Enurev Breezhaler 44 microgramos polvo para inhalación (cápsula dura)

Cada cápsula contiene 63 microgramos de bromuro de glicopirronio equivalente a 50 microgramos de glicopirronio.

Cada dosis liberada (la dosis que libera la boquilla del inhalador) contiene 55 microgramos de bromuro de glicopirronio equivalentes a 44 microgramos de glicopirronio.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada cápsula contiene 23,6 mg de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para inhalación, cápsula dura (polvo para inhalación).

Cápsulas transparentes de color naranja que contienen un polvo blanco, con el código del producto «GPL50» impreso en negro por encima de una línea negra y el logo de la compañía () impreso en  negro por debajo de la misma.

Enurev Breezhaler está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento, para el alivio  de los síntomas en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Posología

La dosis recomendada consiste en la inhalación del contenido de una cápsula una vez al día, utilizando  el inhalador de Enurev Breezhaler.

Se recomienda que Enurev Breezhaler se administre a la misma hora cada día. Si se olvida una dosis, la próxima dosis debe administrarse tan pronto como sea posible. Se debe indicar a los pacientes que  no se administren más de una dosis al día.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

Enurev Breezhaler puede utilizarse a la dosis recomendada en pacientes de edad avanzada (a partir de 75 años de edad) (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal

Enurev Breezhaler puede utilizarse a la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal de leve  a moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal que requieren diálisis, Enurev Breezhaler debe utilizarse únicamente si el beneficio esperado supera el riesgo potencial ya que la exposición sistémica a glicopirronio puede aumentar en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. El glicopirronio se elimina principalmente por vía renal, por lo tanto no se espera un aumento importante de la exposición en pacientes con insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica

El uso de Enurev Breezhaler en la población pediátrica (menores de 18 años) para la indicación de EPOC no es relevante.

Forma de administración

Para vía inhalatoria exclusivamente.

Las cápsulas deben administrarse únicamente con la ayuda del inhalador de Enurev Breezhaler (ver  sección 6.6).

Las cápsulas se deben extraer del blíster sólo inmediatamente antes de su uso.

Las cápsulas no deben tragarse.

Se debe instruir a los pacientes sobre cómo administrar el medicamento correctamente. A los pacientes  que no presenten mejoría en la respiración se les debe preguntar si están tragando el medicamento en lugar de inhalándolo.

Para consultar las instrucciones de uso del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

No para uso agudo

Enurev Breezhaler está indicado para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo, una vez al día y  no está indicado para el tratamiento inicial de episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad inmediata tras la administración de Enurev Breezhaler. Si se producen signos que sugieran reacciones alérgicas, en particular, angioedema (incluyendo dificultades para respirar o tragar, inflamación de la lengua, labios y cara), urticaria o  erupción cutánea, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento e instaurar una terapia alternativa.

Broncoespasmo paradójico

No se ha observado broncoespasmo paradójico en los ensayos clínicos realizados con Enurev Breezhaler. Sin embargo, se ha observado broncoespasmo paradójico con otros tratamientos inhalatorios y puede ser potencialmente mortal. Si esto ocurre, se debe interrumpir inmediatamente el  tratamiento e instaurar una terapia alternativa.

Efecto anticolinérgico

Enurev Breezhaler debe utilizarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o retención urinaria.

Se debe informar a los pacientes a cerca de los signos y síntomas del glaucoma de ángulo estrecho  agudo y de que deben interrumpir el uso de Enurev Breezhaler y contactar con su médico inmediatamente si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.

Pacientes con insuficiencia renal grave

En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada se observó un aumento promedio moderado en la exposición sistémica total (AUClast) de hasta 1,4 veces y de hasta 2,2 veces en pacientes con insuficiencia renal grave y enfermedad renal terminal. En pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m2), incluyendo los de enfermedad renal terminal, que requieren diálisis, Enurev Breezhaler debe utilizarse únicamente si el beneficio esperado  supera el riesgo potencial (ver sección 5.2). Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes por la  posible aparición de reacciones adversas.

Pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular

Los pacientes con cardiopatía isquémica inestable, insuficiencia ventricular izquierda, antecedentes de  infarto de miocardio, arritmia (excluyendo fibrilación atrial estable crónica), antecedentes de síndrome de QT largo o aquellos con prolongación del intervalo QTc (>450 ms para hombres o> 470 ms para mujeres) (método Fridericia), se excluyeron de los ensayos clínicos, y por lo tanto, la experiencia en este grupo de pacientes es limitada. Enurev Breezhaler debe utilizarse con precaución en este grupo de  pacientes.

Excipientes

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de  absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

No se ha estudiado la administración concomitante de Enurev Breezhaler con otros medicamentos que contienen anticolinérgicos, por lo tanto, no está recomendada.

Aunque no se han realizado estudios formales de interacción con otros medicamentos, Enurev Breezhaler se ha utilizado de forma concomitante con otros medicamentos utilizados frecuentemente en el tratamiento de la EPOC, sin evidencia clínica de interacción entre ellos. Estos incluyen broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas y esteroides orales e inhalados.

En un ensayo clínico en voluntarios sanos, la cimetidina, un inhibidor del transportador de cationes orgánicos, la cual se cree que contribuye a la excreción renal del glicopirronio, incrementó la exposición total (AUC) a glicopirronio en un 22% y disminuyó el aclaramiento renal en un 23%. En base a la magnitud de estos cambios, no se espera una interacción de los fármacos clínicamente relevante cuando el glicopirronio se administra conjuntamente con cimetidina u otros inhibidores del transportador de cationes orgánicos.

La administración concomitante de glicopirronio e indacaterol inhalado vía oral, un agonista beta2- adrenérgico, en condiciones de estado estacionario de ambas sustancias activas, no afectó la farmacocinética de ninguno de los medicamentos.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de Enurev Breezhaler en mujeres embarazadas. Los estudios en animales  no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). El glicopirronio debe utilizarse únicamente durante el embarazo si el beneficio esperado para el paciente justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si el bromuro de glicopirronio se excreta en la leche materna. Sin embargo, el bromuro  de glicopirronio (incluyendo sus metabolitos) se excretó en la leche de ratas lactantes (ver sección 5.3). Únicamente se debe considerar el uso del glicopirronio por mujeres en periodo de lactancia, si el beneficio esperado para la mujer es mayor que cualquier posible riesgo para el lactante (ver sección 5.3).

Fertilidad

Los estudios de reproducción y otros datos en animales no indican ningún problema con respecto a la fertilidad en machos o hembras (ver sección 5.3).

La influencia de glicopirronio sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o  insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa más frecuente de los anticolinérgicos fue sequedad bucal (2,4%). La mayoría de  las notificaciones de sequedad bucal fueron sospechosas de estar relacionadas con el medicamento y  fueron leves, sin que ninguna de ellas llegase a ser grave.

El perfil de seguridad está además caracterizado por otros síntomas relacionados con los efectos anticolinérgicos, incluyendo signos de retención urinaria, los cuales fueron poco frecuentes. También  se observaron efectos gastrointestinales incluyendo gastroenteritis y dispepsia. Las reacciones adversas relacionadas con la tolerabilidad local incluyeron irritación de garganta, rinofaringitis, rinitis y sinusitis.

Resumen tabulado de las reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas durante los seis primeros meses de dos ensayos clínicos pivotales de Fase III de 6 y 12 meses de duración se enumeran según la clasificación de órganos del sistema MedDRA (Tabla 1). Dentro de cada clase de órganos del sistema, las reacciones adversas se clasifican por frecuencias, incluyendo primero las más frecuentes. Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se especifican por orden decreciente de gravedad. Además, la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención: muy frecuentes  (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1     Reacciones adversas

1. Más frecuente para glicopirronio que para placebo en la base de datos de 12 meses únicamente
2. Las notificaciones provienen de la experiencia de comercialización posautorización en asociación  con el uso de Enurev Breezhaler. Fueron notificadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, por lo que no siempre es posible estimar de manera fiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Por lo tanto, la frecuencia se calculó a través de la experiencia en ensayos clínicos.
3. Observado más frecuentemente para glicopirronio que para placebo en pacientes de edad  avanzada >75 años únicamente.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En la base de datos que reúne los datos de 6 meses, se recogen las reacciones adversas y frecuencias  para Enurev Breezhaler y placebo, que fueron del 2,2% versus 1,1% para sequedad bucal, del 1,0% versus 0,8% para insomnio y del 1,4% versus 0,9% para gastroenteritis, respectivamente.

La sequedad bucal se notificó principalmente durante las 4 primeras semanas de tratamiento con una duración media de cuatro semanas en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, en el 40% de los casos  los síntomas continuaron durante el periodo completo de 6 meses. No se notificaron nuevos casos de sequedad bucal en los meses 7-12.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Dosis elevadas de glicopirronio pueden conducir a signos y síntomas anticolinérgicos para los cuales  puede estar indicado un tratamiento sintomático.

No es probable que se produzca intoxicación aguda por la ingestión oral involuntaria de las cápsulas  de Enurev Breezhaler debido a que la biodisponibilidad oral es reducida (5% aproximadamente).

La concentración plasmática máxima y la exposición sistémica total tras la administración intravenosa  de 150 microgramos de bromuro de glicopirronio (equivalente a 120 microgramos de glicopirronio) a voluntarios sanos, fueron unas 50 y 6 veces mayores, respectivamente, que las obtenidas en el estado estacionario con la dosis recomendada (44 microgramos una vez al día) de Enurev Breezhaler y fueron  bien toleradas.

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos contra alteraciones obstructivas de las vías respiratorias, anticolinérgicos, código ATC: R03BB06

Mecanismo de acción

Glicopirronio es un antagonista de los receptores muscarínicos (anticolinérgico) de larga duración administrado por vía inhalatoria una vez al día como tratamiento broncodilatador de mantenimiento de  la EPOC. Los nervios parasimpáticos constituyen la vía neural broncoconstrictora principal de las vías respiratorias, y el tono colinérgico es el componente reversible clave de la obstrucción del flujo de aire  en la EPOC. El glicopirronio actúa bloqueando la acción broncoconstrictora de la acetilcolina en las células del músculo liso de las vías respiratorias, produciendo la dilatación de estas últimas.

El bromuro de glicopirronio es un antagonista de alta afinidad por el receptor muscarínico. Estudios de  unión de radioligandos han demostrado una selectividad superior a 4 veces para los receptores humanos M3 que para los receptores humanos M2. Tiene un inicio de acción rápido, demostrado en los ensayos clínicos, por los parámetros cinéticos observados de asociación/disociación de los receptores y el inicio de acción tras la inhalación.

La larga duración de la acción se puede atribuir parcialmente a las concentraciones sostenidas del  principio activo en los pulmones tal y como se refleja por la semivida de eliminación terminal prolongada del glicopirronio tras la inhalación mediante el inhalador de Enurev Breezhaler en contraste con la semivida tras la administración intravenosa (ver sección 5.2).

Efectos farmacodinámicos

El programa de desarrollo clínico de fase III incluyó dos ensayos de fase III: un ensayo de 6 meses controlado con placebo y un ensayo de 12 meses controlado con placebo y fármaco activo (tiotropio, abierto, 18 microgramos una vez al día), ambos en pacientes con diagnóstico clínico de EPOC moderado a grave.

Efectos sobre la función pulmonar

La administración de 44 microgramos de Enurev Breezhaler una vez al día proporcionó una mejora constante estadísticamente significativa de la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un segundo, FEV1, capacidad vital forzada, FVC, y capacidad inspiratoria, CI) en varios ensayos clínicos. En los ensayos de fase III, los efectos broncodilatadores se observaron a los 5 minutos después de la primera dosis y se mantuvieron durante el intervalo de dosis de 24 horas desde la primera dosis. No hubo atenuación del efecto broncodilatador a lo largo del tiempo en los ensayos de 6 y 12 meses. La magnitud del efecto fue dependiente del grado de reversibilidad de la limitación del flujo de aire en el periodo basal (analizado mediante la administración de un broncodilatador antagonista muscarínico de corta duración): los pacientes con el grado más bajo de reversibilidad en el periodo basal (<5%) generalmente exhibieron una respuesta broncodilatadora más baja que los pacientes con un mayor grado de reversibilidad en el periodo basal (≥5%). A las 12 semanas (variable principal), Enurev Breezhaler incrementó el FEV1 valle en 72 ml en pacientes con el grado más bajo de reversibilidad (<5%) y en 113 ml en aquellos pacientes con el grado más alto de reversibilidad en el periodo basal (≥5%) comparado con placebo (ambos p<0,05).

En el ensayo de 6 meses, Enurev Breezhaler incrementó el FEV1 tras la primera dosis con una mejora  de 93 ml a los 5 minutos y de 144 ml a los 15 minutos de la dosis comparado con placebo (ambos p<0,001). En el ensayo de 12 meses, las mejoras fueron de 87 ml a los 5 minutos y de 143 ml a los 15 minutos (ambos p<0,001). En el ensayo de 12 meses, Enurev Breezhaler produjo mejoras estadísticamente significativas en el FEV1 comparado con tiotropio en las primeras 4 horas después de la dosis en el día 1 y a la semana 26, y valores numéricamente superiores para el FEV1 en las primeras  4 horas tras la dosis en comparación con tiotropio a las semanas 12 y 52.

Los valores del FEV1 al final del intervalo de dosis (24 h tras la dosis) fueron similares entre la primera dosis y los observados después de 1 año de dosificación. A las 12 semanas (objetivo primario), Enurev Breezhaler incrementó el FEV1 valle en 108 ml en el ensayo de 6 meses y en 97 ml  en el ensayo de 12 meses comparado con placebo (ambos p<0,001). En el ensayo de 12 meses, la mejora versus placebo para tiotropio fue de 83 ml (p<0,001).

Resultados relacionados con sintomatología

Enurev Breezhaler administrado a la dosis de 44 microgramos una vez al día redujo de forma estadísticamente significativa la dificultad para respirar valorada mediante el Índice Transicional de Disnea (ITD). En un análisis conjunto de los ensayos pivotales a 6 y 12 meses, un porcentaje estadísticamente significativo alto de pacientes que recibieron Enurev Breezhaler respondió con 1 punto o más de mejora en la puntuación focal del ITD a la semana 26 comparado con placebo (58,4% y 46,4% respectivamente, p<0,001). Estos hallazgos fueron similares a los observados en pacientes que recibieron tiotropio, 53,4% de los cuales respondieron con 1 punto o más de mejora  (p=0,009 comparado con placebo).

Enurev Breezhaler administrado una vez al día también mostró un efecto estadísticamente significativo sobre la calidad de vida relacionada con la salud determinada mediante el Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ). Un análisis conjunto de los ensayos pivotales a 6 y 12 meses reveló un porcentaje estadísticamente significativo alto de pacientes que recibiendo Enurev Breezhaler  respondieron con 4 puntos o más de mejora en el SGRQ comparado con placebo a la semana 26 (57,8% y 47,6% respectivamente, p<0,001). Para pacientes que recibieron tiotropio, un 61,0% respondió con 4 puntos o más de mejora en el SGRQ (p=0,004 comparado con placebo).

Reducción de las exacerbaciones de la EPOC

Los datos de exacerbaciones de la EPOC se recopilaron de los estudios pivotales de 6 y 12 meses. En ambos estudios, se redujo el porcentaje de pacientes que experimentaron una exacerbación moderada o grave (definida por la necesidad de tratamiento con corticosteroides sistémicos y/o antibióticos u hospitalización). En el estudio de 6 meses, el porcentaje de pacientes que experimentaron una exacerbación moderada o grave fue del 17,5% para Enurev Breezhaler y del 24,2% para placebo (Tasa  de riesgo: 0,69, p=0,023), y en el estudio de 12 meses fue del 32,8% para Enurev Breezhaler y del 40,2% para placebo (Tasa de riesgo: 0,66, p=0,001). En un análisis conjunto de los 6 primeros meses de tratamiento en los ensayos a 6 y 12 meses, comparado con placebo Enurev Breezhaler prolongó de forma estadísticamente significativa el tiempo hasta la primera exacerbación moderada o grave y redujo la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderadas o graves (0,53 exacerbaciones/año versus 0,77 exacerbaciones /año, p<0,001). El análisis conjunto también mostró menos pacientes tratados con Enurev Breezhaler que con placebo que experimentaron una exacerbación que requiriese hospitalización (1,7% versus 4,2%, p=0,003).

Otros efectos

Enurev Breezhaler una vez al día redujo de forma estadísticamente significativa el uso de medicación  de rescate (salbutamol) en 0,46 pulsaciones al día (p=0,005) a lo largo de 26 semanas y en 0,37 pulsaciones al día (p=0,039) a lo largo de 52 semanas, comparado con placebo para los estudios de 6 y 12 meses, respectivamente.

En un ensayo de 3 semanas en el que se evaluó la tolerancia al ejercicio mediante un cicloergómetro con una carga de trabajo submáxima (80%) (prueba de tolerancia al ejercicio submáxima), Enurev Breezhaler, administrado por la mañana, redujo la hiperinsuflación dinámica y la mejora en la duración de tiempo de ejercicio pudo mantenerse desde la primera dosis en adelante. En el primer día de tratamiento, la capacidad inspiratoria durante el ejercicio mejoró en 230 ml y el tiempo de resistencia al ejercicio mejoró en 43 segundos (un incremento del 10%) comparado con placebo.

Después de tres semanas de tratamiento la mejora en la capacidad inspiratoria con Enurev Breezhaler fue similar a la del primer día (200 ml), sin embargo, el tiempo de resistencia al ejercicio se incrementó en 89 segundos (un incremento del 21%) comparado con placebo. Se observó que Enurev Breezhaler disminuía la disnea y el malestar en las piernas con el ejercicio medido utilizando la escala de Borg. Enurev Breezhaler también redujo la disnea en el descanso determinada usando el Índice Transicional de Disnea.

Efectos farmacodinámicos secundarios

No se observaron cambios en la frecuencia cardiaca media o intervalo QTc con Enurev Breezhaler a  dosis de hasta 176 microgramos en pacientes con EPOC. En un estudio completo de QT en 73 voluntarios sanos, la administración de una única dosis inhalada de glicopirronio de 352 microgramos (8 veces la dosis terapéutica) no produjo prolongación del intervalo QTc y redujo  ligeramente la frecuencia cardiaca (efecto máximo -5,9 lpm; efecto promedio durante 24 horas -2,8 lpm) cuando se comparó con placebo. Se investigó en sujetos sanos jóvenes el efecto  sobre la frecuencia cardiaca y el intervalo QTc de 150 microgramos de bromuro de glicopirronio (equivalente a 120 microgramos de glicopirronio) administrados vía intravenosa. Se alcanzaron concentraciones máximas (Cmax) unas 50 veces superiores a las obtenidas tras la inhalación de 44 microgramos de glicopirronio en estado estacionario sin que se observara taquicardia o prolongación del QTc. Se observó una ligera reducción de la frecuencia cardiaca (diferencia media durante 24 h -2 lpm comparado con placebo), que es un efecto conocido de bajas exposiciones a medicamentos anticolinérgicos en sujetos sanos jóvenes.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Enurev Breezhaler en todos los grupos de la población  pediátrica en EPOC (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Absorción

Tras la inhalación oral con el inhalador de Enurev Breezhaler, el glicopirronio se absorbió  rápidamente y alcanzó niveles plasmáticos máximos a los 5 minutos después de la dosis.

Se estimó que la biodisponibilidad absoluta del glicopirronio inhalado vía Enurev Breezhaler era aproximadamente del 45% de la dosis liberada. Alrededor del 90% de la exposición sistémica tras la inhalación es debida a absorción pulmonar y el 10% es debido a absorción gastrointestinal.

En pacientes con EPOC, el estado estacionario farmacocinético del glicopirronio se alcanzó en el plazo de una semana después de iniciar el tratamiento. Los promedios en estado estacionario de las  concentraciones plasmáticas máxima y mínima del glicopirronio, para un régimen de dosis de 44 microgramos una vez al día, fueron de 166 picogramos/ml y 8 picogramos/ml, respectivamente. La exposición a glicopirronio en estado estacionario (AUC en el intervalo de dosis de 24 horas) fue aproximadamente de 1,4 a 1,7 veces más elevada que la observada después de la primera dosis.

Distribución

Después de la dosis intravenosa, el volumen de distribución del glicopirronio en estado estacionario fue de 83 litros y en la fase terminal de 376 litros. El volumen de distribución aparente en la fase terminal tras la inhalación fue casi 20 veces mayor, reflejando una eliminación mucho más lenta después de la inhalación. La unión del glicopirronio a las proteínas plasmáticas humanas in vitro fue del 38% al 41% a concentraciones de 1 a 10 nanogramos/ml.

Biotransformación

Los estudios de metabolismo in vitro mostraron vías metabólicas concordantes para el bromuro de glicopirronio entre animales y humanos. Se observó hidroxilación dando como resultado una variedad  de metabolitos mono y bihidroxilados e hidrólisis directa dando como resultado la formación de un derivado ácido carboxílico (M9). In vivo, el M9 se formó a partir de la fracción de dosis tragada del bromuro de glicopirronio inhalado. Se encontraron en orina de humanos conjugados glucuronido y/o sulfato de glicopirronio después de la inhalación repetida, sumando aproximadamente el 3% de la dosis.

Múltiples isoenzimas CYP contribuyen a la biotransformación oxidativa del glicopirronio. No es  probable que la inhibición o inducción del metabolismo del glicopirronio dé como resultado un cambio relevante en la exposición sistémica a la sustancia activa.

Los estudios de inhibición in vitro demostraron que el bromuro de glicopirronio no tiene capacidad relevante para inhibir las enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5, los transportadores de eflujo MDR1, MRP2 o MXR, y los transportadores de  aporte OCT1 u OCT2. Los estudios de inducción enzimática in vitro no indicaron que el bromuro de glicopirronio indujese de forma clínicamente relevante a los isoenzimas del citocromo P450, a la enzima UGT1A1 ni a los transportadores MDR1 y MRP2.

Eliminación

Después de la administración intravenosa de bromuro de glicopirronio marcado con [3H] a humanos, la excreción urinaria media de radioactividad en 48 horas representó el 85% de la dosis. En la bilis se  encontró un 5% adicional de la dosis.

La eliminación renal del compuesto original representa de un 60 a un 70% aproximadamente del aclaramiento total del glicopirronio disponible sistémicamente, mientras que los procesos de aclaramiento no renales representan de un 30 a un 40% aproximadamente. El aclaramiento biliar contribuye al aclaramiento no renal, sin embargo, se cree que la mayor parte del aclaramiento no renal  se debe al metabolismo.

El aclaramiento renal medio del glicopirronio tras la inhalación estuvo entre 17,4 y 24,4 litros/h. La secreción tubular activa contribuye a la eliminación renal del glicopirronio. Hasta el 23% de la dosis  liberada se encontró en orina como fármaco original.

Las concentraciones plasmáticas de glicopirronio disminuyen de una forma multifásica. La semivida de eliminación terminal media fue más prolongada después de la inhalación (33 a 57 horas) que después de la administración intravenosa (6,2 horas) y oral (2,8 horas). El patrón de eliminación sugiere una absorción pulmonar sostenida y/o transferencia del glicopirronio a la circulación sistémica  24 horas o más después de la inhalación.

Linealidad/No linealidad

En los pacientes con EPOC, tanto la exposición sistémica como la eliminación urinaria total de glicopirronio en estado estacionario aumentaron de forma prácticamente proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 44 a 176 microgramos.

Poblaciones especiales

Un análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos en pacientes con EPOC permitió identificar el peso corporal y la edad como factores que contribuían a la variabilidad interpaciente en cuanto a la exposición sistémica. Enurev Breezhaler 44 microgramos una vez al día puede administrarse de forma segura en todos los grupos de edad y peso.

El sexo, el tabaquismo y el FEV1 basal carecieron de efectos aparentes sobre la exposición sistémica.

No hubo diferencias importantes en cuanto a la exposición sistémica total (AUC) entre japoneses y caucásicos, tras la inhalación de bromuro de glicopirronio. No se dispone de datos suficientes sobre la farmacocinética en otras etnias o razas.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se han realizado ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática. El glicopirronio se elimina de la circulación sistémica predominantemente por vía renal. No se espera que una alteración del metabolismo hepático del glicopirronio dé como resultado un aumento clínicamente relevante de la  exposición sistémica.

Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal altera la exposición sistémica del bromuro de glicopirronio. Se observó un aumento promedio moderado en la exposición sistémica total (AUClast) de hasta 1,4 veces en pacientes  con insuficiencia renal leve o moderada y de hasta 2,2 veces en pacientes con insuficiencia renal grave y enfermedad renal terminal. Enurev Breezhaler puede utilizarse a la dosis recomendada en pacientes con EPOC e insuficiencia renal leve o moderada (tasa de filtración glomerular estimada, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2). En pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), incluyendo los pacientes con enfermedad renal terminal que requieren diálisis, Enurev Breezhaler únicamente debe utilizarse si el beneficio esperado es superior al riesgo potencial (ver sección 4.4).

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Los efectos atribuibles a las propiedades antagonistas del receptor muscarínico del bromuro de glicopirronio incluyeron aumentos leves a moderados de la frecuencia cardíaca en los perros, opacidad del cristalino en ratas y, cambios reversibles asociados con secreciones glandulares reducidas en ratas y perros. Se observó irritación leve o cambios adaptativos en el tracto respiratorio en las ratas. Todos estos hallazgos se produjeron con exposiciones consideradas superiores a la esperada en humanos.

El glicopirronio no fue teratogénico en ratas o conejos tras la administración por inhalación. La fertilidad y desarrollo pre y postnatal no se vieron afectados en ratas. El bromuro de glicopirronio y  sus metabolitos no cruzaron significativamente la barrera placentaria en ratones, conejos y perros preñados. El bromuro de glicopirronio (incluidos sus metabolitos) se excretó en la leche de ratas lactantes y alcanzó concentraciones hasta 10 veces más elevadas en la leche que en la sangre de las  progenitoras.

Los estudios de genotoxicidad no mostraron ningún efecto mutagénico o clastogénico para el bromuro de glicopirronio. Los estudios de carcinogenicidad realizados en ratones transgénicos por vía oral y en  ratas por vía inhalatoria no revelaron indicios de carcinogenicidad a exposiciones sistémicas (AUC) de aproximadamente 53 veces más elevadas en ratones y de 75 veces más elevadas en ratas que la dosis máxima recomendada de 44 microgramos una vez al día para humanos.

Contenido de la cápsula

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio

No procede.

2 años

Se debe desechar cada inhalador una vez que se hayan utilizado todas las cápsulas.

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

Las cápsulas deben conservarse siempre en el blíster original para protegerlas de la humedad. Las

cápsulas se deben extraer sólo inmediatamente antes de usar.

El inhalador de Enurev Breezhaler es de dosis única. El cuerpo del inhalador y el capuchón están fabricados con acrilonitrilo butadieno estireno, los pulsadores están fabricados con metil metacrilato acrilonitrilo butadieno estireno. Las agujas y muelles son de acero inoxidable. Cada blíster contiene 6  o 10 cápsulas duras.

Blíster unidosis perforado de PA/Alu/PVC – Alu

Envases conteniendo 6x1, 10x1, 12x1 o 30x1 cápsulas duras, junto con un inhalador.

Envase múltiple conteniendo 90 (3 envases de 30x1) cápsulas duras y 3 inhaladores.

Envase múltiple conteniendo 96 (4 envases de 24x1) cápsulas duras y 4 inhaladores.

Envase múltiple conteniendo 150 (15 envases de 10x1) cápsulas duras y 15 inhaladores.

Envase múltiple conteniendo 150 (25 envases de 6x1) cápsulas duras y 25 inhaladores.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Debe utilizarse el inhalador que se proporciona con cada nueva prescripción. Se debe desechar cada  inhalador una vez que se hayan utilizado todas las cápsulas.

Instrucciones de uso y manipulación

Lea las Instrucciones de Uso completas antes de usar Enurev Breezhaler.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublín 4

Irlanda

EU/1/12/789/001-008

Fecha de la primera autorización: 28/septiembre/2012

Fecha de la última renovación: 13/julio/2017

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.