DARUNAVIR TARBIS 600 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Darunavir , coadministrado con dosis baja de ritonavir, está indicado para el tratamiento de pacientes con infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 4.2). Darunavir puede utilizarse para lograr regímenes posológicos adecuados (ver sección 4.2): Para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en pacientes adultos previamente tratados con terapia antirretroviral (TAR), incluyendo los que han sido pretratados extensamente. Para el tratamiento de la infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en pacientes pediátricos a partir de los 3 años de edad y con al menos 15 kg de peso. Antes de iniciar el tratamiento con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, es preciso prestar una especial atención al historial de tratamiento del paciente y a las mutaciones asociadas con agentes diferentes. El uso de darunavir debe guiarse por el historial de tratamiento y el análisis del genotipo o fenotipo (cuando proceda) (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Una vez se inicie el tratamiento con darunavir , se debe advertir a los pacientes que no cambien la dosis, ni la forma de la dosis, ni interrumpan el tratamiento sin consultar con su médico. Posología Darunavir debe administrarse siempre por vía oral junto con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. En consecuencia, debe consultarse el Resumen de las Características del Producto de ritonavir antes de instaurar el tratamiento con este medicamento. Darunavir también está disponible en dosis inferiores y como suspensión oral para el uso en pacientes con dificultad para tragar los comprimidos. Pacientes adultos previamente tratados con TAR La pauta posológica recomendada es 600 mg dos veces al día tomada con ritonavir 100 mg dos veces al día tomada con alimentos. Pacientes adultos sin tratamiento TAR previo (naïve) Para pacientes naïve consultar las recomendaciones posológicas en el Resumen de las Características del Producto de Darunavir Tarbis comprimidos de 400 mg y 800 mg. Pacientes pediátricos sin tratamiento antirretroviral previo (naïve) (de 3 a 17 años de edad y al menos 15 kg de peso) La dosis de Darunavir Tarbis 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG y ritonavir basada en función del peso en pacientes pediátricos se detalla en la tabla siguiente. Dosis recomendada de darunavir y ritonavira para el tratamiento de pacientes pediátricos (3 a 17 años) sin tratamiento antirretroviral previo (naïve) Peso corporal (kg) Dosis (una vez al día con comida) ≥ 15 kg a < 30 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir una vez al día ≥ 30 kg a < 40 kg 675 mg darunavir/100 mg ritonavir una vez al día ≥ 40 kg 800 mg darunavir/100 mg ritonavir una vez al día a ritonavir solución oral: 80 mg/ml * No todas las dosis recomendadas pueden alcanzarse con darunavir . Debe investigarse la disponibilidad de otros productos con contenido diferente de darunavir. Pacientes pediátricos con tratamiento antirretroviral previo (de 3 a 17 años de edad y al menos 15 kg de peso) Se recomienda utilizar de forma habitual una pauta de darunavir dos veces al día junto con ritonavir tomada con alimento. Se puede utilizar una pauta posológico de darunavir administrada con ritonavir una vez al día y con alimentos en pacientes con experencia previa a medicamentos antirretrovirales sin mutaciones asociadas con resistencia a darunavir (DRV-RAM)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V La dosis basada en peso de darunavir y ritonavir en pacientes pediátricos se detalla en la tabla siguiente. La posología recomendada de darunavir con dosis bajas de ritonavir no debe exceder la dosis adulta recomendada (600/100 mg dos veces al día u 800/100 mg una vez al día). Dosis recomendada para el tratamiento de pacientes pediátricos previamente tratados (de 3 a 17 años) con comprimidos de darunavir y ritonavira Peso corporal (kg) Dosis (una vez al día con comida) Dosis (dos veces al día con comida) ≥ 15 kg a < 30 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir una vez al día 375 mg darunavir/50 mg ritonavir dos veces al día ≥ 30 kg a < 40 kg 675 mg darunavir/100 mg ritonavir una vez al día 450 mg darunavir/60 mg ritonavir dos veces al día ≥ 40 kg 800 mg darunavir/100 mg ritonavir una vez al día 600 mg darunavir/100 mg ritonavir dos vecesal día a ritonavir solución oral: 80 mg/ml * No todas las dosis recomendadas pueden alcanzarse con darunavir . Debe investigarse la disponibilidad de otros productos con cantidades diferentes de darunavir. En los pacientes pediátricos previamente tratados con TAR está recomendado el test genotípico del VIH. Sin embargo, cuando el test genotípico no está disponible, la pauta posológica de darunavir /ritonavir una vez al día está recomendada en los pacientes pediátricos no tratados con inhibidores de la proteasa del VIH (naïve) y la pauta de dos veces al día está recomendada en los pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa del VIH. Recomendación sobre dosis omitidas Se indicará a los pacientes que en el caso de que una dosis de darunavir y/o ritonavir se olvide y no hayan pasado más de 6 horas desde la hora habitual, tomen la dosis prescrita de darunavir y ritonavir junto con algún alimento lo antes posible. Si advierten el olvido 6 horas más tarde de la hora habitual, no deben tomar la dosis omitida, sinoque el paciente debe reanudar la pauta posológica habitual. Esta recomendación está basada en la semivida de 15 horas de darunavir en presencia de ritonavir y en el intervalo de dosis recomendado de aproximadamente cada 12 horas. Poblaciones especiales Población de edad avanzada En esta población la información disponible es limitada, y por lo tanto, en este grupo de edad darunavir se debe usar con cuidado (ver secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia hepática Darunavir se metaboliza por el sistema hepático. En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child- Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B) no se recomienda ajuste de dosis, sin embargo, darunavir se debe usar con precaución en estos pacientes. No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática grave puede causar un aumento de la exposición de darunavir y un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por lo tanto, no se debe usar darunavir en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child- Pugh Clase C) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Insuficiencia renal No es preciso ajustar las dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 5.2). Población pediátrica Darunavir/ritonavir no se debe utilizar en niños con un peso corporal menor de 15 kg dado que no se ha utilizado la dosis para esta población en un número suficiente de pacientes (ver sección 5.1). Darunavir/ritonavir no se debe utilizar en niños menores de 3 años de edad debido a problemas de seguridad (ver secciones 4.4 y 5.3). La dosis basada en peso para darunavir y ritonavir se detalla en las tablas anteriores. Embarazo y posparto No se requiere ajuste de dosis de darunavir/ritonavir durante el embarazo y el posparto. Darunavir/ritonavir solo se debe utilizar durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo (ver secciones 4.4, 4.6 y 5.2). Forma de administración Se indicará a los pacientes que tomen darunavir con dosis bajas de ritonavir dentro de los 30 minutos después de terminar una comida. El tipo de alimento no afecta a la exposición a darunavir (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C). La combinación de rifampicina y darunavir junto con dosis bajas de ritonavir (ver sección 4.5). La administración concomitante con la combinación de lopinavir/ritonavir (ver sección 4.5). La administración concomitante con los medicamentos a base de plantas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.5). La administración concomitante de darunavir con dosis bajas de ritonavir junto con principios activos cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A y en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales. Estos principios activos incluyen, por ej.: alfuzosina amiodarona, bepridilo, dronedarona,quinidina, ivabradina, ranolazina astemizol, terfenadina colchicina cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (ver sección 4.5) derivados del cornezuelo de centeno (por ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina) elbasvir/grazoprevir cisaprida dapoxetina domperidona naloxegol lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol (ver sección 4.5) triazolam, midazolam administrado por vía oral (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5) sildenafilo, cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafilo (inhibidores de PDE-5) simvastatina, lovastatina, lomitapida (ver sección 4.5) dabigatrán, ticagrelor (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. Medicamentos que pueden estar afectados por darunavir potenciado con ritonavir Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y gp-P. La administración concomitante de darunavir/ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía de CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por gp-P, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas. Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho) (ver sección 4.3). El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de 14 veces de la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Por lo tanto, darunavir solo debe administrarse en combinación con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver secciones 4.4 y 5.2). Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de darunavir/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico. Aunque el efecto sobre CYP2C8 solo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) pueden causar disminución de la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico. Ritonavir inhibe los transportadores de la glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3, y la administración conjunta con sustratos de estos transportadores puede provocar un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos componentes (p.ej., etexilato de dabigatrán, digoxina, estatinas y bosentán; ver la tabla de interacciones de abajo). Medicamentos que afectan a la exposición a darunavir/ritonavir Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de la isoforma CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos inductores de la actividad del CYP3A aumenten la eliminación de darunavir y ritonavir, lo cual, causaría una reducción de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir (p.ej., rifampicina, hierba de San Juan, lopinavir). La administración de forma conjunta de darunavir y ritonavir con otros medicamentos inhibidores del CYP3A, puede reducir la eliminación de darunavir y ritonavir y por lo tanto, aumentar sus concentraciones plasmáticas (p.ej., indinavir, antimicóticos azólicos como clotrimazol). Estas interacciones se describen en la tabla de interacciones que figura a continuación. Tabla de interacciones La tabla siguiente recoge las interacciones entre darunavir/ritonavir y los antirretrovirales y medicamentos distintos de los antirretrovirales (no determinado = “ND”). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la media del ratio geométrico, siendo dentro (↔), por debajo (↓) o superior (↑) del intervalo 80-125%. Algunos de los estudios de interacción (indicados por # en la tabla siguiente) se realizaron con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con un régimen diferente de administración (ver sección 4.2 Posología). Por tanto, es posible que se hayan subestimado los efectos sobre los medicamentos administrados de forma conjunta y que esté indicada la monitorización clínica de seguridad. La siguiente lista de ejemplos de interacciones medicamentosas no es completa y por lo tanto, se debe consultar en la ficha técnica de cada medicamento que se coadministre con darunavir la información relativa a vía de metabolismo, mecanismos de interacción, potenciales riesgos, y acciones específicas que se deben llevar a cabo con la administración conjunta. INTERACCIONES Y DOSIS RECOMENDADAS CON OTROS MEDICAMENTOS Medicamentos por áreas terapéuticas Interacción Variación de la media geométrica (%) Recomendaciones relativas a la administración de forma conjunta ANTIRRETROVIRALES DEL VIH Inhibidores de la integrasa Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * Utilizando comparaciones cruzadas de estudios con datos previos farmacocinéticos Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y dolutegravir se pueden utilizar sin ajustar la dosis. Raltegravir Algunos de los estudios sugieren que raltegravir puede provocar una disminución ligera en las concentraciones plasmáticas de darunavir. Hasta el momento el efecto de raltegravir en las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente relevante. Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede utilizar con raltegravir sin ajuste de dosis. Inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs) Didanosina 400 mg una vez al día didanosina AUC ↓ 9% didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ La combinación de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y didanosina se puede utilizar sin ajustar la dosis. Didanosina se debe administrar con el estómago vacío, es decir, 1 hora antes o 2 horas después de la administración de darunavir/ritonavir con alimentos. Tenofovir disoproxil 245 mg una vez al día‡ tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir a consecuencia del efecto sobre el transporte de MDR-1 en los túbulos renales) Puede estar indicado el control de la función renal cuando darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con tenofovir disoproxil, sobre todo en pacientes con enfermedad renal o sistémica subyacente, o en pacientes que toman fármacos nefrotóxicos. Emtricitabina/tenofovir alafenamida Tenofovir alafenamida ↔ Tenofovir ↑ La dosis recomendada de emtricitabina/tenofovir alafenamida es de 200/10 mg una vez al día cuando se utiliza con darunavir con dosis bajas de ritonavir. Abacavir Emtricitabina Lamivudina Estavudina Zidovudina No se ha estudiado. Puesto que las diferentes vías de eliminación de los demás INTIs zidovudina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, son fundamentalmente excretados renalmente, y que el metabolismo de abacavir no está mediado por el CYP450, no se espera que se produzcan interacciones entre estos medicamentos y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. La combinación de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede utilizarse con estos INTIs sin ajustar la dosis. Inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs) Efavirenz 600 mg una vez al día efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz como consecuencia de la inhibición del CYP3A) (↓ darunavir como consecuencia de la inducción del CYP3A) Puede estar indicado el control de la toxicidad del sistema nervioso central asociada con un aumento de la exposición a efavirenz, cuando darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con efavirenz. Efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (ver sección 4.4). Etravirina 100 mg dos veces al día etravirina AUC ↓ 37% etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ La combinación de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y 200 mg dos veces al día de etravirina, se puede administrar sin ajustes de dosis. Nevirapina 200 mg dos veces al día nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina Cmin ↑ 47% nevirapina Cmax ↑ 18% #darunavir: las concentraciones se mostraron en línea con los datos previos (↑ nevirapina como consecuencia de la inhibición del CYP3A) La combinación de darunavir administrado junto con dosis bajas de ritonavir y nevirapina puede administrarse sin necesidad de ajustar la dosis. Rilpivirina 150 mg una vez al día rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ La combinación de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y rilpivirina, se puede utilizar sin ajustes de dosis. Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), sin administración de forma conjunta adicional de dosis bajas de ritonavir† Atazanavir 300 mg una vez al día atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ La combinación de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y atazanavir puede administrarse sin necesidad de ajustar la posología. Atazanavir: comparación de atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al día versus atazanavir 300 mg una vez al día en combinación con darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día en combinación con atazanavir 300 mg una vez al día. Indinavir 800 mg dos veces al día indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: comparación de indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al día versus indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con indinavir 800 mg dos veces al día. Cuando se utilice en combinación con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, puede precisarse el ajuste de la dosis de indinavir de 800 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día en caso de intolerancia. Saquinavir 1.000 mg dos veces al día #darunavir AUC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% No se recomienda combinar darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir con saquinavir. Saquinavir: comparación de saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día versus saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con saquinavir 1.000 mg dos veces al día. Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), con administración de forma conjunta de dosis bajas de ritonavir† Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dos veces al día lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basado en valores de dosis no normalizados Debido a una disminución en la exposición (AUC) de darunavir en un 40%, no se han establecido las dosis apropiadas de la combinación. Por lo tanto, el uso concomitante de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y la combinación de lopinavir/ritonavir está contraindicado (ver sección 4.3). ANTAGONISTAS DEL CCR5 Maraviroc maraviroc AUC ↑ 305% La dosis de maraviroc debería ser 150 mg dos veces al día maraviroc Cmin ND 150 mg dos veces al día cuando se maraviroc Cmax ↑ 129% coadministra con darunavir con Las concentraciones de darunavir, dosis bajas de ritonavir. ritonavir se mostraron en línea con los datos previos. ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTOR Alfuzosina Basándose en consideraciones teóricas, se espera que darunavir aumente las concentraciones plasmáticas de alfuzosina. (inhibición de CYP3A) La administración conjunta de darunavir con dosis bajas de ritonavir y alfuzosina está contraindicada (ver sección 4.3). ANESTÉSICOS Alfentanilo No se ha estudiado. El metabolismo de alfentanilo es mediado vía CYP3A, y podría como tal ser inhibido por darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. El uso concomitante de darunavir y dosis bajas de ritonavir puede necesitar bajar la dosis de alfentanilo y requerir un seguimiento por el riesgo de provocar una depresión respiratoria prolongada o retardada. ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS Disopiramida Flecainida Lidocaína (sistémica) Mexiletina Propafenona No se ha estudiado. Se espera que darunavir aumente las concentraciones plasmáticas de estos antiarrítmicos. (inhibición CYP3A y/o CYP2D6) Hay que tener precaución y, si es posible, se recomienda controlar la concentración terapéutica de estos antiarrítmicos cuando se administren simultáneamente con darunavir con dosis bajas de ritonavir. Amiodarona Bepridilo Dronedarona Ivabradina Quinidina Ranolazina Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y amiodarona, bepridilo, dronedarona, ivabradina, quinidina, o ranolazina está contraindicada (ver sección 4.3). Digoxina digoxina AUC ↑ 61% Puesto que la digoxina posee un dosis única de 0,4 mg digoxina Cmin ND índice terapéutico estrecho, se digoxina Cmax ↑ 29% recomienda prescribir inicialmente (↑ digoxina, posiblemente como la dosis de digoxina más baja consecuencia de la inhibición de la posible en caso de pacientes que glicoproteína P) toman darunavir/ritonavir. La dosis de digoxina deberá ajustarse con precisión para obtener el efecto clínico deseado mientras se evalúa el estado clínico general del sujeto. ANTIBIÓTICOS Claritromicina 500 mg dos veces al día claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Las concentraciones del metabolito 14- OH-claritromicina fueron indetectables en combinación con darunavir/ritonavir. (↑ claritromicina como consecuencia de la inhibición del CYP3A y, posiblemente de la glicoproteína P) Se debe tener precaución cuando claritromicina se combina con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. En los pacientes con insuficiencia renal se debe consultar la dosis recomendada de claritromicina en la Ficha Técnica. ANTICOAGULANTE/INHIBIDOR DE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA Apixabán Edoxabán Rivaroxabán No se ha estudiado. La administración de forma conjunta de darunavir con estos anticoagulantes puede aumentar las concentraciones del anticoagulante, lo cual puede provocar un aumento del riesgo de hemorragia. (inhibición del CYP3A y/o glicoproteína P) No se recomienda el uso de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y estos anticoagulantes. Dabigatrán Ticagrelor No se ha estudiado. La administración conjunta con darunavir potenciado puede conducir a un aumento sustancial en la exposición a dabigatrán o ticagrelor. La administración concomitante de darunavir potenciado con dabigatrán y ticagrelor está contraindicada (ver sección 4.3). Se recomienda el uso de otros antiagregantes plaquetarios no afectados por la inhibición o inducción del CYP (por ejemplo prasugrel). Warfarina No se ha estudiado. Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas cuando se coadministra con darunavir en combinación con dosis bajas de ritonavir. Se debería controlar el cociente internacional normalizado (INR) cuando se combine warfarina con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. ANTIEPILÉPTICOS Fenobarbital Fenitoína No se ha estudiado. Se prevé que fenobarbital y fenitoína provoquen un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir y su farmacopotenciador. (dado que son inductores de las enzimas CYP450) Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar en combinación con estos medicamentos. Carbamazepina 200 mg dos veces al día carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ No se recomienda ningún ajuste de dosis para darunavir/ritonavir. Si es necesario combinar darunavir/ritonavir y carbamazepina, se debe vigilar a los pacientes debido a la posible aparición de reacciones adversas relacionadas con la carbamazepina. Se deben vigilar las concentraciones de carbamazepina y ajustar su dosis para conseguir una respuesta adecuada. Dependiendo de los hallazgos, es posible que la dosis de carbamazepina en presencia de darunavir/ritonavir tenga que reducirse de un 25% a un 50%. Clonazepam No se ha estudiado. La administración concomitante de darunavir potenciado y clonazepam podría aumentar la concentración de clonazepam. (inhibición de CYP3A) Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta darunavir con dosis bajas de ritonavir con clonazepam. ANTIDEPRESIVOS Paroxetina 20 mg una vez al día Sertralina 50 mg una vez al día Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodona paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ El uso concomitante de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y estos antidepresivos puede aumentar las concentraciones de los antidepresivos. (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A) Si los antidepresivos se administran junto con darunavir con dosis bajas de ritonavir, la aproximación recomendada es un ajuste de la dosis del antidepresivo en base a una evaluación clínica de la respuesta del antidepresivo. Además, en los pacientes con una dosis estable de estos antidepresivos que inician tratamiento con darunavir con dosis bajas de ritonavir se debe vigilar la respuesta del antidepresivo. Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre conjuntamente darunavir con dosis bajas de ritonavir con estos antidepresivos y puede ser necesario un ajuste de la dosis del antidepresivo. ANTIEMÉTICOS Domperidona No estudiado. La administración conjunta de domperidona con darunavir potenciado está contraindicada. ANTIMICÓTICOS Voriconazol No se ha estudiado. Ritonavir puede reducir las concentraciones plasmáticas de voriconazol. (inducción de las enzimas CYP450) Voriconazol no se debe combinar con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, a menos, que el balance beneficio-riesgo justifique el empleo de voriconazol. Fluconazol Isavuconazol Itraconazol Posaconazol Clotrimazol No se ha estudiado. Darunavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas del antimicótico y posaconazol, isavuconazol, itraconazol o fluconazol pueden aumentar las concentraciones de darunavir. (inhibición de CYP3A y/o gp-P) No se ha estudiado. El uso sistémico concomitante de clotrimazol y darunavir con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o clotrimazol. darunavir AUC24h ↑ 33% (a partir de un modelo de farmacocinética poblacional) Se recomienda precaución y vigilancia clínica. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de itraconazol no debe exceder los 200 mg. MEDICAMENTOS ANTIGOTA Colchicina No se ha estudiado. El uso concomitante de colchicina y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar la exposición a la colchicina. (inhibición de CYP3A y/o gp-P) Si se requiere administrar darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir en pacientes con función renal o hepática normal, se recomienda una reducción de la dosis de colchicina o interrupción del tratamiento con colchicina. Está contraindicado administrar de forma conjunta colchicina con darunavir con dosis bajas de ritonavir en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver secciones 4.3 y 4.4). ANTIMALÁRICOS Artemeter/Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosis a las 0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas artemeter AUC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinina AUC ↓ 18% dihidroartemisinina Cmin ↔ dihidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ La combinación de darunavir y artemeter/lumefantrina puede ser utilizada sin ajuste de dosis; sin embargo, debido al aumento en la exposición de lumefantrina, esta combinación se debe utilizar con precaución. ANTIMICOBACTERIANOS Rifampicina Rifapentina No se ha estudiado. Rifapentina y rifampicina son potentes inductores del CYP3A y han demostrado causar profundas disminuciones en las concentraciones de otros inhibidores de la proteasa, lo que puede dar lugar a un fracaso virológico y al desarrollo de resistencias (inducción de la enzima CYP450). Durante los intentos para vencer la exposición disminuida aumentando la dosis de otros inhibidores de la proteasa con dosis bajas de ritonavir, se observó una alta frecuencia de reacciones hepáticas con rifampicina. La combinación de rifapentina y darunavir con dosis bajas de ritonavir no está recomendada. La combinación de rifampicina y darunavir junto con dosis bajas de ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3). Rifabutina 150 mg en días alternos rifabutina AUC** ↑ 55% rifabutina Cmin** ↑ ND rifabutina Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** suma de los grupos activos de rifabutina (medicamento original + 25-O-desacetil metabolito) En el estudio de interacción se observó una exposición sistémica diaria comparable para rifabutina entre el tratamiento de 300 mg una vez al día en monoterapia y el de 150 mg en días alternos en combinación con darunavir/ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un aumento de unas 10 veces en la exposición diaria al metabolito activo 25-O-desacetilrifabutina. Además, el AUC de la suma de los grupos activos de la rifabutina (medicamento original + 25-O-desacetil metabolito) aumentó 1,6 veces, mientras que la Cmax seguía siendo comparable. No hay datos de comparación de la dosis de referencia con una dosis diaria de rifabutina de 150 mg. (Rifabutina es un inductor y sustrato de las enzimas CYP3A). Se observó un aumento de la exposición sistémica a darunavir cuando se administró darunavir junto con 100 mg de ritonavir y rifabutina (150 mg en días alternos). En pacientes que reciben la combinación con darunavir coadministrado con ritonavir, se justifica una reducción de la dosis de rifabutina del 75% de la dosis habitual de 300 mg/día (p. ej. rifabutina 150 mg en días alternos) y se recomienda una mayor supervisión de las reacciones adversas relacionadas con rifabutina. En caso de problemas de seguridad, se debe considerar un aumento adicional del intervalo de dosificación para rifabutina y/o la supervisión de los niveles de rifabutina. Se deben tener en cuenta las directrices oficiales de tratamiento de la tuberculosis en pacientes infectados con VIH. Basado en el perfil de seguridad de darunavir/ritonavir, este aumento en la exposición a darunavir en presencia de rifabutina, no justifica un ajuste de dosis para darunavir/ritonavir. En base al modelo farmacocinético, esta reducción de dosis del 75% se aplica también si los pacientes reciben rifabutina en dosis distintas a 300 mg/día. ANTINEOPLÁSICOS Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina No se ha estudiado. Se espera que darunavir aumente las concentraciones plasmáticas de estos antineoplásicos. (inhibición de CYP3A) Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administran al mismo tiempo que darunavir con dosis bajas de ritonavir, con la consiguiente posibilidad de que aumenten los acontecimientos adversos asociados con estos agentes. Se recomienda precaución cuando se combine uno de estos agentes antineoplásicos con darunavir con dosis bajas de ritonavir. Everolimus Irinotecan No se recomienda el uso concomitante de everolimus o irinotecan y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS Quetiapina No se ha estudiado. Se espera que darunavir aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos. (inhibición de CYP3A) La administración concomitante de darunavir con dosis bajas de ritonavir y quetiapina está contraindicada dado que puede aumentar la toxicidad asociada con quetiapina. Las concentraciones aumentadas de quetiapina pueden llevar a un estado de coma (ver sección 4.3). Perfenazina Risperidona Tioridazina No se ha estudiado. Se espera que darunavir aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos. (inhibición de CYP3A, CYP2D6 y/o gp-P) Puede ser necesaria una reducción de la dosis para estos medicamentos cuando se administren de forma conjunta con darunavir administrado conjuntamente con dosis bajas de ritonavir. Lurasidona Pimozida Sertindol Está contraindicada la administración concomitante de darunavir con dosis bajas de ritonavir y lurasidona, pimozida o sertindol (ver sección 4.3). β-BLOQUEANTES Carvedilol Metoprolol Timolol No se ha estudiado. Se espera que darunavir aumente las concentraciones plasmáticas de estos β-bloqueantes. (inhibición de CYP2D6) Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta darunavir con β- bloqueantes. Se debe considerar reducir la dosis del β-bloqueante. BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO Amlodipino No se ha estudiado. Se prevé que Se recomienda el control clínico de Diltiazem darunavir en combinación con dosis los efectos terapéuticos y adversos Felodipino bajas de ritonavir haga aumentar las cuando estos medicamentos se Nicardipino concentraciones plasmáticas de los administran de manera concomitante Nifedipino bloqueantes de los canales de calcio. con darunavir con dosis bajas de Verapamilo (inhibición del CYP3A y/o CYP2D6) ritonavir. CORTICOESTEROIDES Corticoesteroides metabolizados principalmente por CYP3A (incluyendo betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona, triamcinolona). Fluticasona: en un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir dos veces al día, administrado de forma conjunta con 50 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaron considerablemente, mientras que los niveles de cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86% (intervalo de confianza 90% de 82-89%). Cuando se inhala fluticasona pueden aparecer mayores efectos. En pacientes que reciben ritonavir y fluticasona inhalada o administrado por vía intranasal se han informado casos de efectos corticoesteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. Son todavía desconocidos los efectos de una alta exposición a fluticasona sistémica sobre los niveles plasmáticos de ritonavir. Otros corticoesteroides: interación no estudiada. Las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden estar aumentadas cuando se administran conjuntamente con darunavir con dosis bajas de ritonavir, dando lugar a concentraciones de cortisol en suero reducidas. El uso concomitante de darunavir con dosis bajas de ritonavir y corticoesteroides que se metabolizan por CYP3A (p.ej., propionato de fluticasona u otros corticoesteroides inhalados o nasales) puede aumentar el riesgo de desarrollar efectos sistémicos relacionados con los corticoesteroides, incluido síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. No se recomienda la administración conjunta con corticoesteroides metabolizados por CYP3A a menos que el beneficio potencial para el paciente supere al riesgo, en cuyo caso, los pacientes deben tener un seguimiento para comprobar los efectos sistémicos de los corticoesteroides. Se deben considerar corticoesteroides alternativos que sean menos dependientes del metabolismo de CYP3A, por ejemplo, beclometasona para uso intranasal o por inhalación, de forma particular para un uso a largo plazo. Dexametasona (por vía sistémica) No se ha estudiado. La dexametasona puede provocar un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir. (inducción del CYP3A) La combinación de dexametasona por vía sistémica y darunavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir se debe usar con precaución. ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ENDOTELINA Bosentán No se ha estudiado. El uso concomitante de bosentán y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de bosentán. Se espera que bosentán reduzca las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o su farmacopotenciador. (inducción de CYP3A) Se debe controlar la tolerabilidad de los pacientes a bosentán cuando se administra de forma concomitante con darunavir y dosis bajas de ritonavir. VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA Inhibidores de la proteasa NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Darunavir con dosis bajas de ritonavir puede aumentar la exposición a grazoprevir. (inhibición de CYP3A y OATP1B) El uso concomitante de darunavir con dosis bajas de ritonavir y elbasvir/grazoprevir está contraindicado (ver sección 4.3). Boceprevir boceprevir AUC ↓ 32% No se recomienda administrar de 800 mg tres veces al día boceprevir Cmin ↓ 35% forma conjunta darunavir, con boceprevir Cmax ↓ 25% dosis bajas de ritonavir, con darunavir AUC ↓ 44% boceprevir. darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36% Glecaprevir/pibrentasvir Con base en consideraciones teóricas, darunavir potenciado puede aumentar la exposición a glecaprevir y pibrentasvir (inhibición de gp-P, BCRP y/o OATP1B1/3). No se recomienda la administración conjunta de darunavir potenciado con glecaprevir/pibrentasvir. Simeprevir simeprevir AUC ↑ 159% simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ↔ No se recomienda administrar de forma conjunta darunavir con dosis bajas de ritonavir y simeprevir. La dosis de simeprevir en este estudio de interacción fue de 50 mg cuando se administraba de forma conjunta en combinación con darunavir/ritonavir, en comparación a 150 mg en el grupo de tratamiento solo con simeprevir. PRODUCTOS DE FITOTERAPIA Hipérico o Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) No se ha estudiado. Se prevé que el hipérico o hierba de San Juan produzca un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. (inducción del CYP450) Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe utilizar de manera concomitante con productos que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.3). Si un paciente está ya tomando hierba de San Juan, debe parar de tomarla y si es posible comprobar los niveles virales. La exposición a darunavir (y también la exposición a ritonavir) pueden aumentar al parar de tomar la hierba de San Juan. El efecto de inducción puede persistir durante al menos 2 semanas después de cesar el tratamiento con la hierba de San Juan. INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA Lovastatina Simvastatina No se ha estudiado. Se espera que las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina aumenten notablemente en combinación con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. (inhibición del CYP3A) El aumento de las concentraciones plasmáticas de lovastatina o simvastatina puede provocar miopatía e incluso rabdomiólisis. Por tanto, está contraindicada la administración simultánea de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y lovastatina o simvastatina (ver sección 4.3). Atorvastatina 10 mg una vez al día atorvastatina AUC ↑ 3-4 veces atorvastatina Cmin ↑ ≈5,5-10 veces atorvastatina Cmax ↑ ≈2 veces #darunavir/ritonavir Si se desea administrar atorvastatina junto a darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, se recomienda empezar con una dosis de atorvastatina de 10 mg una vez al día. Un incremento gradual de la dosis de atorvastatina puede ser adaptada a la respuesta clínica. Pravastatina pravastatina AUC ↑ 81%¶ Cuando se requiera administrar de dosis única de 40 mg pravastatina Cmin ND forma conjunta pravastatina con pravastatina Cmax ↑ 63% darunavir en combinación con ¶ se multiplicó 5 veces solo en un subgrupo limitado dosis bajas de ritonavir, se de sujetos. recomienda iniciar la administración con la dosis de pravastatina más baja posible e incrementarla hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad. Rosuvastatina 10 mg una vez al día rosuvastatina AUC ↑ 48%¦ rosuvastatina Cmax ↑ 144%¦ " en base a datos publicados con darunavir/ritonavir Cuando se requiera administrar de forma conjunta rosuvastatina con darunavir en combinación con dosis bajas de ritonavir, se recomienda iniciar la administración con la dosis de rosuvastatina más baja posible y ajustarla gradualmente hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad. OTROS FÁRMACOS MODIFICADORES DE LÍPIDOS Lomitapida Basándose en consideraciones teóricas, se espera que darunavir potenciado aumente la exposición de lomitapida cuando se administran conjuntamente. (inhibición de CYP3A) La administración conjunta está contraindicada (ver sección 4.3). ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2 Ranitidina 150 mg dos veces al día #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede administrar junto con antagonistas del receptor H2 sin necesidad de ajustar la posología. INMUNOSUPRESORES Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus No se ha estudiado. La exposición a estos inmunosupresores será incrementada cuando son administrados junto con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. (inhibición CYP3A) En caso de administración de forma conjunta, se debe realizar un control de la dosis del agente inmunosupresor. Everolimus El uso concomitante de everolimus y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no está recomendado. BETA- AGONISTAS INHALADOS Salmeterol No se ha estudiado. El uso concomitante de salmeterol y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de salmeterol. No se recomienda el uso concomitante de salmeterol y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. La combinación puede dar lugar a un mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares con salmeterol, incluyendo la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal. ANALGÉSICOS NARCÓTICOS / TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA A LOS OPIÁCEOS Metadona R(-) metadona AUC ↓ 16% No se requieren ajustes en la dosis dosis única de entre R(-) metadona Cmin ↓ 15% de metadona cuando se empieza a 55 mg y 150 mg una vez al día R(-) metadona Cmax ↓ 24% administrar de forma conjunta con darunavir/ritonavir. Sin embargo, debido a la inducción del metabolismo producida por ritonavir, puede ser necesario un aumento de la dosis de metadona cuando se administran concomitantemente durante un periodo más largo de tiempo. Por lo tanto, se recomienda monitorización clínica, ya que puede ser necesario ajustar la terapia de mantenimiento en algunos pacientes. Buprenorfina/naloxona buprenorfina AUC ↓ 11% No ha sido establecido la 8/2 mg–16/4 mg una vez buprenorfina Cmin ↔ importancia clínica del aumento en al día buprenorfina Cmax ↓ 8% los parámetros farmacocinéticos de norbuprenorfina AUC ↑ 46% la norbuprenorfina. Puede que no norbuprenorfina Cmin ↑ 71% sea necesario el ajuste de dosis para norbuprenorfina Cmax ↑ 36% buprenorfina cuando se coadministra naloxona AUC ↔ con darunavir/ritonavir, pero se naloxona Cmin ND recomienda una cuidadosa naloxona Cmax ↔ supervisión clínica para los signos de toxicidad opiácea. Fentanilo Oxicodona Tramadol Basándose en consideraciones teóricas darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos analgésicos. (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A) Se recomienda vigilancia clínica cuando se administren de forma conjunta darunavir con dosis bajas de ritonavir y estos analgésicos. ANTICONCEPTIVOS ESTROGÉNICOS Drospirenona etinilestradiol (3 mg/0,02 mg una vez al día) No se ha estudiado con darunavir/ritonavir. Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre darunavir de forma conjunta con un producto que contenga drospirenona, debido a la posibilidad de que se produzca hiperpotasemia. Etinilestradiol Noretindrona 35 ?g/1 mg una vez al día etinilestradiol AUC ↓ 44% β etinilestradiol Cmin ↓ 62% β etinilestradiol Cmax ↓ 32% β noretindrona AUC ↓ 14% β noretindrona Cmin ↓ 30% β noretindrona Cmax ↔ β β con darunavir/ritonavir Se recomienda emplear métodos anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos estrogénicos en combinación con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. Las pacientes que están usando estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben ser controladas clínicamente por signos de deficiencia de estrógeno. ANTAGONISTAS OPIOIDES Naloxegol No se ha estudiado. La administración conjunta de darunavir potenciado y naloxegol está contraindicada. INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 5 (PDE-5) Para el tratamiento de la En un estudio de interacción#, se constató La combinación de avanafilo y disfunción eréctil una exposición sistémica comparable con darunavir con dosis bajas de Avanafilo la de sildenafilo tras una dosis única oral de ritonavir está contraindicada (ver Sildenafilo 100 mg de sildenafilo solo y de una dosis sección 4.3). Tadalafilo única oral de 25 mg de sildenafilo La administración simultánea de Vardenafilo administrado de forma conjunta con otros inhibidores de PDE-5 para el darunavir y una dosis baja de ritonavir. tratamiento de la disfunción eréctil con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir debe hacerse con precaución. Cuando se considere necesario el uso concomitante de darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo, se recomienda usar dosis únicas de sildenafilo no superiores a 25 mg en 48 horas, dosis únicas de vardenafilo no superiores a 2,5 mg en 72 horas o dosis únicas de tadalafilo no superiores a 10 mg en 72 horas. Para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar Sildenafilo Tadalafilo No se ha estudiado. El uso concomitante de sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sildenafilo o tadalafilo. (inhibición de CYP3A) No se ha establecido una dosis segura y eficaz de sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar administrado de forma conjunta con darunavir y dosis bajas de ritonavir. Hay un incremento potencial de reacciones adversas asociadas con sildenafilo (incluyendo trastornos visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). Por lo tanto, está contraindicada la co-administración de darunavir con dosis bajas de ritonavir y sildenafilo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3). No se recomienda la co- administración de tadalafilo con darunavir y dosis bajas de ritonavir para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES Omeprazol 20 mg una vez al día #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede administrar junto con inhibidores de la bomba de protones sin necesidad de ajustar la dosis. SEDANTES/HIPNÓTICOS Buspirona Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem No se ha estudiado. Los sedantes/hipnóticos son ampliamente metabolizados por el CYP3A. La administración de forma conjunta con darunavir/ritonavir puede causar un gran aumento en la concentración de estos medicamentos. Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta darunavir con estos sedantes/hipnóticos y se debe considerar una dosis menor de los sedantes/hipnóticos. Midazolam (oral) Triazolam Si darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra conjuntamente con midazolam parenteral, se puede producir un gran aumento en la concentración de esta benzodiazepina. Los datos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible aumento de 3-4 veces los niveles plasmáticos de midazolam. Si darunavir con dosis bajas de ritonavir se coadministra con midazolam parenteral, se debe administrar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un entorno similar, que garantice una vigilancia médica estrecha del paciente y adecuado control médico en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar el ajuste de la dosis de midazolam, sobre todo si se administra más de una dosis de este medicamento. darunavir con dosis bajas de ritonavir está contraindicado con triazolam o midazolam oral (ver sección 4.3). TRATAMIENTO PARA LA EYACULACIÓN PRECOZ Dapoxetina No estudiado. La administración conjunta de darunavir potenciado con dapoxetina está contraindicada. MEDICAMENTOS UROLÓGICOS Fesoterodina Solifenacina No estudiado. Utilizar con precaución. Monitorizar las reacciones adversas de fesoterodina o solifenacina, puede ser necesaria la reducción de la dosis de fesoterodina o solifenacina. # Se han realizado estudios con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con una pauta posológica diferente (ver sección 4.2 Posología). † En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del uso de darunavir con 100 mg de ritonavir y otros IP del VIH (p.ej., (fos)amprenavir, nelfinavir y tipranavir). De acuerdo con las guías de tratamiento actuales, por lo general no se recomienda el tratamiento dual con inhibidores de la proteasa. ‡ El estudio se llevó a cabo con tenofovir disoproxil fumarato en dosis de 300 mg una vez al día.