Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Ebglyss 250 mg solución inyectable en jeringa precargada

Ebglyss 250 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Ebglyss 250 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada de un solo uso contiene 250 mg de lebrikizumab en 2 ml de solución (125 mg/ml).

 

Ebglyss 250 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Cada pluma precargada de un solo uso contiene 250 mg de lebrikizumab en 2 ml de solución (125 mg/ml).

 

Lebrikizumab se produce en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Excipiente con efecto conocido

Cada Ebglyss 250 mg solución inyectable en jeringa precargada contiene 0,6 mg de polisorbato 20 (E 432).

Cada Ebglyss 250 mg solución inyectable en pluma precargada contiene 0,6 mg de polisorbato 20 (E 432).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Solución inyectable (inyectable).

 

Solución de transparente a opalescente, entre incolora a ligeramente amarilla o/a ligeramente marrón y sin partículas visibles.

 

Ebglyss está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en adultos y adolescentes a partir de 12 años con un peso corporal de al menos 40 kg que sean candidatos a una terapia sistémica.

 

 

El tratamiento debe ser iniciado por profesionales sanitarios con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la dermatitis atópica.

 

Posología

 

La dosis recomendada de lebrikizumab es de 500 mg (dos inyecciones de 250 mg) en las semanas 0 y 2, seguido de 250 mg administrados por vía subcutánea cada dos semanas hasta la semana 16.

 

Se debe considerar la suspensión del tratamiento en los pacientes que no hayan presentado respuesta clínica al cabo de 16 semanas de tratamiento. Algunos pacientes con una respuesta parcial al inicio pueden mejorar más con el tratamiento continuado cada dos semanas hasta la semana 24.

 

Una vez alcanzada la respuesta clínica, la dosis de mantenimiento recomendada de lebrikizumab es de 250 mg cada cuatro semanas.

 

Lebrikizumab se puede administrar con o sin corticosteroides tópicos (CET). Pueden utilizarse inhibidores tópicos de la calcineurina (ITC), pero deben reservarse para zonas problemáticas únicamente, como el rostro, el cuello, las ingles y las zonas intertriginosas.

 

Dosis omitidas

 

Si se omite una dosis, esta se debe administrar lo antes posible. A continuación, se reanudará la administración según la pauta habitual.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal y hepática

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 5.2).

 

Peso corporal

No se recomienda ajustar la dosis en función del peso corporal (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de lebrikizumab en niños de edades comprendidas entre 6 meses y <12 años o adolescentes de 12 a 17 años de edad y con un peso inferior a 40 kg. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Vía subcutánea.

 

Lebrikizumab se administra mediante inyección subcutánea en el muslo o el abdomen, excepto en los 5 cm alrededor del ombligo. Si alguna otra persona administra la inyección, también se puede administrar en la parte superior del brazo.

 

La dosis inicial de 500 mg se debe administrar en dos inyecciones consecutivas de 250 mg en diferentes puntos de inyección.

 

Se recomienda alternar el lugar de la inyección con cada inyección. Lebrikizumab no se debe inyectar en zonas de piel sensible, dañada o con hematomas o cicatrices.

 

Si el médico lo considera oportuno, la administración de lebrikizumab puede quedar a cargo del propio paciente o de su cuidador. Se debe asegurar que los pacientes y/o cuidadores reciban la formación adecuada sobre la administración de lebrikizumab antes de su uso. Al final del prospecto se incluyen las instrucciones de uso detalladas.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Hipersensibilidad

 

Si se produce una reacción de hipersensibilidad sistémica (inmediata o retardada), se debe interrumpir la administración de lebrikizumab e iniciar un tratamiento adecuado.

 

Conjuntivitis

 

Los pacientes tratados con lebrikizumab que presenten conjuntivitis que no se resuelve después del tratamiento estándar se deben someter a una exploración oftalmológica (ver sección 4.8).

 

Infección por helmintos

 

A los pacientes con infecciones por helmintos conocidas se les excluyó de la participación en los estudios clínicos. Se desconoce si lebrikizumab influirá en la respuesta inmunitaria frente a las infecciones por helmintos al inhibir la señalización de la IL-13.

 

Los pacientes con infecciones por helmintos preexistentes deben recibir tratamiento antes de iniciar la administración de lebrikizumab. Si los pacientes se infectan mientras están recibiendo lebrikizumab y no responden al tratamiento antihelmíntico, el tratamiento con lebrikizumab deberá interrumpirse hasta que se resuelva la infección.

 

Vacunaciones

 

Antes de iniciar el tratamiento con lebrikizumab, se recomienda que los pacientes estén al día con las vacunas pertinentes por edad de acuerdo con las guías de vacunación vigentes. Lebrikizumab no se debe administrar de forma concomitante con vacunas vivas ni vivas atenuadas, ya que no se ha establecido la seguridad ni la eficacia clínica. Se evaluaron las respuestas inmunitarias a vacunas inactivadas en una vacuna combinada contra el tétanos, la difteria y la tosferina acelular (TdaP) y una vacuna antimeningocócica polisacárida (ver sección 4.5).

 

Excipientes

Este medicamento contiene 0,6 mg de polisorbato 20 (E 432) en cada jeringa precargada o pluma precargada de 250 mg, equivalente a 0,3 mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

 

No se han realizado estudios de interacciones.

 

Vacunas vivas

 

No se ha estudiado la seguridad y la eficacia del uso concomitante de lebrikizumab con vacunas vivas y vacunas atenuadas. No se deben administrar vacunas vivas ni atenuadas de forma concomitante con lebrikizumab.

 

Vacunas inactivadas

 

Se evaluaron las respuestas inmunitarias a vacunas inactivadas en un estudio (ADopt-VA) en el que pacientes adultos con dermatitis atópica recibieron tratamiento con lebrikizumab 500 mg en las semanas 0 y 2, seguido de lebrikizumab 250 mg cada dos semanas. Tras 12 semanas de administración de lebrikizumab, se vacunó a los pacientes con una vacuna TdaP combinada contra el tétanos, la difteria y la tosferina acelular (dependiente de linfocitos T) y una vacuna antimeningocócica polisacárida (independiente de linfocitos T) y se evaluaron las respuestas inmunitarias 4 semanas después. Las respuestas de anticuerpos a ambas vacunas inactivadas no se vieron afectadas negativamente por el tratamiento concomitante con lebrikizumab. En el estudio, no se observaron interacciones adversas entre las vacunas inactivadas y lebrikizumab. Por tanto, los pacientes que reciben lebrikizumab pueden recibir simultáneamente vacunas inactivadas o sin microorganismos vivos. Para obtener más información sobre las vacunas vivas, ver sección 4.4.

 

Tratamientos concomitantes

 

Dado que lebrikizumab es un anticuerpo monoclonal, no se esperan interacciones farmacocinéticas.

 

Embarazo

 

Los datos relativos al uso de lebrikizumab en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de lebrikizumab durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si lebrikizumab se excreta en la leche materna o si se absorbe a nivel sistémico tras la ingestión. Las IgG maternas están presentes en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con lebrikizumab tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

Los estudios realizados en animales no han mostrado una disminución de la fertilidad (ver sección 5.3).

 

La influencia de lebrikizumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes son conjuntivitis (6,9%), reacciones en el lugar de la inyección (2,6%), conjuntivitis alérgica (1,8%) y ojo seco (1,4%).

 

Tabla de reacciones adversas

 

En el conjunto de estudios clínicos en la dermatitis atópica, se administró lebrikizumab a un total de 1.720 pacientes, de los cuales 891 estuvieron expuestos a lebrikizumab durante al menos un año. A menos que se indique de otro modo, las frecuencias se basan en un conjunto de 4 estudios aleatorizados y doble ciego en pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave, en los que 783 pacientes recibieron tratamiento con lebrikizumab por vía subcutánea durante el periodo controlado con placebo (primeras 16 semanas de tratamiento).

 

En la tabla 1 se presentan las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos por clase de órgano o sistema y frecuencia, utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

 

Tabla 1. Lista de reacciones adversas

 

Clasificación por órganos y sistemas del MedDRA	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuentes	Conjuntivitis
	Poco frecuentes	Herpes zóster
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Poco frecuentes	Eosinofilia
Trastornos oculares	Frecuentes	Conjuntivitis alérgica Ojo seco
	Poco frecuentes	Queratitis Blefaritis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Reacción en el lugar de la inyección

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Conjuntivitis y reacciones relacionadas

 

Durante las primeras 16 semanas de tratamiento, los casos de conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, blefaritis y queratitis se notificaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con lebrikizumab (6,9%, 1,8%, 0,8% y 0,6%, respectivamente) que en los tratados con placebo (1,8%, 0,7%, 0,2% y 0,3%, respectivamente).

Durante el periodo de tratamiento de mantenimiento (16-52 semanas), la incidencia de conjuntivitis y conjuntivitis alérgica con lebrikizumab fue 5,0% y 5,9%, respectivamente.

En todos los estudios clínicos, entre los pacientes tratados con lebrikizumab, se discontinuó el tratamiento debido a conjuntivitis y conjuntivitis alérgica en el 0,7% y el 0,3% de los casos, respectivamente. Se dieron casos graves de conjuntivitis y conjuntivitis alérgica en el 0,1% y el 0,2% de los casos, respectivamente. El 72% de los pacientes se recuperó; de los cuales, el 57% se recuperó en 90 días.

 

Eosinofilia

 

Los pacientes tratados con lebrikizumab presentaron un incremento medio mayor con respecto al inicio en el recuento de eosinófilos, en comparación con los tratados con placebo. El 20,3% de los pacientes tratados con lebrikizumab presentaron un incremento del recuento de eosinófilos, en comparación con el 11,7% de los tratados con placebo. En general, el aumento observado en los pacientes tratados con lebrikizumab fue leve o moderado y transitorio. Se observó eosinofilia (≥5.000 células/µl) en el 0,4% de los pacientes tratados con lebrikizumab y en ninguno de los tratados con placebo. Se notificaron reacciones adversas de eosinofilia en el 0,6% de los pacientes tratados con lebrikizumab y en una tasa similar de los pacientes tratados con placebo durante el periodo de tratamiento inicial. La eosinofilia no provocó la interrupción del tratamiento y no se notificaron trastornos eosinofílicos.

 

Reacciones en el lugar de la inyección

 

Las reacciones en el lugar de la inyección (incluidos dolor y eritema) se notificaron con más frecuencia en los pacientes que recibieron lebrikizumab (2,6 %) que en los que recibieron placebo (1,5 %). La mayoría (95 %) de las reacciones en el lugar de la inyección fueron de intensidad leve o moderada y pocos pacientes (<0,5 %) interrumpieron el tratamiento con lebrikizumab.

 

Herpes zóster

 

Se notificaron casos de herpes zóster en el 0,6 % de los pacientes tratados con lebrikizumab y en ninguno de los del grupo de placebo. Todos los acontecimientos de herpes zóster notificados fueron de intensidad leve o moderada y ninguno provocó la interrupción permanente del tratamiento.

 

Seguridad a largo plazo

 

La seguridad de lebrikizumab se evaluó en adultos y adolescentes con hasta 3 años de tratamiento continuo. Se incluyeron un total de 1.153 pacientes en el estudio de extensión ADjoin, ya sea directamente o procedentes de los estudios ADvocate-1, ADvocate-2 y ADore, con hasta 1 año de exposición, o procedentes de los estudios ADhere y ADopt-VA, con hasta 16 semanas de exposición, y 771 pacientes completaron 2 años de tratamiento adicional con lebrikizumab en ADjoin. El perfil de seguridad se mantuvo coherente con una exposición más prolongada a lebrikizumab y no se observaron nuevos problemas de seguridad.

 

Población pediátrica

 

Adolescentes de 12 a 17 años de edad

 

La seguridad de lebrikizumab se evaluó en 372 pacientes de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave, de los cuales 270 estuvieron expuestos durante al menos un año. El perfil de seguridad de lebrikizumab en estos pacientes fue similar al observado en los adultos con dermatitis atópica.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

En ensayos clínicos se han administrado dosis únicas intravenosas de hasta 10 mg por kg de peso corporal y dosis múltiples subcutáneas de hasta 500 mg en humanos, sin que se haya observado toxicidad limitante de la dosis. No existe ningún tratamiento específico para la sobredosis de lebrikizumab. En caso de sobredosis, se debe monitorizar al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar inmediatamente el tratamiento sintomático adecuado.

 

Grupo farmacoterapéutico: Otros preparados dermatológicos, agentes de la dermatitis, excluyendo corticosteroides; código ATC: D11AH10

 

Mecanismo de acción

 

Lebrikizumab es una inmunoglobulina monoclonal (IgG4) que se une con alta afinidad a la interleuquina (IL)-13 e inhibe selectivamente su señalización a través del receptor heterodímero IL-4 alfa (IL-4Rα) / IL-13 alfa 1 (IL-13Rα1), de modo que inhibe los efectos resultantes de la IL-13. Se espera que la inhibición de la señalización de la IL-13 sea beneficiosa en enfermedades en las que la IL-13 es un factor contribuyente clave en la patogenia de la enfermedad. Lebrikizumab no impide la unión de la IL-13 al receptor alfa 2 de la IL-13 (IL-13Rα2 o receptor decoy), lo cual permite la internalización de la IL-13 en la célula.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En los estudios clínicos, lebrikizumab redujo las concentraciones séricas de periostina, inmunoglobulinas E (IgE) totales, ligandos de tipo quimiocina CC (CCL)17 (quimiocina del timo y regulada por activación [TARC]), CCL18 (quimiocina pulmonar y regulada por

activación [PARC]) y CCL13 (proteína quimiotáctica de monocitos-4 [MCP-4]). Los descensos

en los mediadores inflamatorios de tipo 2 proporcionan pruebas indirectas de la inhibición de la

la vía de la IL-13 por lebrikizumab.

 

Inmunogenicidad

 

Se detectaron anticuerpos antifármaco (AAF) frecuentemente. No se observó afectación de la farmacocinética, la eficacia o la seguridad por los AAF.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Adultos y adolescentes con dermatitis atópica

 

La eficacia y la seguridad de lebrikizumab en monoterapia (ADvocate-1, ADvocate-2) y con CET concomitantes (ADhere) se evaluaron en tres estudios fundamentales aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en 1.062 adultos y adolescentes (de 12 a 17 años de edad y con un peso ≥40 kg) con dermatitis atópica de moderada a grave, definida por una puntuación en el Índice de extensión y gravedad del eccema (EASI) ≥16, una puntuación en la Evaluación global del investigador (IGA) ≥3 y una afectación de la superficie corporal (BSA) ≥10 %. Los pacientes incluidos en los tres estudios habían presentado previamente una respuesta inadecuada al tratamiento tópico o tenían una contraindicación médica para recibirlos.

 

En los tres estudios, los pacientes recibieron una dosis inicial de 500 mg de lebrikizumab (dos inyecciones de 250 mg) en las semanas 0 y 2, seguido de 250 mg cada dos semanas (C2S) hasta la semana 16, o el placebo correspondiente, en una relación de 2:1. En ADhere, los pacientes del estudio también recibieron de forma concomitante ITC o CET de potencia baja a media en las lesiones activas. Se permitió que los pacientes recibieran tratamiento de rescate, a criterio del investigador, para aliviar los síntomas intolerables de la dermatitis atópica. Los pacientes que necesitaron tratamiento sistémico de rescate interrumpieron el tratamiento con el tratamiento del estudio.

 

Los pacientes que lograron una puntuación IGA de 0 o 1, o al menos una reducción del 75% en el EASI [EASI 75] sin haber recibido ningún tratamiento de rescate, fueron realeatorizados con enmascaramiento para recibir (i) lebrikizumab 250 mg C2S; (ii) lebrikizumab 250 mg cada 4 semanas (C4S); o (iii) el placebo correspondiente, durante un máximo de 52 semanas.

 

En ADvocate-1 y 2, los pacientes que en la semana 16 no habían logrado una puntuación IGA de 0 o 1 o EASI 75, o que recibieron medicación de rescate antes de la semana 16, fueron incluidos en un grupo de escape y tratados con 250 mg de lebrikizumab sin enmascaramiento C2S hasta la semana 52.

 

En ADvocate-1 y ADvocate-2, una vez finalizado el estudio de 52 semanas, y en ADhere, una vez finalizado el estudio de 16 semanas, se ofreció a los pacientes la opción de continuar el tratamiento en un estudio de extensión a largo plazo aparte (ADjoin).

 

Variables

 

En los tres estudios, las variables coprimarias fueron el porcentaje de pacientes con una puntuación IGA de 0 o 1 (“aclaramiento completo” o “aclaramiento casi completo” de las lesiones, respectivamente), con una reducción ≥2 puntos con respecto al inicio, y el porcentaje de pacientes que lograron un EASI 75 con respecto al inicio hasta la semana 16. Las variables secundarias clave (ajustados por multiplicidad) fueron el porcentaje de pacientes que lograron al menos una reducción del 90 % en el EASI (EASI 90), porcentaje de pacientes con al menos una mejora de 4 puntos con respecto al inicio en la Escala de valoración numérica (NRS) del prurito, porcentaje de pacientes con al menos una mejora respecto al inicio de 4 puntos en el Índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) y la interferencia del prurito en el sueño (escala de alteración del sueño), que es una escala diaria referida por el paciente, de un ítem único, que mide  la extensión de la interferencia del picor en el sueño durante la noche anterior en una escala de 5 puntos de Likert. Otra variable secundaria (no ajustada por multiplicidad) fue el cambio con respecto al inicio en la Medición del eccema orientada al paciente (POEM).

 

Pacientes

 

Características iniciales

Los estudios de monoterapia ADvocate-1 y ADvocate-2 incluyeron 424 y 427 pacientes, respectivamente, y en todos los estudios la media de edad fue de 35,8, la media del peso fue de 77,1 kg, 49,9% eran mujeres, 63,7% eran de raza blanca, 22,6% eran asiáticos y 9,9% eran de raza negra, 12,0% eran adolescentes (de 12 a 17 años). En general, el 61,5% de los pacientes tenía una IGA al inicio de 3 (dermatitis atópica moderada), el 38,5% de los pacientes tenía un IGA al inicio de 4 (dermatitis atópica grave) y el 54,8% de los pacientes había recibido tratamiento sistémico previo. El EASI medio al inicio era de 29,6, la NRS media del prurito al inicio era de 7,2 y el DLQI medio al inicio era de 15,5.

 

El estudio con CET concomitante ADhere incluyó 211 pacientes cuya edad media era de 37,2, su peso medio era de 76,2 kg, 48,8% eran mujeres, 61,6% eran de raza blanca, 14,7% eran asiáticos y 13,3% eran de raza negra, 21,8% eran adolescentes. En este estudio, el 69,2% de los pacientes tenía una IGA al inicio de 3 (dermatitis atópica moderada), el 30,8% de los pacientes tenía un IGA al inicio de 4 (dermatitis atópica grave) y el 47,4% de los pacientes había recibido tratamiento sistémico previo. El EASI media al inicio era de 27,3, la NRS media del prurito al inicio era de 7,1 y el DLQI medio al inicio era de 14,4.

 

Respuesta clínica

 

Estudios de monoterapia (ADvocate-1 y ADvocate-2): periodo de inducción, semanas 0-16

En ADvocate-1 y ADvocate-2, una proporción significativamente mayor de pacientes aleatorizados al grupo de lebrikizumab 250 mg C2S logró una puntuación IGA de 0 o 1, con una mejora ≥ 2 puntos con respecto al inicio, EASI 75, EASI 90 y una mejora ≥ 4 puntos en la NRS de prurito y DLQI en comparación con los del grupo de placebo, en la semana 16 (ver la tabla 2).

 

En ambos estudios de monoterapia, lebrikizumab, en comparación con el placebo, redujo la peor intensidad del picor diaria determinada por el cambio porcentual con respecto al inicio de la NRS de prurito, ya en la semana 1 del tratamiento. La mejora en la NRS de prurito se produjo junto con mejoras en la inflamación cutánea relacionada con la dermatitis atópica y la calidad de vida.

 

Tabla 2. Resultados de la eficacia de lebrikizumab en monoterapia en la semana 16 en ADvocate-1 y ADvocate-2

 

 

	ADvocate-1		ADvocate-2
	Semana 16
	Placebo   N = 141	LEB 250 mg C2S   N = 283	Placebo   N = 146	LEB 250 mg C2S   N = 281
IGA 0-1, %a	12,7	43,1***	10,8	33,2***
EASI 75, %b	16,2	58,8***	18,1	52,1***
EASI 90, %b	9,0	38,3***	9,5	30,7***
NRS de prurito (mejora ≥ 4 puntos), %c	13,0	45,9***	11,5	39,8***
DLQI (Adultos) (mejora ≥ 4 puntos), %d	33,8	75,6***	33,6	66,3***

EASI = Índice de extensión y gravedad del eccema; IGA = Evaluación global del investigador; LEB = lebrikizumab; NRS = escala de valoración numérica; N = número de pacientes; C2S = cada 2 semanas.

a Pacientes con una puntuación IGA de 0 o 1 (“aclaramiento completo” o “aclaramiento casi completo” de las lesiones, respectivamente), con una reducción ≥2 puntos con respecto al inicio en una escala IGA de 0 a 4.

b Pacientes con una reducción del 75 % o 90 % en el EASI desde el inicio hasta la semana 16, respectivamente.

c El porcentaje se calcula en relación con el número de pacientes con un valor inicial en la NRS de prurito ≥ 4 puntos.

d El porcentaje se calcula en relación con el número de pacientes con un valor inicial en el DLQI ≥ 4 puntos

*** p < 0,001 frente a placebo.

 

En los dos estudios, hubo menos pacientes del grupo lebrikizumab que necesitaron tratamiento de rescate (corticosteroides tópicos, corticosteroides sistémicos, inmunodepresores) en comparación con los pacientes del grupo placebo (14,7 % frente al 36,6 %, en ambos estudios).

 

Estudios de monoterapia (ADvocate-1 y ADvocate-2): periodo de mantenimiento, semanas 16-52

Para evaluar el mantenimiento de la respuesta, 157 pacientes de ADvocate-1 y 134 pacientes de ADvocate-2 tratados con lebrikizumab 250 mg C2S, que lograron una puntuación IGA 0 o 1 o EASI 75 en la semana 16 sin tratamiento de rescate tópico ni sistémico, fueron realeatorizados con enmascaramiento en una relación de 2:2:1 para recibir tratamiento durante 36 semanas adicionales con (i) lebrikizumab 250 mg C2S, (ii) lebrikizumab 250 mg C4S, o (iii) el placebo correspondiente, para un total acumulado de 52 semanas de tratamiento (ver tabla 3)

 

Tabla 3. Resultados de la eficacia de lebrikizumab en monoterapia en la semana 52 en los pacientes que respondieron al tratamiento en la semana 16 en ADvocate-1 y ADvocate-2 (análisis agrupado)

 

 

	ADvocate-1 y ADvocate-2 (agrupados)
	Semana 52
	Placebod (retirada de LEB) N = 60	LEB 250 mg C4S N = 118
IGA 0-1, %a	47,9	76,9**
EASI 75, %b	66,4	81,7*
EASI 90, %b	41,9	66,4**
NRS de prurito (mejora ≥ 4 puntos), %c	66,3	84,7

a Pacientes con una puntuación IGA de 0 o 1, con una mejora ≥ 2 puntos con respecto al inicio en la semana 16, que continuaron presentando una puntuación IGA de 0 o 1 y una mejora ≥ 2 puntos con respecto al inicio en la semana 52.

b Pacientes que lograron un EASI 75 en la semana 16 y seguían teniéndolo en la semana 52, o pacientes que lograron un EASI 75 en la semana 16 y presentaban un EASI 90 en la semana 52, respectivamente.

c El porcentaje se calcula en relación con el número de pacientes con un valor inicial en la NRS de prurito ≥ 4 puntos.

d Pacientes con respuesta a lebrikizumab 250 mg C2S en la semana 16 (IGA de 0 o 1 o EASI 75) que fueron realeatorizados al grupo de placebo.

*p < 0,05; **p < 0,01 frente a placebo.

 

Con respecto a los pacientes que recibieron lebrikizumab durante el periodo de inducción y que continuaron con lebrikizumab 250 mg C2S sin enmascaramiento hasta la semana 52 en el grupo de escape, el 58 % alcanzó un EASI 75 y el 28 %, una puntuación IGA de 0 o 1 con una mejora ≥ 2 puntos con respecto al inicio en la semana 52, en ADvocate-1 y ADvocate-2 (agrupados).

 

Estudios de monoterapia (ADvocate-1 y ADvocate-2): extensión a largo plazo (ADjoin), semanas 52 a 152

El mantenimiento de la respuesta clínica se evaluó en pacientes que alcanzaron un IGA de 0 o 1 o EASI 75 en la semana 16 sin tratamiento de rescate tópico o sistémico, completaron 52 semanas de lebrikizumab en monoterapia en ADvocate-1 o ADvocate-2 y continuaron el tratamiento en el estudio de extensión de 100 semanas ADjoin. (figura 1).

 

Figura 1. IGA 0 o 1, EASI 75 y NRS de prurito en pacientes que respondieron al tratamiento en la semana 16 y completaron la semana 52 en ADvocate-1 y ADvocate-2 y fueron tratados con lebrikizumab 250 mg C4S en ADjoin*

*Datos faltantes imputados mediante imputación múltiple de Markov Chain-Monte Carlo.

** Solo en pacientes con una puntuación en la NRS del prurito ≥4 al inicio.

 

Estudio con CET concomitantes (ADhere), semanas 0 a 16

En ADhere, desde el inicio hasta la semana 16, una proporción significativamente mayor de pacientes aleatorizados y tratados en el grupo de lebrikizumab 250 mg C2S + CET logró una puntuación IGA 0 o 1, EASI 75 y mejoras ≥ 4 puntos en la NRS de prurito y DLQI en comparación con placebo + CET (ver tabla 4)

 

Tabla 4. Resultados de la eficacia del tratamiento combinado con lebrikizumab y CET en la semana 16 en la DA

 

 

 

	ADhere
	Semana 16
	Placebo + CET   N = 66	LEB 250 mg C2S + CET N = 145
IGA 0 o 1, %a	22,1	41,2*
EASI 75, %b	42,2	69,5***
EASI 90, %b	21,7	41,2**
NRS de prurito (mejora ≥4 puntos), %c	31,9	50,6*
DLQI (Adultos) (mejora ≥ 4 puntos), %d	58,7	77,4*

a Pacientes con una puntuación IGA de 0 o 1 (“aclaramiento completo” o “aclaramiento casi completo” de las lesiones, respectivamente), con una reducción ≥2 puntos con respecto al inicio en una escala IGA de 0 a 4.

b Pacientes con una reducción del 75 % o 90 % en el EASI desde el inicio hasta la semana 16, respectivamente.

c El porcentaje se calcula en relación con el número de pacientes con un valor inicial en la NRS de prurito ≥ 4 puntos.

d El porcentaje se calcula en relación con el número de pacientes con un valor inicial en el DLQI ≥ 4 puntos

*p < 0,05; **p < 0,01; ***p<0,001 frente a placebo.

 

En ADhere, los pacientes que recibieron lebrikizumab 250 mg C2S + CET desde la semana 0 hasta la 16 utilizaron CET de alta potencia como medicación de rescate con menor frecuencia que los pacientes que recibieron placebo + CET (1,4 % y 4,5 %, respectivamente).

 

Estudio de CET concomitantes (ADhere): extensión a largo plazo (ADjoin), semanas 16 a 116

La respuesta clínica se mantuvo entre los pacientes que lograron un IGA de 0 o 1 o EASI 75 en la semana 16 en ADhere y continuaron el tratamiento con lebrikizumab 250 mg C4S en el estudio de extensión de 100 semanas ADjoin.

 

Respuesta clínica en pacientes no controlados adecuadamente con ciclosporina, intolerantes a ella o para los que la ciclosporina no es aconsejable desde el punto de vista médico (ADvantage).

El estudio ADvantage evaluó la eficacia de lebrikizumab en comparación con placebo en adultos y adolescentes (de ≥12 a <18 años y con un peso ≥40 kg) con dermatitis atópica de moderada a grave tratados de forma concomitante con CET que no estaban adecuadamente controlados con ciclosporina o para los que la ciclosporina no era aconsejable desde el punto de vista médico.

 

Se incluyeron un total de 331 pacientes y la media de edad fue de 33,8 años, el 52,9 % eran hombres, el 93,7 % eran blancos y los adolescentes representaban el 11,8 % de la población de pacientes. Al inicio, el EASI medio era de 28,1, la puntuación media de la NRS del prurito era de 6,9 y el 38,7 % de los pacientes tenía un IGA de 4. En general, el 53,2 % estuvo expuesto previamente a ciclosporina (ver Tabla 5).

 

Tabla 5. Resultados de la eficacia del tratamiento combinado con lebrikizumab y CET en la semana 16 en ADvantage

	ADvantage
	Semana 16
	Placebo + CET N = 111	LEB 250 mg C2S + CET N = 220
EASI 75, %a	40,8	68,4***
IGA de 0 o 1, %b	24,5	42,0**
EASI 90, %c	20,8	42,9***
NRS de prurito (mejora ≥4 puntos), %d	29,7	49,9*
DLQI (Adultos) (mejora ≥4 puntos), %e	69,6	78,0

a Pacientes con una reducción del 75 % en EASI desde el inicio hasta la semana 16, respectivamente.

b Pacientes con una puntuación IGA de 0 o 1 (“aclaramiento completo” o “aclaramiento casi completo”), con una reducción ≥2 puntos con respecto al inicio en una escala IGA de 0 a 4.

c Pacientes con una reducción del 90 % en el EASI desde el inicio hasta la semana 16, respectivamente.

d El porcentaje se calcula en relación con el número de pacientes con un valor inicial en la NRS de prurito ≥4 puntos.

e El porcentaje se calcula en relación con el número de pacientes con un valor inicial en el DLQI ≥4 puntos.

* p < 0,05; **p < 0,01; *** p < 0,001 frente a placebo. Los valores de p para IGA 0 o 1, EASI 90, NRS de prurito y DLQI son nominales.

 

Otros resultados notificados por el paciente

 

En ambos estudios de monoterapia (ADvocate-1 y ADvocate-2) y en estudios con CET concomitante (Adhere y ADvantage) lebrikizumab 250 mg C2S mejoró significativamente los resultados notificados por el paciente sobre la intensidad de la enfermedad (POEM) y la interferencia del picor en el sueño (escala de alteración del sueño) en la semana 16, en comparación con el placebo.

 

Adolescentes (de 12 a 17 años de edad)

 

En los estudios de monoterapia ADvocate-1 y ADvocate-2, la media de edad de los pacientes adolescentes era de 14,6 años, el peso medio, de 68,2 kg y el 56,9% eran de sexo femenino. En estos estudios, el 63,7% presentaba una puntuación IGA inicial de 3 (dermatitis atópica moderada), el 36,3%, una puntuación IGA inicial de 4 (dermatitis atópica grave) y el 47,1% había recibido tratamiento sistémico previo. En el estudio de combinación con CET concomitantes ADhere, la media de edad de los pacientes adolescentes era de 14,6 años, el peso medio, de 62,2 kg y el 50,0% eran de sexo femenino. En este estudio, el 76,1% presentaba una puntuación IGA inicial de 3 (dermatitis atópica moderada), el 23,9%, una puntuación IGA inicial de 4 (dermatitis atópica grave) y el 23,9% había recibido tratamiento sistémico previo.

 

Los resultados de la eficacia en la semana 16 en los pacientes adolescentes se presentan en la tabla 6.

 

Tabla 6. Resultados de la eficacia con lebrikizumab en monoterapia en ADvocate-1 y ADvocate-2 y con el tratamiento combinado de lebrikizumab y CET en ADhere, en la semana 16, en pacientes adolescentes

 

	ADvocate-1		ADvocate-2		ADhere
	Semana 16
	Placebo     N = 18	LEB 250 mg C2S N = 37	Placebo     N = 17	LEB 250 mg C2S N = 30	Placebo + CET     N = 14	LEB 250 mg C2S + CET N = 32
IGA 0 o 1, %a	22,2	48,6	5,9	44,1**	28,6	57,3
EASI 75, %a	22,2	62,2**	12,0	61,7**	57,1	88,0*
EASI 90, %a	16,7	45,9*	6,1	34,3*	28,6	55,1
NRS de prurito (mejora ≥ 4 puntos), %b	22,8	54,3*	0,3	42,1	13,8	45,8
a Pacientes con una puntuación IGA de 0 o 1 (“aclaramiento completo” o “aclaramiento casi completo” de las lesiones, respectivamente), con una reducción ≥2 puntos con respecto al inicio en una escala IGA de 0-4 en la semana 16, o una reducción del 75 % o del 90 % en el EASI desde el inicio hasta la semana 16, respectivamente. b El porcentaje se calcula en relación con el número de pacientes con un valor inicial en la NRS de prurito ≥ 4 puntos. *p < 0,05; **p < 0,01 frente a placebo.

 

Los pacientes adolescentes tratados con lebrikizumab y lebrikizumab + CET lograron mejoras clínicamente significativas en la gravedad de la enfermedad y mantuvieron la respuesta hasta la semana 52. Datos adicionales del estudio de un solo grupo ADore de lebrikizumab en 206 adolescentes respaldan la eficacia de lebrikizumab en pacientes adolescentes hasta 52 semanas de tratamiento.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con lebrikizumab en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la dermatitis atópica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Absorción

 

Tras una dosis subcutánea de 250 mg de lebrikizumab, las concentraciones séricas máximas se alcanzaron aproximadamente al cabo de 7 a 8 días.

 

Tras las dosis de carga de 500 mg de las semanas 0 y 2, las concentraciones séricas en situación de equilibrio se alcanzaron con la primera dosis de 250 mg C2S en la semana 4.

 

En base a un análisis farmacocinético (FC) poblacional, las concentraciones mínimas previstas en situación de equilibrio (Cmín,ss) tras la administración subcutánea de 250 mg de lebrikizumab C2S y C4S en pacientes con dermatitis atópica (mediana y percentiles 5 y 95) fueron de 87 (46-159) μg/ml y 36 (18-68) μg/ml, respectivamente.

 

Se estimó que la biodisponibilidad absoluta es del 86%, en base a un análisis de FC poblacional. El lugar de la inyección no influyó significativamente en la absorción de lebrikizumab.

 

Distribución

 

De acuerdo con un análisis de FC poblacional, el volumen total de distribución en situación de equilibrio fue de 5,14 l.

 

Biotransformación

 

No se realizaron estudios específicos sobre el metabolismo porque lebrikizumab es una proteína. Se espera que lebrikizumab sea degradado en péptidos de pequeño tamaño y aminoácidos individuales a través de las vías catabólicas, al igual que las IgG endógenas.

 

Eliminación

 

En el análisis de FC poblacional, el aclaramiento fue de 0,154 l/día e independiente de la dosis. La semivida de eliminación media fue de aproximadamente 24,5 días.

 

Linealidad/No linealidad

 

Lebrikizumab mostró una FC lineal, con un aumento de la exposición proporcional a la dosis a lo largo de un intervalo de dosis de 37,5 mg a 500 mg administradas en forma de inyección subcutánea en pacientes con DA o en voluntarios sanos.

 

Poblaciones especiales

 

Sexo, edad y raza

 

El sexo, la edad (rango de 12 a 93 años) y la raza no tuvieron un efecto significativo sobre la FC de lebrikizumab.

 

Insuficiencia renal y hepática

 

No se han realizado estudios de farmacología clínica específicos para evaluar los efectos de la insuficiencia renal o hepática sobre la FC de lebrikizumab. Al ser un anticuerpo monoclonal, no está prevista una eliminación significativa de lebrikizumab por vía renal ni hepática. Los análisis de FC poblacional muestran que ni los marcadores de la función renal ni los de la función hepática afectaron a la FC de lebrikizumab.

 

Peso corporal

 

La exposición a lebrikizumab fue inferior en los pacientes con un mayor peso corporal, pero esto no afectó significativamente a la eficacia clínica.

 

Población pediátrica

 

De acuerdo con el análisis de FC poblacional, los adolescentes de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica presentaron concentraciones séricas mínimas de lebrikizumab ligeramente superiores a las de los adultos, lo cual se relacionó con una menor distribución del peso corporal.

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales en humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas (incluidas las variables farmacológicas de seguridad) y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

 

No se ha evaluado el potencial mutagénico de lebrikizumab; no obstante, no se espera que los anticuerpos monoclonales alteren ni el ADN ni los cromosomas.

 

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con lebrikizumab. La evaluación de los datos disponibles relacionados con la inhibición de la IL-13 y la toxicología en animales no indican potencial carcinogénico con lebrikizumab.

 

No se observaron efectos sobre los parámetros de fertilidad en macacos sexualmente maduros tras el tratamiento intravenoso (hembras) o subcutáneo (machos) a largo plazo con lebrikizumab. Lebrikizumab no tuvo efectos sobre el desarrollo embriofetal ni posnatal.

 

 

Histidina

Ácido acético glacial (E260)

Sacarosa

Polisorbato 20 (E432)

Agua para preparaciones inyectables

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

3 años

 

Después de sacarlo de la nevera, Ebglyss se debe utilizar en un plazo de 7 días (como máximo a 30 °C) o debe desecharse. Una vez conservado fuera de la nevera, no se puede volver a refrigerar.

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

 

No congelar.

 

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Ebglyss 250 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Solución de 2 ml contenida en una jeringa precargada de vidrio transparente de tipo 1 de 2,25 ml, con un reborde pequeño redondo, con aguja insertada fija de acero inoxidable de 12,7 mm de pared delgada especial, de calibre 27, cerrada con un émbolo de elastómero de bromobutilo laminado y un protector de aguja rígido y montaje en un dispositivo de seguridad pasivo.

 

Tamaños de envases:

1 jeringa precargada

2 jeringas precargadas

3 jeringas precargadas unidosis

Envase múltiple que contiene 4 (2 envases de 2) jeringas precargadas unidosis

Envase múltiple que contiene 5 (5 envases de 1) jeringas precargadas unidosis

Envase múltiple que contiene 6 (3 envases de 2) jeringas precargadas unidosis

 

Ebglyss 250 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Solución de 2 ml contenida en una jeringa de vidrio transparente de tipo 1 de 2,25 ml en una pluma precargada, con un reborde extrapequeño redondo, con aguja insertada fija de acero inoxidable de 8 mm de pared delgada especial, de calibre 27, cerrada con un émbolo de elastómero de bromobutilo laminado y un protector de aguja rígido.

 

Tamaños de envases:

1 pluma precargada

2 plumas precargadas

3 plumas precargadas unidosis

Envase múltiple que contiene 4 (2 envases de 2) plumas precargadas unidosis

Envase múltiple que contiene 5 (5 envases de 1) plumas precargadas unidosis

Envase múltiple que contiene 6 (3 envases de 2) plumas precargadas unidosis

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

Se proporcionan instrucciones detalladas para la administración de Ebglyss en una jeringa precargada o en una pluma precargada al final del prospecto.

 

La solución debe ser de transparente a opalescente, entre incolora a ligeramente amarilla o/a ligeramente marrón y sin partículas visibles. Si la solución está turbia, ha cambiado de color o contiene partículas visibles, no debe utilizarse.

 

Las jeringas y las plumas precargadas no se deben exponer al calor ni a la luz solar directa y tampoco deben agitarse.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Almirall, S.A.

Ronda General Mitre, 151

08022 Barcelona

España

 

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EU/1/23/1765/011

EU/1/23/1765/012

 

Fecha de la primera autorización: 16/noviembre/2023

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).