FILSPARI 400 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

4.1 Indicaciones terapéuticas

Filspari está indicado para el tratamiento de adultos con nefropatía primaria por inmunoglobulina A (NIgA) con una proteinuria ≥1,0 g/día (o relación proteína/creatinina en orina ≥0,75 g/g, ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología El tratamiento con esparsentán debe iniciarse con una dosis de 200 mg diarios durante 14 días y luego debe aumentarse a una dosis de mantenimiento de 400 mg una vez al día, en función de la tolerabilidad. Para pasar de la dosis inicial de 200 mg una vez al día a la dosis de mantenimiento de 400 mg una vez al día, se dispone de comprimidos recubiertos con película de 200 mg y 400 mg, para alcanzar la dosis de mantenimiento. Si los pacientes experimentan problemas de tolerabilidad (tensión arterial sistólica ≤100 mmHg, tensión arterial diastólica ≤60 mmHg, empeoramiento de edema o hipercalemia), se recomienda el ajuste de la medicación concomitantes, seguido de una reducción temporal o interrupción del tratamiento con esparsentán (ver secciones 4.4 y 5.1). Al reanudar el tratamiento con esparsentán tras una interrupción, se puede considerar repetir la pauta posológica inicial. Se puede considerar la interrupción del tratamiento precedida, o no, de una reducción de la dosis de esparsentán según la persistencia de la hipotensión o los cambios en la función hepática (ver sección 4.4). Dosis olvidada Si se olvida una dosis, esta debe saltarse y la dosis siguiente debe tomarse a la hora programada habitualmente. No deben tomarse dosis dobles o extras. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). En los pacientes de edad avanzada, el tratamiento con esparsentán debe iniciarse con una dosis de 200 mg diarios durante 14 días. El aumento a una dosis de mantenimiento de 400 mg diarios debe realizarse con precaución, en función de la tolerabilidad (ver sección 4.4). Insuficiencia hepática En base a los datos de farmacocinética, no es necesario ajustar la dosis de esparsentán en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clasificación Child-Pugh A o Child-Pugh B; ver sección 5.2). Hay poca experiencia clínica en insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, esparsentán debe usarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.4). No se ha estudiado esparsentán en pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificación Child- Pugh C) y, por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes. Hay poca experiencia clínica con valores de aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) de más del doble del límite superior de la normalidad (LSN). Por lo tanto, esparsentán no se deberá iniciar en pacientes con AST/ALT > 2 × LSN (ver sección 4.4). Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con nefropatía leve (insuficiencia renal crónica [IRC] estadio 2; tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] de 60 a 89 ml/min/1,73 m2) o moderada (IRC en estadio 3a y 3b; TFGe de 30 a 59 ml/min/1,73 m2). En base a los datos de farmacocinética, no se puede recomendar un ajuste de dosis para los pacientes con nefropatía grave (IRC en estadio 4, TFGe <30 ml/min/1,73 m2) (ver sección 5.2). Dado que existe poca experiencia clínica en pacientes con nefropatía grave, no se recomienda el uso de esparsentán en estos pacientes (ver sección 4.4). Esparsentán no se ha estudiado en pacientes que han recibido un trasplante de riñón, por lo tanto, esparsentán debe utilizarse con precaución en estos pacientes. Esparsentán no se ha estudiado en pacientes sometidos a diálisis. El inicio del tratamiento con esparsentán no se recomienda en estos pacientes. Población pediátrica No se han establecido todavía la seguridad y la eficacia de Filspari en niños menores de 18 años con NIgA. No se dispone de datos. Forma de administración Vía oral. Se recomienda tragar los comprimidos enteros con agua para evitar el sabor amargo. Esparsentán puede tomarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6). Administración concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA), antagonistas de los receptores de la endotelina (AREs) o inhibidores de la renina (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Uso concomitante con ARA, ARE e inhibidores de la renina Está contraindicado el uso concomitante de esparsentán con ARE como bosentán, ambrisentán, macitentán, sitaxentán, ARA como irbesartán, losartán, valsartán, candesartán, telmisartán, o inhibidores de la renina como aliskiren (ver sección 4.3). Uso concomitante con inhibidores de la ECA e inhibidores de los receptores de mineralocorticoides Se prevé que la administración concomitante de esparsentán con inhibidores de los receptores de mineralocorticoides (aldosterona) como espironolactona y finerenona esté asociada con el aumento del riesgo de hipercalemia. No hay datos sobre la combinación de esparsentán con los inhibidores de la ECA como enalapril o lisinopril. Los datos de ensayos clínicos han mostrado que el bloqueo dual del sistema renina- angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskiren está asociado con una mayor frecuencia de efectos adversos, como hipotensión, hipercalemia y disminución de la función renal (incluido el fallo renal agudo), en comparación con el uso de un único agente de actuación sobre el SRAA (ver sección 5.1). El uso de esparsentán en combinación con inhibidores de la ECA como enalapril o lisinopril debe realizarse con precaución y se debe controlar la tensión arterial, el potasio y la función renal (ver sección 4.4). Uso concomitante con suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio Dado que puede producirse hipercalemia en los pacientes tratados con medicamentos antagonistas del receptor de la angiotensina II tipo 1 (AT1R) (ver sección 4.8), no se recomienda el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio como espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida o sustitutos de la sal que contengan potasio, ya que pueden aumentar el riesgo de hipercalemia. Efecto de otros medicamentos en esparsentán Esparsentán se metaboliza principalmente a través del citocromo P450 (CYP)3A. Inhibidores potentes o moderados de CYP3A La administración concomitante de esparsentán con itraconazol (inhibidor potente de CYP3A) aumentó la concentración plasmática máxima (Cmáx) de esparsentán en 1,3 veces y el área bajo la curva desde cero extrapolada hasta el infinito (ABC0-inf) en 2,7 veces. No se recomienda la administración concomitante con un inhibidor potente de CYP3A como boceprevir, telaprevir, claritromicina, indinavir, lopinavir/ritonavir, itraconazol, nefazodona, ritonavir, el pomelo y el zumo de pomelo. Si no se puede evitar el uso de un inhibidor potente de CYP3A, considere interrumpir el tratamiento con esparsentán. El tratamiento con esparsentán se puede reanudar tras la interrupción del inhibidor potente de CYP3A. La administración concomitante de esparsentán con ciclosporina (inhibidor moderado de CYP3A) aumentó la Cmáx de esparsentán en 1,4 veces y el ABC0-inf en 1,7 veces. La administración concomitante con un inhibidor moderado de CYP3A como conivaptán, fluconazol y nelfinavir debe realizarse con precaución. Cuando se utiliza un inhibidor moderado de CYP3A, se debe controlar a los pacientes para detectar hipotensión, hipercalemia, edema y/o función renal Inductores de CYP3A Esparsentán es un sustrato de CYP3A. La administración concomitante de esparsentán con un inductor moderado de CYP3A (efavirenz) provocó una disminución del ABC0-inf y la Cmax de esparsentán en un 62 % y un 38 %, respectivamente. Debido a la posibilidad de que disminuya la eficacia terapéutica de esparsentán, no se recomienda la administración conjunta de esparsentán con inductores potentes de CYP3A (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan). La administración concomitante con un inductor moderado de CYP3A (por ejemplo, efavirenz, dexametasona y fenobarbital) debe realizarse con precaución. Cuando se requiere tratamiento con corticosteroides, se recomiendan agentes sin potencial conocido o mínimo de inducción de CYP3A in vivo (por ejemplo, budesonida, prednisona, prednisolona, metilprednisolona). Agentes reductores del ácido gástrico En función de un análisis farmacocinético (FC) de la población, el uso concomitante de agentes reductores del ácido gástrico durante el tratamiento con esparsentán no tendría un impacto estadísticamente significativo en la variabilidad de la FC de esparsentán. Se pueden usar agentes reguladores del pH gástrico como antiácidos, inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores de la histamina 2 de forma concomitante con esparsentán. Efecto de esparsentán en otros medicamentos Enzimas CYP In vivo, esparsentán inhibió e indujo CYP3A4 e indujo el CYP2B6, el CYP2C9 y el CYP2C19. Esparsentán es tanto un inhibidor moderado como un inductor de CYP3A4. In vivo, la administración concomitante de una dosis única de 800 mg de esparsentán con un sustrato de CYP3A4 (midazolam) aumentó la Cmáx del midazolam en 1,4 veces y el ABC0-inf en 1,6 veces. La administración concomitante de dosis múltiples de 800 mg de esparsentán con un sustrato de CYP3A4 (midazolam) no tuvo ningún efecto sobre la exposición sistémica a midazolam. Se recomienda precaución al iniciar el tratamiento con esparsentán junto con medicamentos metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, alfentanilo, conivaptán, indinavir, simvastatina). Si la administración concomitante es inevitable, especialmente con sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, ciclosporina, fentanilo y tacrolimus), se debe vigilar a los pacientes por si aparecen reacciones adversas y puede ser necesario ajustar la dosis de estos sustratos. Esparsentán es un inductor débil de CYP2B6. In vivo, la administración concomitante de dosis múltiples de 800 mg de esparsentán con el sustrato de CYP2B6 (bupropión) disminuyó la Cmax de bupropión en un 32 % y el ABC0-inf en un 33 %. No es necesario ajustar la dosis de los fármacos metabolizados principalmente por CYP2B6. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se administra de forma concomitante esparsentán con sustratos de CYP2B6 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, efavirenz), ya que puede reducir sus niveles plasmáticos. Esparsentán es un inductor débil de CYP2C9. In vivo, la administración concomitante de dosis múltiples de 800 mg de esparsentán con el sustrato CYP2C9 (tolbutamida) disminuyó la Cmax de tolbutamida en un 9 % y el ABC0-inf en un 25 %. No es necesario ajustar la dosis de los fármacos metabolizados principalmente por el CYP2C9. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se administra de forma concomitante esparsentán con sustratos de CYP2C9 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cumarina, warfarina, fenitoína), ya que esparsentán puede reducir sus niveles plasmáticos. Esparsentán es un inductor moderado de CYP2C19. In vivo, la administración concomitante de dosis múltiples de 800 mg de esparsentán disminuyó la Cmax del sustrato de CYP2C19 (omeprazol) en un 49 % y el ABC0-inf en un 60 %, lo que sugiere que esparsentán es un inductor moderado de CYP2C19. Utilice los sustratos de CYP2C19 con precaución, ya que esparsentán puede reducir sus niveles plasmáticos, lo que podría dar lugar a niveles subterapéuticos. Si es necesaria la administración concomitante de esparsentán, especialmente con fármacos de índice terapéutico estrecho (por ejemplo, S-mefenitoína, diazepam), puede ser necesario ajustar la dosis de estos sustratos. Transportadores Esparsentán es un inhibidor débil de la P-gp. In vivo, la administración concomitante de dosis múltiples de 800 mg de esparsentán aumentó la Cmax del sustrato de P-gp (digoxina) en 1,6 veces y el ABC0-inf en 1,2 veces. Esparsentán puede aumentar los niveles plasmáticos de los sustratos de P-gp. Se debe controlar a los pacientes para detectar reacciones adversas cuando se utiliza esparsentán con fármacos de índice terapéutico estrecho (por ejemplo, dabigatrán), y puede ser necesario ajustar la dosis de estos sustratos. La administración concomitante de dosis múltiples de 800 mg de esparsentán aumentó la Cmax de rosuvastatina (un sustrato de BCRP) en 1,6 veces y disminuyó el ABC0-inf en un 5 %, lo que sugiere que esparsentán no afecta a la biodisponibilidad de los sustratos de BCRP. La complejidad de los procesos de transporte regulados por BCRP en numerosos tejidos diferentes puede haber dado lugar al efecto neto neutro observado en el ABC. La administración de esparsentán no tuvo ningún efecto sobre los niveles de creatinina sérica (un sustrato de OAT2, OCT2, MATE1 y MATE2K), 6-beta-hidroxicortisol (un sustrato de OAT3) o ácidos biliares séricos (un sustrato de BSEP). La administración concomitante de 800 mg de esparsentán redujo la Cmax de pitavastatina (un sustrato de OATP1B1 y OATP1B3) en un 19 % y el ABC0-inf en un 30 %, lo que sugiere que esparsentán no es un inhibidor de OATP1B1 y OATP1B3. No es necesario ajustar la dosis cuando se combina esparsentán con sustratos de BCRP, OAT2, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT3, BSEP, OATP1B1 y OATP1B3.