Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Filspari 200 mg comprimidos recubiertos con película.

Filspari 400 mg comprimidos recubiertos con película.

Filspari 200 mg comprimidos recubiertos con película.

Cada comprimido contiene 200 mg de esparsentán.

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido contiene 42 mg de lactosa.

Filspari 400 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene 400 mg de esparsentán.

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido contiene 84 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película

Filspari 200 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película, de forma ovalada, de un color blanco a blanquecino con el número «105» grabado en uno de sus lados y liso del otro lado. Las dimensiones aproximadas de los comprimidos son 13 mm × 7 mm.

Filspari 400 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película, de forma ovalada, de un color blanco a blanquecino con el número «021» grabado en uno de sus lados y liso del otro lado. Las dimensiones aproximadas de los comprimidos son 18 mm × 8 mm.

Filspari está indicado para el tratamiento de adultos con nefropatía primaria por inmunoglobulina A (NIgA) con una proteinuria ≥1,0 g/día (o relación proteína/creatinina en orina ≥0,75 g/g, ver sección 5.1).

Posología

El tratamiento con esparsentán debe iniciarse con una dosis de 200 mg diarios durante 14 días y luego debe aumentarse a una dosis de mantenimiento de 400 mg una vez al día, en función de la tolerabilidad.

Para pasar de la dosis inicial de 200 mg una vez al día a la dosis de mantenimiento de 400 mg una vez al día, se dispone de comprimidos recubiertos con película de 200 mg y 400 mg, para alcanzar la dosis de mantenimiento.

Si los pacientes experimentan problemas de tolerabilidad (tensión arterial sistólica ≤100 mmHg, tensión arterial diastólica ≤60 mmHg, empeoramiento de edema o hipercalemia), se recomienda el ajuste de la medicación concomitantes, seguido de una reducción temporal o interrupción del tratamiento con esparsentán (ver secciones 4.4 y 5.1).

Al reanudar el tratamiento con esparsentán tras una interrupción, se puede considerar repetir la pauta posológica inicial. Se puede considerar la interrupción del tratamiento precedida, o no, de una reducción de la dosis de esparsentán según la persistencia de la hipotensión o los cambios en la función hepática (ver sección 4.4).

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis, esta debe saltarse y la dosis siguiente debe tomarse a la hora programada habitualmente. No deben tomarse dosis dobles o extras.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). En los pacientes de edad avanzada, el tratamiento con esparsentán debe iniciarse con una dosis de 200 mg diarios durante 14 días. El aumento a una dosis de mantenimiento de 400 mg diarios debe realizarse con precaución, en función de la tolerabilidad (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

En base a los datos de farmacocinética, no es necesario ajustar la dosis de esparsentán en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clasificación Child-Pugh A o Child-Pugh B; ver sección 5.2).

Hay poca experiencia clínica en insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, esparsentán debe usarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.4).

No se ha estudiado esparsentán en pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificación Child- Pugh C) y, por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes.

Hay poca experiencia clínica con valores de aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) de más del doble del límite superior de la normalidad (LSN). Por lo tanto, esparsentán no se deberá iniciar en pacientes con AST/ALT > 2 × LSN (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con nefropatía leve (insuficiencia renal crónica [IRC] estadio 2; tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] de 60 a 89 ml/min/1,73 m2) o moderada (IRC en estadio 3a y 3b; TFGe de 30 a 59 ml/min/1,73 m2). En base a los datos de farmacocinética, no se puede recomendar un ajuste de dosis para los pacientes con nefropatía grave (IRC en estadio 4, TFGe <30 ml/min/1,73 m2) (ver sección 5.2). Dado que existe poca experiencia clínica en pacientes con nefropatía grave, no se recomienda el uso de esparsentán en estos pacientes (ver sección 4.4).

Esparsentán no se ha estudiado en pacientes que han recibido un trasplante de riñón, por lo tanto, esparsentán debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Esparsentán no se ha estudiado en pacientes sometidos a diálisis. El inicio del tratamiento con esparsentán no se recomienda en estos pacientes.

Población pediátrica

No se han establecido todavía la seguridad y la eficacia de Filspari en niños menores de 18 años con NIgA. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral.

Se recomienda tragar los comprimidos enteros con agua para evitar el sabor amargo. Esparsentán puede tomarse con o sin alimentos.

• Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
• Administración concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA), antagonistas de los receptores de la endotelina (AREs) o inhibidores de la renina (ver secciones 4.4 y 4.5).

Mujeres en edad fértil

El tratamiento con esparsentán solo debe iniciarse en mujeres en edad fértil cuando se haya comprobado la ausencia de embarazo y se utilice un método anticonceptivo efectivo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Hipotensión

La hipotensión se ha asociado con el uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), incluido esparsentán. Puede producirse hipotensión durante el tratamiento con esparsentán y se notifica con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada (ver sección 4.8).

En el caso de pacientes con riesgo de sufrir hipotensión, se debe considerar eliminar o ajustar otros medicamentos antihipertensivos y mantener el estado de volumen apropiado. Si se presenta hipotensión a pesar de la eliminación o la reducción de otros medicamentos antihipertensivos, se debe considerar reducir o suspender la dosis de esparsentán. Un episodio hipotensivo pasajero no es una contraindicación para continuar con la dosificación de esparsentán; el tratamiento puede reanudarse una vez que la tensión arterial se estabilice.

Si la hipotensión persiste a pesar de eliminar o reducir los medicamentos antihipertensivos, se debe reducir la dosis de esparsentán a la dosis inicial hasta que la tensión arterial se estabilice. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con esparsentán si los síntomas de hipotensión persisten transcurridas 2 semanas desde la reducción de la dosis. Esparsentán debe utilizarse con precaución en pacientes con valores de tensión arterial sistólica ≤100 mmHg (ver sección 4.2). No se debe aumentar la dosis de esparsentán en pacientes con valores de tensión arterial sistólica ≤100 mmHg (ver sección 4.2).

Función renal alterada

El uso de los inhibidores del SRAA, incluido esparsentán, se ha asociado a un aumento transitorio de la creatinina sérica. Puede producirse un aumento temporal en la creatinina sérica, especialmente al iniciar el tratamiento con esparsentán (ver sección 4.8). Se debe realizar el control periódico de los niveles de creatinina sérica y potasio sérico en los pacientes de riesgo. Esparsentán debe usarse con precaución en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal.

Debido a la escasa experiencia clínica en pacientes con una TFGe <30 ml/min/1,73 m2, no se recomienda esparsentán en estos pacientes (ver sección 4.2).

Retención de líquidos

La retención de líquidos se ha asociado con medicamentos antagonistas del receptor de endotelinas tipo A (ETAR), incluido esparsentán. Puede producirse retención de líquidos durante el tratamiento con esparsentán (ver sección 4.8). Si se presenta retención de líquidos durante el tratamiento con esparsentán, se recomienda el tratamiento con diuréticos o se debe aumentar la dosis de los diuréticos en uso antes de modificar la dosis de esparsentán. El tratamiento con diuréticos puede considerarse en pacientes con signos de retención de líquidos antes del inicio del tratamiento con esparsentán.

No se ha estudiado esparsentán en pacientes con insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, esparsentán debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Función hepática

Se han observado aumentos en ALT o AST de al menos 3 × LSN con esparsentán (ver sección 4.8). No se han observado aumentos concurrentes en la bilirrubina >2 × LSN ni casos de insuficiencia hepática en pacientes tratados con esparsentán. Por lo tanto, para reducir el riesgo de una posible hepatotoxicidad grave, se deben controlar los niveles de aminotransferasa sérica y bilirrubina total antes del inicio del tratamiento y luego continuar con este seguimiento cada tres meses.

Se debe hacer un seguimiento de los pacientes para detectar signos de lesiones hepáticas. Si los pacientes presentan un aumento sostenido, inexplicable y clínicamente significativo de los valores de ALT y/o AST, o si dichos aumentos están acompañados por un aumento de la bilirrubina >2 × LSN, o si el aumento de ALT y/o AST se da simultáneamente con signos o síntomas de lesión hepática (p. ej., ictericia), se debe suspender el tratamiento con esparsentán.

Considere reanudar esparsentán únicamente cuando los niveles de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina regresen a los valores previos al tratamiento y solo en pacientes sin síntomas clínicos de hepatotoxicidad. Evite iniciar el tratamiento con esparsentán en pacientes con aminotransferasa elevada (>2 × LSN) previa al inicio de la administración del fármaco (ver sección 4.2).

Hay poca experiencia clínica con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, esparsentán debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.2).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidencia de que el uso concomitante de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs), los antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskiren aumentan el riesgo de hipotensión, hipercalemia y disminuyen la función renal (incluido el fallo renal agudo). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante el uso combinado de los IECAs, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (mecanismo de acción parcial de esparsentán) o inhibidores de la renina (ver secciones 4.5 y 5.1). Si la terapia de bloqueo dual se considera absolutamente necesaria, solo debería realizarse bajo la supervisión de un especialista y sujeto a un control estrecho y frecuente de la función renal, de los electrolitos y la tensión arterial.

Hipercalemia

No se debe iniciar el tratamiento en pacientes con un nivel de potasio en suero >5,5 mmol/l. Al igual que con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, puede producirse hipercalemia durante el tratamiento con esparsentán, especialmente en pacientes con deterioro renal y/o insuficiencia cardíaca. Se recomienda un seguimiento estrecho del potasio en suero en pacientes de riesgo. Si los pacientes experimentan una hipercalemia clínicamente significativa, se recomienda el ajuste de la medicación concomitante, o una reducción temporal o interrupción de su administración. Si el nivel de potasio en suero es >5,5 mmol/l, se debe considerar la interrupción del tratamiento.

Lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente, «exento de sodio».

Uso concomitante con ARA, ARE e inhibidores de la renina

Está contraindicado el uso concomitante de esparsentán con ARE como bosentán, ambrisentán, macitentán, sitaxentán, ARA como irbesartán, losartán, valsartán, candesartán, telmisartán, o inhibidores de la renina como aliskiren (ver sección 4.3).

Uso concomitante con inhibidores de la ECA e inhibidores de los receptores de mineralocorticoides

Se prevé que la administración concomitante de esparsentán con inhibidores de los receptores de mineralocorticoides (aldosterona) como espironolactona y finerenona esté asociada con el aumento del riesgo de hipercalemia.

No hay datos sobre la combinación de esparsentán con los inhibidores de la ECA como enalapril o lisinopril. Los datos de ensayos clínicos han mostrado que el bloqueo dual del sistema renina- angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskiren está asociado con una mayor frecuencia de efectos adversos, como hipotensión, hipercalemia y disminución de la función renal (incluido el fallo renal agudo), en comparación con el uso de un único agente de actuación sobre el SRAA (ver sección 5.1). El uso de esparsentán en combinación con inhibidores de la ECA como enalapril o lisinopril debe realizarse con precaución y se debe controlar la tensión arterial, el potasio y la función renal (ver sección 4.4).

Uso concomitante con suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio

Dado que puede producirse hipercalemia en los pacientes tratados con medicamentos antagonistas del receptor de la angiotensina II tipo 1 (AT1R) (ver sección 4.8), no se recomienda el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio como espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida o sustitutos de la sal que contengan potasio, ya que pueden aumentar el riesgo de hipercalemia.

Efecto de otros medicamentos en esparsentán

Esparsentán se metaboliza principalmente a través del citocromo P450 (CYP)3A.

Inhibidores potentes o moderados de CYP3A

La administración concomitante de esparsentán con itraconazol (inhibidor potente de CYP3A) aumentó la concentración plasmática máxima (Cmáx) de esparsentán en 1,3 veces y el área bajo la curva desde cero extrapolada hasta el infinito (ABC0-inf) en 2,7 veces. No se recomienda la administración concomitante con un inhibidor potente de CYP3A como boceprevir, telaprevir, claritromicina, indinavir, lopinavir/ritonavir, itraconazol, nefazodona, ritonavir, el pomelo y el zumo de pomelo. Si no se puede evitar el uso de un inhibidor potente de CYP3A, considere interrumpir el tratamiento con esparsentán. El tratamiento con esparsentán se puede reanudar tras la interrupción del inhibidor potente de CYP3A.

La administración concomitante de esparsentán con ciclosporina (inhibidor moderado de CYP3A) aumentó la Cmáx de esparsentán en 1,4 veces y el ABC0-inf en 1,7 veces. La administración concomitante con un inhibidor moderado de CYP3A como conivaptán, fluconazol y nelfinavir debe realizarse con precaución. Cuando se utiliza un inhibidor moderado de CYP3A, se debe controlar a los pacientes para detectar hipotensión, hipercalemia, edema y/o función renal

Inductores de CYP3A

Esparsentán es un sustrato de CYP3A. La administración concomitante de esparsentán con un inductor moderado de CYP3A (efavirenz) provocó una disminución del ABC0-inf y la Cmax de esparsentán en un 62 % y un 38 %, respectivamente. Debido a la posibilidad de que disminuya la eficacia terapéutica de esparsentán, no se recomienda la administración conjunta de esparsentán con inductores potentes de CYP3A (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan). La administración concomitante con un inductor moderado de CYP3A (por ejemplo, efavirenz, dexametasona y fenobarbital) debe realizarse con precaución. Cuando se requiere tratamiento con corticosteroides, se recomiendan agentes sin potencial conocido o mínimo de inducción de CYP3A in vivo (por ejemplo, budesonida, prednisona, prednisolona, metilprednisolona).

Agentes reductores del ácido gástrico

En función de un análisis farmacocinético (FC) de la población, el uso concomitante de agentes reductores del ácido gástrico durante el tratamiento con esparsentán no tendría un impacto estadísticamente significativo en la variabilidad de la FC de esparsentán. Se pueden usar agentes reguladores del pH gástrico como antiácidos, inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores de la histamina 2 de forma concomitante con esparsentán.

Efecto de esparsentán en otros medicamentos

Enzimas CYP

In vivo, esparsentán inhibió e indujo CYP3A4 e indujo el CYP2B6, el CYP2C9 y el CYP2C19.

Esparsentán es tanto un inhibidor moderado como un inductor de CYP3A4. In vivo, la administración concomitante de una dosis única de 800 mg de esparsentán con un sustrato de CYP3A4 (midazolam) aumentó la Cmáx del midazolam en 1,4 veces y el ABC0-inf en 1,6 veces. La administración concomitante de dosis múltiples de 800 mg de esparsentán con un sustrato de CYP3A4 (midazolam) no tuvo ningún efecto sobre la exposición sistémica a midazolam. Se recomienda precaución al iniciar el tratamiento con esparsentán junto con medicamentos metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, alfentanilo, conivaptán, indinavir, simvastatina). Si la administración concomitante es inevitable, especialmente con sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, ciclosporina, fentanilo y tacrolimus), se debe vigilar a los pacientes por si aparecen reacciones adversas y puede ser necesario ajustar la dosis de estos sustratos.

Esparsentán es un inductor débil de CYP2B6. In vivo, la administración concomitante de dosis múltiples de 800 mg de esparsentán con el sustrato de CYP2B6 (bupropión) disminuyó la Cmax de bupropión en un 32 % y el ABC0-inf en un 33 %. No es necesario ajustar la dosis de los fármacos metabolizados principalmente por CYP2B6. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se administra de forma concomitante esparsentán con sustratos de CYP2B6 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, efavirenz), ya que puede reducir sus niveles plasmáticos.

Esparsentán es un inductor débil de CYP2C9. In vivo, la administración concomitante de dosis múltiples de 800 mg de esparsentán con el sustrato CYP2C9 (tolbutamida) disminuyó la Cmax de tolbutamida en un 9 % y el ABC0-inf en un 25 %. No es necesario ajustar la dosis de los fármacos metabolizados principalmente por el CYP2C9. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se administra de forma concomitante esparsentán con sustratos de CYP2C9 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cumarina, warfarina, fenitoína), ya que esparsentán puede reducir sus niveles plasmáticos.

Esparsentán es un inductor moderado de CYP2C19. In vivo, la administración concomitante de dosis múltiples de 800 mg de esparsentán disminuyó la Cmax del sustrato de CYP2C19 (omeprazol) en un 49 % y el ABC0-inf en un 60 %, lo que sugiere que esparsentán es un inductor moderado de CYP2C19. Utilice los sustratos de CYP2C19 con precaución, ya que esparsentán puede reducir sus niveles plasmáticos, lo que podría dar lugar a niveles subterapéuticos. Si es necesaria la administración concomitante de esparsentán, especialmente con fármacos de índice terapéutico estrecho (por ejemplo, S-mefenitoína, diazepam), puede ser necesario ajustar la dosis de estos sustratos.

Transportadores

Esparsentán es un inhibidor débil de la P-gp. In vivo, la administración concomitante de dosis múltiples de 800 mg de esparsentán aumentó la Cmax del sustrato de P-gp (digoxina) en 1,6 veces y el ABC0-inf en 1,2 veces. Esparsentán puede aumentar los niveles plasmáticos de los sustratos de P-gp. Se debe controlar a los pacientes para detectar reacciones adversas cuando se utiliza esparsentán con fármacos de índice terapéutico estrecho (por ejemplo, dabigatrán), y puede ser necesario ajustar la dosis de estos sustratos.

La administración concomitante de dosis múltiples de 800 mg de esparsentán aumentó la Cmax de rosuvastatina (un sustrato de BCRP) en 1,6 veces y disminuyó el ABC0-inf en un 5 %, lo que sugiere que esparsentán no afecta a la biodisponibilidad de los sustratos de BCRP. La complejidad de los procesos de transporte regulados por BCRP en numerosos tejidos diferentes puede haber dado lugar al efecto neto neutro observado en el ABC.

La administración de esparsentán no tuvo ningún efecto sobre los niveles de creatinina sérica (un sustrato de OAT2, OCT2, MATE1 y MATE2K), 6-beta-hidroxicortisol (un sustrato de OAT3) o ácidos biliares séricos (un sustrato de BSEP).

La administración concomitante de 800 mg de esparsentán redujo la Cmax de pitavastatina (un sustrato de OATP1B1 y OATP1B3) en un 19 % y el ABC0-inf en un 30 %, lo que sugiere que esparsentán no es un inhibidor de OATP1B1 y OATP1B3.

No es necesario ajustar la dosis cuando se combina esparsentán con sustratos de BCRP, OAT2, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT3, BSEP, OATP1B1 y OATP1B3.

Mujeres en edad fértil

El tratamiento con esparsentán solo debe iniciarse en mujeres en edad fértil cuando se haya comprobado la ausencia de embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y hasta un mes después de su finalización.

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de esparsentán en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Filspari está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Lactancia

Los datos fisicoquímicos sugieren que esparsentán se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo para los recién nacidos/niños lactantes. No se debe usar esparsentán durante la lactancia materna.

Fertilidad

No hay datos sobre los efectos de esparsentán sobre la fertilidad humana. Los datos con animales no indicaron ningún trastorno en la fertilidad masculina o femenina (ver sección 5.3).

La influencia de Filspari sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

No se han realizado estudios sobre los efectos de esparsentán sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se debe tener en cuenta que la toma de esparsentán puede producir mareos (ver la sección 4.8). Se debe indicar a los pacientes con mareos que se abstengan de conducir o utilizar máquinas hasta que hayan remitido los síntomas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas a medicamentos notificadas con más frecuencia fueron hipotensión (10,8 %), hipercalemia (9,6 %), mareos (7,8 %) y edema periférico (5,4 %). La reacción adversa grave más frecuente notificada fue lesión renal aguda (0,9%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de fase 2 y fase 3 controlados y activos en pacientes expuestos a esparsentán en una población con insuficiencia renal crónica, que incluía NIgA y glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) (N=446), se mencionan en la siguiente tabla según la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA y convención sobre frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000).

Tabla 1:    Reacciones adversas a medicamentos observadas durante los ensayos clínicos

a Transaminasas elevadas incluye los términos preferidos de aumento de la alanina·aminotransferasa, aumento de la aspartato·aminotransferasa, aumento de la gama-glutamiltransferasa y aumento de las enzimas hepáticas.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Disminución de la hemoglobina

En PROTECT, se notificó anemia o una disminución de la hemoglobina como una reacción adversa al medicamento en 4 (2 %) sujetos tratados con esparsentán en comparación con 2 ( 1 %) sujetos tratados con irbesartán. En general, se notificó hemoglobina ≤ 9 g/dl en cualquier momento posterior al tratamiento en 7 (3 %) sujetos en el grupo de tratamiento de esparsentán y 4 (2 %) sujetos en el grupo de tratamiento de irbesartán. Se cree que esta disminución se debe en parte a la hemodilución. No hubo interrupciones del tratamiento debidas a la anemia.

Efectos adversos hepáticos asociados

En PROTECT, un total de 6 (3 %) sujetos del grupo de esparsentán y 4 (2 %) sujetos en el grupo de irbesartán experimentaron una elevación de las transaminasas hepáticas superando 3 veces el límite superior de la normalidad sin elevación de la bilirrubina total, tras recibir el medicamento del estudio durante 168 a 407 días, respectivamente. Ninguno de los efectos fue grave y todos fueron asintomáticos; la mayoría eran de intensidad leve o moderada, todos eran reversibles y se han identificado otros motivos como factores causales potenciales o que contribuyen potencialmente a las elevaciones de las transaminasas. No se observaron síntomas clínicos de lesión hepática. En el grupo de esparsentán, se interrumpió la medicación del estudio en 3 sujetos tras una reexposición positiva, mientras que en 2 sujetos se reanudó el tratamiento con esparsentán sin que se repitieran elevaciones en las enzimas hepáticas.

Lesión renal aguda (LRA)

En PROTECT, se notificaron reacciones adversas al medicamento en 4 (2 %) sujetos del grupo de esparsentán y 3 (1 %) sujetos en el grupo de irbesartán. Cuatro sujetos (2 %) que recibieron esparsentán notificaron LRA graves, todas ellas reversibles. Ninguna de las LRA graves requirieron diálisis. En el grupo de esparsentán, el tratamiento con el medicamento del estudio se interrumpió en 3 sujetos.

Hipercalemia

En PROTECT, se notificó la hipercalemia como reacción adversa al medicamento en 20 (10 %) sujetos tratados con esparsentán en comparación con 16 (8 %) sujetos tratados con irbesartán. Ninguno de los efectos fue grave en los sujetos tratados con esparsentán; la mayoría fue de intensidad leve a moderada y todos ellos fueron reversibles. No se produjo ninguna interrupción del tratamiento debida a la hipercalemia. El riesgo de hipercalemia es mayor para los pacientes con un menor TFGe.

Hipotensión

Durante el tratamiento con esparsentán se notificó hipotensión. En PROTECT, se notificó una tensión arterial sistólica ≤ 100 mmHg o una disminución de la tensión arterial sistólica que sobrepasaba 30 mmHg en el 12 % y el 10 % de los pacientes que tomaban esparsentán, respectivamente, frente al 11 % y al 10 % de los que tomaban irbesartán. En los sujetos tratados con esparsentán, solo 15 sujetos (7,4 %) tenían ≥ 65 años. Se notificó hipotensión en 20 (11 %) sujetos < 65 años y en 6 (40 %) sujetos de 65 a 74 años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Esparsentán se ha administrado en dosis de hasta 1 600 mg/día en sujetos sanos sin signos de toxicidad limitante de dosis. Se debe hacer un seguimiento riguroso de los pacientes que experimenten sobredosis (que posiblemente presenten signos y síntomas de hipotensión) y se les debe administrar un tratamiento sintomático adecuado.

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, código ATC: C09XX01

Mecanismo de acción

Esparsentán es un antagonista dual de los receptores de endotelina y angiotensina.

Se trata de una sola molécula que actúa como antagonista de doble acción y alta afinidad tanto de ETAR como de AT1R. La endotelina 1, a través de ETAR y la angiotensina II, a través de AT1R, median los procesos que dan lugar al avance de la NIgA a través de acciones hemodinámicas y la proliferación de las células mesangiales, el aumento de la expresión y la actividad de los mediadores proinflamatorios y profibróticos, la lesión de los podocitos y el estrés oxidativo. Esparsentán inhibe la activación de ETAR y AT1R y, por consiguiente, reduce la proteinuria y frena el avance de la nefropatía.

Efectos farmacodinámicos

En un estudio aleatorizado, controlado con un control positivo y con placebo en sujetos sanos, esparsentán provocó una prolongación leve del QTcF con un efecto máximo de 8,8 ms (IC del 90 %: 5,9; 11,8) con 800 mg y de 8,1 ms (5,2; 11,0) con 1 600 mg. En un estudio adicional con sujetos sanos, con una exposición a esparsentán que superó en más del doble la exposición a la dosis máxima recomendada para seres humanos el efecto máximo fue de 8,3 (6,69; 9,90) ms. Por lo tanto, es poco probable que esparsentán tenga un efecto clínicamente relevante sobre la prolongación del QT.

Eficacia clínica y seguridad

Se ha evaluado la eficacia y la seguridad de esparsentán, un fármaco no inmunosupresor, en PROTECT, en pacientes con NIgA.

PROTECT es un ensayo aleatorizado, doble ciego (110 semanas), con control activo, multicéntrico e internacional de fase 3 en el que participan pacientes con NIgA. En el ensayo se inscribieron pacientes ≥ 18 años, incluidos 15 (7,4 %) pacientes tratados con esparsentán >= 65 años, con una TFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2 y una excreción de proteína en orina total ≥ 1,0 g/día. Antes de inscribirse, los pacientes tomaron la dosis máxima tolerada de un inhibidor de la ECA y/o un ARA durante al menos 3 meses. El tratamiento con inhibidores de ECA y/o ARA se suspendió antes de iniciar el tratamiento con esparsentán. Se excluyeron los pacientes con un valor de potasio inicial superior a 5,5 mmol/l.

Se aleatorizó un total de 404 pacientes y recibieron esparsentán (n = 202) o irbesartán (n = 202). El tratamiento se inició con una dosis única diaria de 200 mg de esparsentán o 150 mg de irbesartán. Transcurridos 14 días, se ajustó la dosis, según la tolerabilidad, a la dosis recomendada de 400 mg de esparsentán una vez al día o 300 mg de irbesartán una vez al día. La tolerabilidad a la dosis se definió como tensión arterial sistólica > 100 mmHg y tensión arterial diastólica > 60 mmHg después de dos semanas y sin ningún efecto adverso (p. ej., empeoramiento del edema) o resultados de laboratorio (p. ej., potasio sérico > 5,5 mEq/l [5,5 mmol/l]). Durante el ensayo, se prohibieron los inhibidores del SRAA o del sistema de la endotelina. Se permitió el uso de otras clases de agentes antihipertensivos, según fuera necesario, para alcanzar la tensión arterial objetivo. Se permitió el tratamiento con agentes inmunosupresores durante el ensayo según el criterio del investigador.

Las características iniciales para TFGe y proteinuria fueron similares en los grupos de tratamiento. La población total tuvo una TFGe media (DE) de 57 (24) ml/min/1,73 m2 y una mediana de relación proteinuria/creatinina (UP/C) de 1,24 g/g (rango intercuartil: 0,83, 1,77). La edad promedio fue 46 años (entre 18 y 76 años). El 70 % eran hombres; el 67 % eran de raza blanca; el 28 %, raza asiática; el 1 % de raza afroamericana o raza negra y el 3 % de otra raza.

El análisis principal de proteinuria se realizó tras 36 semanas de la aleatorización de aproximadamente 280 sujetos, para determinar si el efecto del tratamiento del criterio de valoración principal de eficacia, el cambio desde los niveles iniciales en UP/C en la semana 36, es estadísticamente significativo. El ensayo cumplió con su variable primaria, que fue una variación con respecto al valor inicial en la relación UP/C en la semana 36. Las medias geométricas en la UP/C en la semana 36 fue de 0,62 g/g en el grupo de esparsentán frente a 1,07 g/g en el grupo de irbesartán. El cambio porcentual de las medias geométricas por mínimos cuadrados en la UP/C en la semana 36 fue -49,8 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %: -54,98; -43,95) en el grupo de esparsentán frente a -15,1 % (IC del 95 %: -23,72; 5,39) en el grupo de irbesartán (p < 0,0001). En el análisis final, esparsentán demostró un efecto terapéutico antiproteinúrico rápido y duradero a lo largo de 2 años, con una media geométrica en la UP/C en la semana 110 de 0,64 g/g en el grupo de esparsentán frente a 1,09 g/g en el grupo de irbesartán, lo que representa una reducción media del 42,8  % con respecto al valor inicial (IC del 95 %: -49,75, -34,97) frente a solo el 4,4 % del irbesartán (IC del 95 %: -15,84; 8,70). Se observó de manera coherente una mejoría en la reducción de la proteinuria con esparsentán en apenas 4 semanas y se mantuvo hasta la semana 110 (Figura 1).

Figura 1:      Cambio porcentual respecto al valor inicial en la relación proteinuria/creatinina por visita (PROTECT)

TFG estimada

En el momento del análisis de confirmación, la mejoría de la pendiente crónica de la TFGe a 2 años (a partir de 6 semanas) era de 1,1 ml/min/1,73 m2 al año con esparsentán en comparación con irbesartán (IC del 95 %: 0,07, 2,12; p = 0,037) y la mejoría correspondiente de la pendiente total de la TFGe a 2 años (a partir de los niveles iniciales) era de 1,0 ml/min/1,73 m2 al año (IC del 95 %: -0,03; 1,94; p = 0,058). El cambio absoluto desde los valores iniciales en TFGe a los 2 años fue de -5,8 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: -7,38; -4,24) para esparsentán frente a -9,5 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: -11,17; -7,89) para irbesartán.

Para abordar el desequilibrio en los eventos intercurrentes entre los grupos de esparsentán e irbesartán, se realizó un análisis post hoc que incluyó todos los datos observados tras la interrupción del tratamiento o el inicio de la terapia inmunosupresora de rescate. La mejoría en la pendiente crónica de la TFGe a 2 años (a partir de las 6 semanas) fue de 1,3 ml/min/1,73 m² al año a favor de esparsentán en comparación con irbesartán (IC del 95 %: 0,33, 2,31; p = 0,0087), y la mejoría correspondiente en la pendiente total del TFGe a 2 años (desde el inicio) fue de 1,2 ml/min/1,73 m2 por año (IC del 95 %: 0,21, 2,13; p = 0,0168). El cambio absoluto con respecto al valor inicial en la TFGe a los 2 años fue de ‑6,1 ml/min/1,73 m² (IC del 95 %: ‑7,65, ‑4,54) para esparsentán, en comparación con –9,9 ml/min/1,73 m² (IC del 95 %: ‑11,54, ‑8,31) para irbesartán.

Información adicional

Dos grandes ensayos aleatorizados y controlados (ONTARGET [ensayo de criterios de valoración globales de telmisartán en monoterapia y en combinación con ramipril] y VA NEPHRON-D [ensayo sobre nefropatía diabética de Asuntos de los Veteranos (EE. UU.)] han examinado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista de receptores de la angiotensina II. ONTARGET fue un estudio en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2 acompañada de evidencia de daños en órganos afectados. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética. En estos estudios no se ha mostrado ningún efecto beneficioso significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares ni en la mortalidad, pero se observó un aumento del riesgo de hipercalemia, daño renal agudo y/o hipotensión, en comparación con la monoterapia. Debido a sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y antagonistas de receptores de la angiotensina II. Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los antagonistas de receptores de la angiotensina II no se deben utilizar de manera concomitante en pacientes con nefropatía diabética. ALTITUDE (ensayo de aliskiren en diabetes tipo 2 utilizando variables primarias de enfermedad cardiovascular y renal) fue un estudio diseñado para probar los beneficios de añadir aliskiren a un tratamiento estándar de un inhibidor de la ECA o un antagonista de receptores de la angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio finalizó con antelación debido al aumento del riesgo de resultados adversos. La muerte cardiovascular y el ictus fueron más frecuentes numéricamente en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo y se notificaron con mayor frecuencia los efectos adversos y los efectos adversos graves de interés (hipercalemia, hipotensión y disfunción renal) en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Filspari en uno o más subgrupos de la población pediátrica, en el tratamiento de la nefropatía por inmunoglobulina A (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Tras una dosis única oral de 400 mg de esparsentán, la mediana de tiempo hasta la concentración plasmática máxima es de aproximadamente 3 horas.

Tras una dosis única oral de 400 mg de esparsentán, la Cmáx media geométrica y el AUC son 6,97 μg/ml y 83 μg × h/ml, respectivamente. En un plazo de 7 días se alcanzan niveles plasmáticos en estado de equilibrio sin acumulación de exposición en la posología recomendada.

Tras una dosis diaria de 400 mg de esparsentán, la Cmáx media geométrica y el AUC en estado de equilibrio son 6,47 μg/ml y 63,6 μg × h/ml, respectivamente.

Efecto de los alimentos

En dosis de 400 mg o menores, el efecto de una comida con alto contenido graso en la exposición a esparsentán no fue clínicamente relevante. Esparsentán puede tomarse con o sin alimentos.

Distribución

En función de un análisis farmacocinético de la población, el volumen de distribución aparente en estado de equilibrio es 61,4 l.

Esparsentán está sumamente unido (>99 %) a las proteínas del plasma humano con una unión preferencial a la albúmina y una unión moderada a Alfa-1-Glucoproteína ácida.

Biotransformación

Esparsentán se metaboliza principalmente a través de CYP3A4 con una menor contribución de CYP2C8, 2C9 y 3A5. El compuesto principal es la entidad predominante en el plasma humano, lo que representa aproximadamente el 90 % de la radioactividad circulante total. Un metabolito hidroxilado menor fue el único metabolito en plasma que representó > 1 % de la radioactividad total (aproximadamente el 3 %). La principal vía metabólica de esparsentán fue la oxidación y la desalquilación y se identificaron 9 metabolitos en heces, plasma y orina humanas.

Eliminación

El aclaramiento de esparsentán es dependiente del tiempo. Sobre la base de un análisis farmacocinético de la población, el aclaramiento aparente es de 3,88 l/h, lo que aumenta a 5,11 l/h en estado de equilibrio.

Se calcula que la semivida de esparsentán en estado de equilibrio es de 9,6 horas.

Tras una sola dosis de 400 mg de esparsentán radiomarcado, se recuperó el 82 % de la radioactividad de la dosis en un período de recogida de 10 días: el 80 % a través de las heces con un 9 % sin cambios y el 2 % a través de la orina con una cantidad insignificante sin cambios.

Linealidad/No linealidad

La Cmáx y el AUC de esparsentán aumentan menos que proporcionalmente tras la administración de una dosis única de 200 mg a 1 600 mg. Esparsentán mostró una farmacocinética que depende del tiempo sin acumulación de Cmáx y disminución del AUC en estado de equilibrio tras una dosis diaria de 400 u 800 mg.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En un análisis farmacocinético de la población no se encontró un efecto importante de la edad en la exposición plasmática de esparsentán. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2). Esparsentán no se ha estudiado en pacientes > 75 años.

Insuficiencia hepática

En un estudio específico sobre la insuficiencia hepática, la exposición sistémica tras una dosis única de 400 mg de esparsentán fue similar en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada al inicio del tratamiento (clasificación Child-Pugh A o Child-Pugh B) en comparación con los pacientes con función hepática normal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Esparsentán se debe utilizar con precaución en los pacientes con insuficiente hepática moderada (ver secciones 4.2 y 4.4).

No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por lo tanto, no se recomienda esparsentán en estos pacientes (clasificación Child-Pugh C) (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

En función del análisis farmacocinético de una población de pacientes con insuficiencia renal crónica con nefropatía leve (aclaramiento de creatinina 60 a 89 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30 a 59 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina 15 a 29 ml/min), no hay un efecto clínicamente significativo del deterioro renal en la farmacocinética en comparación con la función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 90 ml/min). No hay datos disponibles en pacientes con nefropatía en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min).

A partir de los escasos datos disponibles, no es posible recomendar un ajuste de dosis para los pacientes con nefropatía grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m2, ver sección 4.2). Esparsentán no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal grave o que se someten a diálisis; por lo tanto, no se recomienda esparsentán en estos pacientes. Esparsentán no se ha estudiado en pacientes que han recibido un trasplante de riñón; por lo tanto, esparsentán se debe utilizar con precaución en esta población de pacientes (ver sección 4.2).

Otras poblaciones especiales

Los análisis de farmacocinética poblacional indican que no hay efectos clínicamente significativos atribuibles a la edad, el sexo o la raza en la farmacocinética de esparsentán.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y desarrollo.

Las reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico, fueron las siguientes:

En estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, se observó toxicidad en el desarrollo en ambas especies. En ratas, se observaron efectos teratogénicos en forma de malformaciones craneofaciales, anomalías esqueléticas, aumento de la letalidad embriofetal y reducción de peso del feto en todas las dosis de esparsentán analizadas en exposiciones 8 veces y 13 veces superiores al AUC para 800 mg/día y 400 mg/día en humanos. En conejos no existieron malformaciones fetales ni efectos en la viabilidad embriofetal o en el crecimiento del feto, aunque se observó un aumento de las variaciones esqueléticas (costillas cervicales supernumerarias) a una exposición entre aproximadamente 0,1 y 0,2 veces el AUC en humanos para 800 mg/día y 400 mg/día.

En los estudios del desarrollo pre y posnatal en ratas, se observó toxicidad en la madre incluyendo la muerte entre ~8 y 13 veces, y toxicidad en la madre entre ~2 y 3 veces el área bajo la curva en humanos a 800 mg/día y 400 mg/día. Se observó un aumento de la muerte de las crías y una disminución en el crecimiento entre ~8 y 13veces, y una disminución en el crecimiento entre ~2 y 3 veces el área bajo la curva en humanos a 800 mg/día y 400 mg/día.

Estudios en animales jóvenes

Los estudios en crías de rata han mostrado que no se observan efectos adversos toxicológicos generales en hasta 10 mg/kg/día ni toxicidad reproductiva en machos o hembras hasta 60 mg/kg/día cuando se inició la administración en el día 14 posterior al nacimiento (PN) (equivalente a niños de 1 año). Se produjo toxicidad vascular en dosis ≥ 3 mg/kg/día cuando se inició la administración en el día 7 PN (equivalente a niños recién nacidos).

Evaluación de riesgos ambientales

Las conclusiones de los estudios sobre esparsentán demuestran que no se considera persistente, bioacumulativo y tóxico (PBT) ni muy persistente y muy bioacumulativo (mPmB). No se prevé un riesgo para las plantas de tratamiento de aguas residuales, las aguas superficiales, las aguas subterráneas, los sedimentos y el compartimento terrestre sobre la base del uso prescrito de esparsentán (ver sección 6.6).

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina

Lactosa

Glicolato sódico de almidón (tipo A)

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

Recubrimiento

Alcohol polivinílico

Macrogol

Talco

Dióxido de titanio (E171)

No procede.

4 años.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapa de polipropileno con cierre de seguridad a prueba de niños.

Envase de 30 comprimidos recubiertos con película o un multienvase que contiene 90 (3 envases de 30) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Vifor France

100–101 Terrasse Boieldieu

Tour Franklin La Défense 8

92042 París La Défense Cedex

Francia

EU/1/23/1788/001

EU/1/23/1788/002

EU/1/23/1788/003

Fecha de la primera autorización: 19 de abril de 2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos, https://www.ema.europa.eu.