uso de ezetimiba en monoterapia se asocia con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis. El riesgo de esos acontecimientos puede por tanto estar aumentado con el uso concomitante de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una adecuada monitorización clínica de estos pacientes. Colestipol Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (aproximadamente un 25%) cuando colestipol se administró junto con atorvastatina. No obstante, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando se administraron conjuntamente atorvastatina y colestipol que cuando los fármacos se administraron por separado. Ácido fusídico El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolisis puede aumentar tras la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (tanto farmacodinámica como farmacocinética, o ambas) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiolisis (incluyendo algunos casos mortales) en los pacientes que reciben esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el uso de Atorvastatina Pharma Combix se debe suspender durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Ver sección 4.4. Daptomicina Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p. ej., atorvastatina) y daptomicina. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda una supervisión clínica apropiada (ver sección 4.4). Efecto de atorvastatina sobre medicamentos concomitantes Digoxina Cuando se administraron conjuntamente dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de digoxina aumentaron ligeramente. Los pacientes tratados con digoxina deben ser monitorizados de forma adecuada. Anticonceptivos orales La administración conjunta de atorvastatina con anticonceptivos orales produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinil estradiol. Warfarina En un ensayo clínico en pacientes que recibían tratamiento crónico con warfarina, la administración concomitante de 80 mg al día de atorvastatina con warfarina produjo una pequeña reducción de aproximadamente 1,7 segundos en el tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de tratamiento, que volvió a la normalidad en 15 días de tratamiento con atorvastatina. Aunque solo se han notificado muy raros casos de interacciones clínicamente significativas con anticoagulantes, debe determinarse el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina en pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos y con una frecuencia suficiente al inicio del tratamiento para asegurar que no se produce una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya determinado el tiempo de protrombina, podrán monitorizarse los tiempos de protrombina a los intervalos normalmente recomendados para los pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosis o se interrumpe el tratamiento con atorvastatina, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no reciben anticoagulantes. Población pediátrica Solo se han realizado estudios de interacción fármaco-fármaco en adultos. No se conoce el grado de las interacciones en la población pediátrica. Para la población pediátrica se deben tener en cuenta las interacciones anteriormente mencionadas en adultos y las advertencias de la sección 4.4. Tabla 1 Efecto de los medicamentos administrados concomitantemente sobre la farmacocinética de atorvastatina Medicamento administrado concomitantemente y régimen posológico Atorvastatina Dosis (mg) Cambio en el AUC& Recomendación clínica# Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir 200 mg BID, 8 días (días del 14 al 21) 40 mg el día 1, 10 mg el día 20 ? 9,4 veces En casos en que la administración concomitante con atorvastatina es necesaria, no superar los 10 mg de atorvastatina al día. Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable 10 mg OD durante 28 días ? 8,7 veces Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir 100 mg BID 20 mg OD durante 4 días ? 5,9 veces En casos en que la administración concomitante 14 días con atorvastatina es necesaria, se recomienda la dosis de mantenimiento de atorvastatina más baja. Con dosis de atorvastatina superiores a 20 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Claritromicina 500 mg BID, 9 días 80 mg OD durante 8 días ? 4,4 veces Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID los días 5-7, aumentar a 400 mg BID el día 8), días 5-18, 30 min después de la dosis de atorvastatina 40 mg OD durante 4 días ? 3,9 veces En casos en que la administración concomitante con atorvastatina es necesaria, se recomienda la dosis de mantenimiento de atorvastatina más baja. Con dosis de atorvastatina superiores a 40 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 días 10 mg OD durante 4 días ? 3,3 veces Itraconazol 200 mg OD, 4 días 40 mg SD ? 3,3 veces Fosamprenavir 700 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 días 10 mg OD durante 4 días ? 2,5 veces Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 días 10 mg OD durante 4 días ? 2,3 veces Nelfinavir 1250 mg BID, 14 días 10 mg OD durante 28 días ? 1,7 veces^ Sin recomendación específica. Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD,7 días 10 mg OD durante 7 días 8,3 La administración concomitante con medicamentos que contienen glecaprevir o pibrentasvir está contraindicada (ver sección 4.3). Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD,13 días 10 mg SD 1,95 La dosis de atorvastatina no superará una dosis diaria de 20 mg durante la administración concomitante con medicamentos que contengan elbasvir o grazoprevir. Zumo de pomelo, 240 ml OD* 40 mg, SD ? 37% No se recomienda la administración concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo y atorvastatina. Diltiazem 240 OD, 28 días 40 mg, SD ?51% Tras el inicio o después de un ajuste de dosis de diltiazem, se recomienda la adecuada monitorización clínica de estos pacientes. Eritromicina 500 mg QID, 7 días 10 mg, SD ? 33%^ Se recomienda la dosis máxima más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. Amlodipino 10 mg, dosis única 80 mg, SD ? 18% Sin recomendación específica. Cimetidina 300 mg QID, 2 semanas 10 mg OD durante 4 semanas ?? menos del 1%^ Sin recomendación específica. Suspensión antiácida de hidróxidos de magnesio y aluminio, 30 ml QID, 2 semanas 10 mg OD durante 4 semanas ? 35%^ Sin recomendación específica. Efavirenz 600 mg OD, 14 días 10 mg durante 3 días ? 41% Sin recomendación específica. Rifampicina 600 mg OD, 7 días (administración concomitante) 40 mg SD ? 30% Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, con monitorización clínica. Rifampicina 600 mg OD, 5 días (dosis separadas) 40 mg SD ? 80% Gemfibrozilo 600 mg BID, 7 días 40 mg SD ? 35% Se recomienda la dosis inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. Fenofibrato 160 mg OD, 7 días 40 mg SD ? 3% Se recomienda la dosis inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. & Los datos indicados como un cambio de x-veces representan la relación simple entre la administración concomitante y atorvastatina sola (es decir, 1-vez = sin cambio). Los datos dados como % representan el % de diferencia frente a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio). # Ver la significación clínica en las secciones 4.4 y 4.5. * Contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y puede aumentar la concentración plasmática de medicamentos metabolizados por el CYP3A4. La ingesta de un vaso de 240 ml de zumo de pomelo también produjo una reducción del AUC del 20,4% del metabolito activo ortohidroxi. Grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 l al día durante 5 días) aumentaron el AUC de atorvastatina 2,5 veces y el AUC de la fracción activa (atorvastatina y metabolitos). ^ Actividad total equivalente de atorvastatina. Aumento indicado como “?” , reducción como “?”. OD = una vez al día; SD = dosis única; BID = dos veces al día; QID = cuatro veces al día. Tabla 2 Efecto de atorvastatina sobre la farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente Atorvastatina y régimen posológico Medicamentos administrados concomitantemente Medicamento/Dosis (mg) Cambio en el AUC& Recomendación clínica# 80 mg OD durante 10 días Digoxina 0,25 mg OD, 20 días ? 15% Los pacientes que reciben digoxina deben ser monitorizados adecuadamente. 40 mg OD durante 22 días Anticonceptivos orales OD, 2 meses - Noretindrona 1 mg - Etinil estradiol 35 µg ? 28% ? 19% Sin recomendación específica 80 mg OD durante 15 días * Fenazona, 600 mg SD ? 3% Sin recomendación específica & Los datos dados como % representan el % de diferencia frente a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio). * La administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró pocos efectos o efectos indetectables sobre el aclaramiento de fenazona. Aumento indicado como “?” , reducción como “?” OD = una vez al día; SD = dosis única.