FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION O INYECCION EFG

Código ATC: L01B

Laboratorio titular: Teva Pharma S.L.U.

Forma farmacéutica: CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE Y PARA PERFUSIÓN (VÍA INTRAVENOSA)

Dispensación: con receta médica · medicamento genérico (EFG)

Nº de registro: 69052 · Ficha oficial en CIMA (AEMPS)

€No financiado por el SNS

Precio y financiación

Este medicamento no figura como financiado en el Nomenclátor de facturación del SNS: el coste corre íntegramente a cargo del paciente. El precio lo fija el laboratorio y puede variar; consulta en tu farmacia.

Principio activo: FLUDARABINA FOSFATO

Código ATC: L01B

Laboratorio titular: Teva Pharma S.L.U.

Prospecto oficial (pacientes): Ver en AEMPS/CIMA

Ficha técnica (profesionales sanitarios): Ver ficha técnica

Qué es y para qué se utiliza

Fludarabina Teva 25 mg/ml contiene el principio activo fludarabina fosfato que detiene el crecimiento de nuevas células cancerosas. Todas las células del organismo producen nuevas células semejantes a ellas mismas mediante división. Fludarabina Teva 25 mg/ml es incorporado por las células cancerosas y paraliza su división.

En los cánceres de glóbulos blancos (como leucemia linfocítica crónica), el cuerpo produce muchos glóbulos blancos anormales (linfocitos), y los nódulos linfáticos comienzan a crecer en varias partes del cuerpo. El crecimiento anormal de los glóbulos blancos impide llevar a cabo las funciones normales de lucha contra la enfermedad, y puede desplazar a las células sanas de la sangre.

Esto puede dar como resultado infecciones, disminución en el número de glóbulos rojos (anemia), hematomas, hemorragias anormalmente graves o incluso fallo orgánico. Fludarabina Teva 25 mg/ml se utiliza para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de las células B (LLC-B), en pacientes con suficiente producción de células sanguíneas sanas.

El primer tratamiento para leucemia linfocítica crónica con Fludarabina Teva 25 mg/ml sólo debe iniciarse en pacientes con enfermedad avanzada que presenten síntomas relacionados con la enfermedad o evidencia de progresión de la enfermedad.

Antes de tomar este medicamento

No use

Fludarabina Teva 25 mg/ml si es alérgico a fludarabina fosfato o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6). si está dando el pecho. si tiene problemas graves de riñón. si tiene bajo el número de glóbulos rojos por un determinado tipo de anemia (anemia hemolítica descompensada).

Su médico le habrá informado si usted padece esta enfermedad. Informe a su médico si piensa que alguno de ellos puede aplicarle.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico antes de empezar a usar Fludarabina Teva 25 mg/ml. Tenga especial cuidado con Fludarabina Teva 25 mg/ml: – si su médula ósea no funciona adecuadamente o si su sistema inmune no funciona bien o está deprimido o tiene un historial de infecciones graves. ??Su médico puede decidir no darle esta medicina, o puede tomar medidas preventivas. – si se siente muy indispuesto, observa hematomas no habituales, más hemorragias de lo usual tras una herida, o si le parece que padece muchas infecciones. ??Si algo de esto es pertinente antes de su tratamiento, informe a su médico. – si durante el tratamiento su orina es roja o parduzca, o tiene una erupción o alguna ampolla en la piel. ??Informe a su médico inmediatamente.

Estos síntomas pueden ser signos de disminución del número de las células sanguíneas, lo que puede ser causado bien por la enfermedad misma o por el tratamiento. Puede durar hasta un año, con independencia de si ha recibido tratamiento antes con Fludarabina Teva 25 mg/ml o no. Durante el tratamiento con Fludarabina Teva 25 mg/ml su sistema inmune puede atacar también diferentes partes de su organismo, o a sus glóbulos rojos (llamado "fenómenos autoinmunes").

Estos problemas pueden ser potencialmente mortales. Si esto ocurre su médico interrumpirá el tratamiento y usted puede recibir otros medicamentos tales como la transfusión de sangre irradiada (ver a continuación) y adrenocorticoides. Le harán análisis de sangre regularmente durante el tratamiento y se le vigilará estrechamente mientras esté siendo tratado con Fludarabina Teva 25 mg/ml. – si observa cualquier síntoma no habitual en su sistema nervioso como alteración de la visión, dolor de cabeza, confusión, convulsiones. ??Informe a su médico.

Si Fludarabina Teva 25 mg/ml se utiliza durante un periodo largo, se desconocen sus efectos sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, los pacientes tratados con la dosis recomendada durante hasta 26 ciclos de tratamiento fueron capaces de tolerarlo. Cuando fludarabina se utiliza a la dosis recomendada, tras el tratamiento con algún otro medicamento o al mismo tiempo que algún otro medicamento, se han notificado los siguientes eventos adversos: trastornos neurológicos que se manifiestan por dolor de cabeza, sensación de mareo (náuseas) y vómitos, convulsiones, alteraciones visuales incluyendo pérdida de la visión, cambios en el estado mental (pensamiento anormal, confusión, alteración de la consciencia) y ocasionalmente trastornos neuromusculares manifestados por debilidad muscular en las extremidades (incluyendo parálisis irreversible parcial o completa) (síntomas de leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)).

En pacientes con dosis cuatro veces mayores de lo recomendado se ha informado de ceguera, coma y muerte. Algunos de estos síntomas aparecieron con un retraso de alrededor de 60 días o más después de la interrupción del tratamiento. En algunos pacientes tratados con dosis superiores a la dosis recomendada de Fludarabina Teva 25 mg/ml, también se han notificado leucoencefalopatía (LE), leucoencefalopatía tóxica aguda (LTA) o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR).

Los mismos síntomas de la LE, LTA o SLPR arriba descritos podrían ocurrir. La LE, LTA y SLPR pueden ser irreversibles, amenazantes para la vida, o mortales. Cada vez que se sospecha de LE, LTA o SLPR, su tratamiento con Fludarabina Teva 25 mg/ml se detendrá para futuras investigaciones. Si se confirma el diagnóstico de LE, LTA o SLPR, su médico interrumpirá permanentemente su tratamiento con Fludarabina Teva 25 mg/ml. – si nota algún dolor en el costado, sangre en la orina o disminución de la cantidad de orina ??Informe a su médico inmediatamente.

Cuando su enfermedad es muy grave, su organismo puede no ser capaz de eliminar todos los productos de desecho provenientes de las células destruidas por Fludarabina Teva 25 mg/ml. Esto se llama síndrome de lisis tumoral y puede causar insuficiencia renal y problemas cardiacos desde la primera semana de tratamiento. Su médico es consciente de esto y le podrá administrar otros medicamentos para evitar que esto ocurra. – si necesita que le extraigan células madre y está en tratamiento con Fludarabina Teva 25 mg/ml (o lo ha estado), ??Informe a su médico. – si necesita una transfusión sanguínea y está siendo tratado con Fludarabina Teva 25 mg/ml (o lo ha estado), ??Informe a su médico.

En caso que necesite una transfusión de sangre su médico se asegurará de que usted reciba solamente sangre que ha sido tratada mediante irradiación. A partir de transfusiones de sangre no irradiada, se han producido complicaciones graves e incluso muerte. – si observa cualquier cambio en la piel mientras está recibiendo este medicamento o después de haber concluido el tratamiento ??Informe a su médico. – si tiene cáncer de piel o lo ha tenido puede empeorar o reaparecer de nuevo durante el tratamiento con Fludarabina Teva 25 mg/ml o más adelante.

Puede desarrollar cáncer de piel durante o después del tratamiento con Fludarabina Teva 25 mg/ml. Otros aspectos a considerar, mientras está en tratamiento con Fludarabina Teva 25 mg/ml – Fludarabina Teva no debe administrarse si está embarazada, a menos que se lo indique claramente su médico. – Mujeres: no debe quedarse embarazada durante el tratamiento con Fludarabina Teva y debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes a su finalización, ya que Fludarabina Teva puede ser perjudicial para el feto.

Si se queda embarazada durante el tratamiento, debe informar inmediatamente a su médico. Su médico decidirá con usted si debe continuar tomando Fludarabina Teva. – Hombres: se recomienda no engendrar hijos y debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y al menos durante los 3 meses siguientes a su finalización.

Debe informar sobre la conservación del esperma antes del tratamiento, ya que Fludarabina Teva puede alterar la fertilidad masculina. – No debe amamantar mientras esté en tratamiento con Fludarabina Teva. – Si requiere alguna vacunación, consulte a su médico, ya que se deben evitar las vacunas con microorganismos vivos durante el tratamiento con Fludarabina Teva 25 mg/ml y después del mismo. – Si tiene problemas renales o más de 65 años, regularmente le realizarán análisis de sangre y/o pruebas de laboratorio para realizar un seguimiento de la función renal (ver sección 2 “No use Fludarabina Teva 25 mg/ml” y la sección 3. “Cómo usar Fludarabina Teva 25 mg/ml”). – Si tiene problemas de hígado, su médico debe administrarle este medicamento con precaución. – Si es mayor de 75 años, será monitorizado especialmente de cerca.

Niños y adolescentes

No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en niños menores de 18 años de edad. Por lo tanto, Fludarabina Teva 25 mg/ml no está recomendado para su uso en niños. Uso de Fludarabina Teva 25 mg/ml con otros medicamentos Informe a su médico o farmacéutico si está tomando/utilizando, ha tomado/utilizado recientemente o pudiera tener que tomar/utilizar cualquier otro medicamento.

Es especialmente importante informar a su médico acerca de: pentostatina (deoxicoformicina), también utilizada para tratar LLC-B. La toma de estos dos fármacos juntos puede conducir a graves complicaciones pulmonares. dipiridamol, utilizado para impedir la coagulación excesiva de la sangre u otros medicamentos similares.

Pueden reducir la eficacia de Fludarabina Teva 25 mg/ml. citarabina (Ara-C) utilizado para tratar la leucemia linfática crónica. Si Fludarabina Teva 25 mg/ml se combina con citarabina, pueden aumentar los niveles de la forma activa de citarabina. Sin embargo, no se ha demostrado que hayan cambiado los niveles globales de citarabina en sangre y su eliminación de la sangre.

Embarazo, lactancia y fertilidad

Si está embarazada o en período de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Embarazo Mujeres

no debe quedarse embarazada durante el tratamiento con Fludarabina Teva, ya que los estudios realizados en animales y la experiencia muy limitada en humanos han demostrado un posible riesgo de anomalías en el feto, así como de pérdida prematura del embarazo o parto prematuro. Si se queda embarazada durante el tratamiento, debe informar inmediatamente a su médico.

Su médico decidirá con usted si debe continuar tomando Fludarabina Teva.

Lactancia

No debe dar el pecho mientras esté en tratamiento con Fludarabina Teva.

Fertilidad en hombres y mujeres Mujeres

deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizarlo, porque Fludarabina Teva puede ser perjudicial para el feto. Hombres: Se recomienda no engendrar hijos y utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y al menos durante los 3 meses posteriores a su finalización.

Debe solicitar asesoramiento sobre la conservación del esperma antes del tratamiento, ya que Fludarabina Teva puede alterar la fertilidad masculina. Se recomienda tanto a hombres como a mujeres que planean tener un hijo después del tratamiento que hablen con un médico antes de comenzar el tratamiento con Fludarabina Teva.

Conducción y uso de máquinas

Algunas personas pueden cansarse, sentir debilidad, tener alteraciones de la visión, estar confusas, agitadas o sufrir convulsiones mientras reciben tratamiento con Fludarabina Teva 25 mg/ml. No intente conducir o manejar maquinaria hasta estar seguro de que no le afecta. Fludarabina Teva 25 mg/ml contiene sodio Este medicamento contiene menos de 23 mg (1 mmol) de sodio por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Cómo se administra

Fludarabina Teva 25 mg/ml debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en la utilización de terapia contra el cáncer. Para obtener instrucciones sobre la dilución, manipulación y eliminación ver "La siguiente información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario" al final de este prospecto.

Cuánto Fludarabina Teva 25 mg/ml se administra La dosis prescrita dependerá de su superficie corporal. Ésta se mide en metros cuadrados (m2), y es determinada por su médico a partir de su altura y peso. La dosis recomendada es de 25 mg de fludarabina fosfato/m2 de superficie corporal. Cómo se administra Fludarabina Teva 25 mg/ml Fludarabina Teva 25 mg/ml se administra en forma de solución como inyección o en la mayoría de los casos como perfusión.

Una perfusión significa que el medicamento se administra directamente en el torrente circulatorio mediante un goteo a través de una vena. Una perfusión dura aproximadamente 30 minutos. Su médico se asegurará de que Fludarabina Teva 25 mg/ml no se administre fuera de la vena (paravenosa). Sin embargo, si esto ocurriera, no se han comunicado eventos adversos locales graves.

Durante cuánto tiempo se administra Fludarabina Teva 25 mg/ml La dosis se administrará una vez al día durante 5 días consecutivos. Este ciclo de tratamiento de 5 días se repetirá cada 28 días hasta que su médico decida que se ha obtenido el mejor efecto. En general esto es después de 6 ciclos, en otras palabras después de aproximadamente 6 meses.

Cuánto dura el tratamiento depende de los resultados obtenidos y de la tolerancia a Fludarabina Teva 25 mg/ml. La dosis se puede disminuir o el siguiente ciclo se puede retrasar si los efectos adversos son un problema. Le harán análisis de sangre regularmente durante su tratamiento. Su dosis individual será ajustada de forma cuidadosa de acuerdo con el número de sus glóbulos y su respuesta al tratamiento.

Si tiene problemas renales o es mayor de 65 años, le harán pruebas regularmente para comprobar su función renal. Si sus riñones no funcionan adecuadamente se le puede administrar este medicamento a una dosis más baja. Si su función renal está gravemente reducida no se le administrará este medicamento en modo alguno (ver sección 2).

Si algo de solución de Fludarabina Teva 25 mg/ml se derrama accidentalmente Si algo de la solución de Fludarabina Teva 25 mg/ml entra en contacto con su piel o las mucosas de la nariz o la boca, lave la zona a fondo con agua y jabón. Si la solución le entra en los ojos, lávelos a fondo con abundante agua del grifo. Evite cualquier exposición por inhalación.

Si le administran más Fludarabina Teva 25 mg/ml del que deberían Si recibe una sobredosis, su médico interrumpirá el tratamiento y tratará los síntomas. Dosis altas pueden conducir también a un número de células de la sangre gravemente reducido. Para Fludarabina Teva 25 mg/ml administrado por vía intravenosa, se ha notificado que la sobredosis puede causar ceguera tardía, coma e incluso la muerte.

Si se olvida una dosis de Fludarabina Teva 25 mg/ml Su médico establecerá las veces que usted va a recibir el medicamento. Si usted piensa que puede no haber recibido una dosis, hable con su médico tan pronto como sea posible. Si interrumpe el uso con Fludarabina Teva 25 mg/ml Usted y su médico pueden decidir interrumpir su tratamiento con Fludarabina Teva 25 mg/ml si los efectos adversos se están volviendo demasiado graves.

Si tiene cualquier otra duda

sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o enfermero.

Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Si no está seguro de qué son las reacciones adversas a continuación, pida a su médico que se las explique. Algunos efectos adversos graves pueden ser potencialmente mortales. Consulte a su médico inmediatamente: – si tiene dificultad para respirar, tiene tos, o tiene dolor en el pecho con o sin fiebre.

Éstos pueden ser signos de una infección pulmonar (efecto adverso muy frecuente: puede afectar a más de 1 de cada 10 personas). – si observa hematomas no habituales, más hemorragia de lo usual después de una herida o si le parece que padece muchas infecciones. Éstas pueden ser causadas por una disminución del número de células sanguíneas.

Esto también puede conducir a un riesgo aumentado de infecciones (graves) causadas por organismos que normalmente no causan enfermedades en personas sanas (infecciones oportunistas) incluyendo una reactivación tardía de virus, p.ej. herpes zóster (efecto adverso muy frecuente: puede afectar a más de 1 de cada 10 personas). – si nota cualquier dolor en el costado, sangre en la orina, o disminución de la cantidad de orina.

Éstos pueden ser signos de síndrome de lisis tumoral (ver sección 2 “Advertencias y precauciones”) (efecto adverso poco frecuente: puede afectar hasta 1 de cada 100 personas). – si observa una reacción en la piel y/o membrana mucosa con rojez, inflamación, ampollas y rotura del tejido. Éstos pueden ser signos de una reacción alérgica severa (síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson) (efecto adverso raro: puede afectar hasta 1 de cada 1.000 personas). – si tiene palpitaciones (si de repente se da cuenta del latido de su corazón) o dolor en el pecho.

Estos pueden ser signos de problemas cardíacos (efecto adverso raro: puede afectar hasta 1 de cada 1.000 personas). Otros posibles efectos adversos: Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas) – infecciones (algunas graves) – reducción del número de células sanguíneas en sangre (trombocitopenia) con posibilidad de hematomas y hemorragias – reducción del número de glóbulos blancos (neutropenia) – reducción del número de glóbulos rojos (anemia) – tos – vómito, diarrea, sensación de malestar general (náuseas) – fiebre – sensación de cansancio (fatiga) – debilidad.

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas) – otros tipos de cáncer de la sangre (síndrome mielodisplástico, leucemia mieloide aguda). La mayoría de los pacientes con estas enfermedades fueron tratados previamente o al mismo tiempo o más tarde con otros fármacos para el cáncer (agentes alquilantes, inhibidores de las topoisomerasa) o radioterapia) – depresión medular (mielosupresión) – pérdida grave del apetito que conduce a pérdida de peso (anorexia) – entumecimiento o debilidad en extremidades (neuropatía periférica) – visión alterada – inflamación del revestimiento mucoso de la boca (estomatitis) – erupciones cutáneas – hinchazón debida a la retención excesiva de fluidos (edema) – inflamación de las membranas mucosas del sistema digestivo desde la boca hasta el ano (mucositis) – escalofríos – sensación de malestar general.

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas) – trastorno autoinmune (ver sección 2 “Advertencias y precauciones”) – confusión – toxicidad pulmonar; cicatrización de los pulmones (fibrosis pulmonar), inflamación de los pulmones (neumonitis), cortedad de la respiración (disnea) – hemorragia en el estómago o en los intestinos – niveles anormales de las enzimas del hígado o del páncreas Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas) – trastornos del sistema linfático debidos a una infección viral (trastorno linfoproliferativo asociado a VEB) – coma – ataques – agitación – ceguera – inflamación o daño del nervio óptico (neuritis óptica; neuropatía óptica) – insuficiencia cardíaca – alteraciones del ritmo del corazón (arritmias) – cáncer de piel. ?

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) sangrado en el cerebro (hemorragia cerebral) trastornos neurológicos que se manifiestan por dolor de cabeza, sensación de mareo (náuseas) y vómitos, convulsiones, alteraciones visuales incluyendo pérdida de la visión, cambios en el estado mental (pensamiento anormal, confusión, alteración de la consciencia), y ocasionalmente trastornos neuromusculares manifestados por debilidad muscular en las extremidades (incluyendo parálisis irreversible parcial o completa) (síntomas de leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)) sangrado en los pulmones (hemorragia pulmonar) inflamación de la vejiga, que puede ser dolorosa al pasar la orina, y puede conducir a sangre en la orina (cistitis hemorrágica).

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Website: www.notificaram.es.

Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar má información sobre la seguridad de este medicamento.

Conservación

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños. No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el cartón y en el vial después de “CAD”. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica. Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar. Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura.

Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

Contenido del envase y otra información

Composición de

Fludarabina Teva 25 mg/ml – El principio activo es fosfato de fludarabina. 1 ml de concentrado contiene 25 mg de fosfato de fludarabina. Cada vial de 2 ml contiene 50 mg de fosfato de fludarabina. – Los demas componentes son manitol (E421), hidróxido sódico (E524) para ajustar el pH y agua para prepraciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase

Fludarabina Teva 25 mg/ml es una solución transparente, incolora o marrón-amarillenta, esencialmente libre de partículas, en un vial de vidrio incoloro con tapón de goma, sello de aluminio y tapón de plástico snap. Cada envase contiene un vial.

Titular de la autorización de comercialización

Teva Pharma, S.L.U. C/ Anabel Segura, 11. Edificio Albatros B, 1ª planta 28108 Alcobendas, Madrid España Responsable de la fabricación Pharmachemie B.V. Swensweg 5 PO Box 552 2003 RN Haarlem Holanda Este medicamento está autorizado en los Estados Miembros del Espacio Económico Europeo y en el Reino Unido (Irlanda del Norte) con los siguientes nombres: Bélgica Fludarabine Teva 25 mg/ml, concentraat voor oplossing voor injectie/infusie Fludarabine Teva 25 mg/ml solution a diluer pour injection/perfusion Fludarabine Teva 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung Rep.

Checa Fludarabine-Teva Dinamarca Fludarabinphosphat Teva Francia FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion. Alemania Fludarabinphosphat-GRY 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- Infusionslösung Islandia Fludarabin Teva Italia Fludarabina Teva 25 mg/ml concentrato per soluzione iniettabile o per infusione Luxemburgo Fludarabine Teva 25 mg/ml solution à diluer pour injection/perfusion Holanda Fludarabinefosfaat – PCH 25 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie/ injectie Noruega Fludarabin Teva Eslovenia Fludarabin Teva 25 mg/ml koncentrat za raztopino za injiciranje/infundiranje España Fludarabina Teva 25 mg/ml concentrado para solución inyectable y para perfusión EFG Suecia Fludarabin Teva Reino Unido (Irlanda del Norte) Fludarabine Phosphate 25 mg/ml Concentrate for Solution for Injection/Infusion Fecha de la última revisión de este prospecto: Enero 2025 —————————————————————————————————————– La siguiente información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario: Instrucciones sobre la dilución, manipulación y eliminación En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto los mencionados a continuación.

Dilución La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa. Para la inyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico al 0,9%. Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico 0,9% y perfundir durante aproximadamente 30 minutos.

En estudios clínicos, se ha diluido fludarabina en 100 ml o 125 ml de inyección de dextrosa al 5% o cloruro sódico al 0,9%. Inspección antes del uso Solamente deben usarse soluciones transparentes e incoloras sin partículas. El producto no se debe utilizar en caso de que el envase esté defectuoso. Conservación después de la dilución Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solución preparada para inyección o perfusión: Conservar en Medio Concentración Estabilidad para Bolsa sin PVC cloruro sódico 0,9% 0,3 – 6 mg/ml 5 días en nevera (2 °C – 8 °C) o a temperatura/luz ambiente glucosa 5% 0,3 – 6 mg/ml 5 días en nevera (2 °C – 8 °C) o a temperatura/luz ambiente Frasco de vidrio cloruro sódico 0,9% 0,3 – 6 mg/ml 5 días en nevera (2 °C – 8 °C) o a temperatura/luz ambiente glucosa 5% 0,3 mg/ml 5 días en nevera (2 °C – 8 °C) o a temperatura/luz ambiente 6 mg/ml 5 días en nevera (2 °C – 8 °C) o 3 días a temperatura/luz ambiente Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente.

Si no se usa inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían superar las 24 horas entre 2 ºC y 8 ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Manejo y eliminación Fludarabina no debe ser manipulado por personal gestante.

Deben seguirse los procedimientos para el adecuado manejo que se efectuará de acuerdo con los requerimientos locales referentes al manejo de productos citotóxicos. Se debe tener precaución en el manejo de la solución de fludarabina. Se recomienda el empleo de guantes de látex y gafas de seguridad, para evitar el riesgo de contacto en el caso de rotura del vial o de derrame accidental.

Si la solución entrara en contacto con la piel o las mucosas, se lavará a fondo el área afectada, con agua y jabón. En el caso de contacto con los ojos, se lavarán a fondo con abundante cantidad de agua. Debe evitarse la exposición a la inhalación. El medicamento solo es para un único uso. La eliminación del medicamento no utilizado, derramado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales para agentes citotóxicos.

Preguntas frecuentes sobre FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION O INYECCION EFG

¿Cómo se administra FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION O INYECCION EFG?

FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION O INYECCION EFG se presenta en forma de concentrado para solución inyectable y para perfusión y se administra por vía intravenosa. Respete siempre la posología indicada por su médico y lea atentamente el prospecto.

¿Se puede comprar FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION O INYECCION EFG sin receta?

FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION O INYECCION EFG es un medicamento sujeto a prescripción médica: necesita receta para adquirirlo en la farmacia.

¿Cuál es el principio activo de FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION O INYECCION EFG?

El principio activo de FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION O INYECCION EFG es FLUDARABINA FOSFATO.

¿Cuáles son los genéricos de FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION O INYECCION EFG?

Los medicamentos equivalentes disponibles incluyen: FLUDARABINA ACCORD 25 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION.

¿Quién fabrica FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION O INYECCION EFG?

FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION O INYECCION EFG está comercializado por el laboratorio Teva Pharma S.L.U.

¿Está financiado por el SNS?

FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION O INYECCION EFG no está financiado por el Sistema Nacional de Salud, por lo que su coste corre a cargo del paciente.

📋 Acerca de este prospecto

La información anterior reproduce el contenido del prospecto oficial autorizado para este medicamento, reestructurado editorialmente para facilitar su lectura.

Fuente oficial: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) — CIMA
Titular de la autorización: Teva Pharma S.L.U.
Nº de registro: 69052
Documento oficial: ver el prospecto en AEMPS/CIMA →

Aviso médico: Esta página es meramente informativa y no sustituye el consejo de su médico o farmacéutico. Consulte siempre el prospecto incluido en el envase.

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⚕Para profesionales — Ficha TécnicaFicha técnica completa: posología, interacciones, contraindicaciones, advertencias+

Información técnica dirigida a profesionales sanitarios (médicos y farmacéuticos). La Ficha Técnica es el documento oficial aprobado por la AEMPS/EMA. No sustituye al prospecto ni al criterio del médico.

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fludarabina Teva 25 mg/ml concentrado para solución inyectable y para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado contiene 25 mg de fludarabina fosfato.

Cada vial para inyección de 2 ml contiene 50 mg de fludarabina fosfato.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución inyectable y para perfusión.

Fludarabina Teva 25 mg/ml es una solución transparente, incolora o ligeramente marrón-amarillenta, esencialmente libre de partículas.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de leucemia linfocítica crónica de células B (LLC) en pacientes adultos con suficiente reserva medular.

El tratamiento en primera línea con fludarabina debe instaurarse sólo en pacientes adultos con enfermedad avanzada, estadios de Rai III/IV (estadio de Binet C), o en estadios de Rai I/II (estadío de Binet A/B) si el paciente presenta síntomas relacionados con la enfermedad o evidencia de enfermedad progresiva.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada es 25 mg de fludarabina fosfato/m2 de superficie corporal, administrados por vía intravenosa, diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días. La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa. Para la inyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico al 0,9%. Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico al 0,9% y perfundir durante aproximadamente 30 minutos (ver también sección 6.6).

La duración del tratamiento depende de los resultados obtenidos con el mismo y de la tolerancia al fármaco.

Fludarabina se debe administrar a pacientes con LLC hasta alcanzar la mejor respuesta (remisión completa parcial, generalmente 6 ciclos) y después se debería suspender la administración del fármaco.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Las dosis se deben ajustar para pacientes con función renal reducida. Si éste estuviera entre 30 y 70 ml/min, debería reducirse la dosis hasta un 50% vigilándose cuidadosamente los parámetros hematológicos para valorar toxicidad (ver sección 4.4).

El tratamiento con fludarabina está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos sobre el uso de fludarabina en pacientes con insuficiencia hepática. En este grupo de pacientes, fludarabina debe usarse con precaución (ver también sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de fludarabina en niños menores de 18 años de edad. Por lo tanto, no se recomienda el uso de fludarabina en niños.

Pacientes de edad avanzada

Dado que los datos sobre el uso de fludarabina en pacientes de edad avanzada (> 75 años) son limitados, se debe tener precaución con la administración de fludarabina en estos pacientes (ver también sección 4.4).

En pacientes mayores de 65 años, se debe determinar el aclaramiento de creatinina (ver “Insuficiencia renal” y sección 4.4).

Forma de administración

Fludarabina debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado, con experiencia en el tratamiento antineoplásico.

Se ruega administrar fludarabina solo por vía intravenosa. No se ha notificado ningún caso en el que la administración paravenosa de fludarabina haya dado lugar a reacciones adversas locales graves. Sin embargo, debe evitarse la administración paravenosa inintencionada.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Alteración de la función renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.
Anemia hemolítica descompensada.
Lactancia.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Mielosupresión

En los pacientes tratados con fludarabina se ha informado de casos de mielosupresión grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio intravenoso de fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, la mediana del tiempo transcurrido hasta que se produjeron los recuentos celulares mínimos fue de 13 días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían un deterioro hematológico previo al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresores anteriores.

Puede observarse una mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducida por la quimioterapia es a menudo reversible en muchos casos, la administración de fosfato de fludarabina

requiere una cuidadosa vigilancia hematológica.

El fosfato de fludarabina es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente para detectar posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda realizar periódicamente recuentos en sangre periférica para detectar la aparición de anemia, neutropenia y trombocitopenia.

Se ha informado de varios casos de hipoplasia o aplasia de médula ósea trilinaje con resultado de pancitopenia, a veces con resultado de muerte, en pacientes adultos. La duración de una citopenia clínicamente significativa en los casos comunicados tiene intervalo de desde aproximadamente 2 meses hasta aproximadamente 1 año. Estos episodios han ocurrido tanto en pacientes previamente tratados o no tratados.

Al igual que con otros fármacos citotóxicos, se debe prestar atención con el fosfato de fludarabina cuando además se haya considerado la obtención de células progenitoras hematopoyéticas.

Trastornos autoinmunes

Durante o después del tratamiento con fludarabina, e independientemente de la existencia o no de antecedentes de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs, se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunes (ver sección 4.8) que han puesto en peligro la vida del paciente y en ocasiones con desenlace fatal. La mayoría de estos pacientes con anemia hemolítica reexpuestos al

tratamiento con fludarabina volvieron a presentar el cuadro hemolítico. En los pacientes tratados con fludarabina se deben vigilar estrechamente los signos y síntomas de hemólisis.

En caso de hemólisis, se recomienda interrumpir el tratamiento con fludarabina. En caso de anemia hemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son la transfusión de sangre (irradiada, ver más abajo) y la administración de corticoides.

Neurotoxicidad

El efecto de la administración crónica de fludarabina sobre el sistema nervioso central es desconocido. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudios durante periodos de tratamiento relativamente prolongados (de hasta 26 ciclos de tratamiento).

Los pacientes deben ser examinados con atención en busca de signos de efectos neurológicos.

Durante los estudios de escalada de dosis en pacientes afectos de leucemia aguda, la administración intravenosa de dosis elevadas de fludarabina intravenosa se acompañó de efectos neurológicos graves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron desde 21 a 60 días desde la última dosis. Esta toxicidad grave sobre el sistema nervioso central se observó en el 36 % de los pacientes tratados vía intravenosa con dosis que corresponden aproximadamente a 4 veces (96 mg/m2/día durante 5-7 días) la dosis recomendada. En los pacientes tratados en el rango de las dosis recomendadas para la LLC apareció toxicidad grave en el sistema nervioso central en raras ocasiones (coma, convulsiones y agitación) o poco frecuentemente (confusión) (ver sección 4.8).

En la experiencia post-comercialización se ha comunicado aparición de neurotoxicidad antes o después que en estudios clínicos.

La administración de fludarabina puede estar asociada con leucoencefalopatía (LE), leucoencefalopatía tóxica aguda (LTA) o síndrome leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Esto puede ocurrir:

a la dosis recomendada
- cuando se administra fludarabina después o en combinación con medicamentos que se sabe que están asociados con LE, LTA o SLPR,
- o cuando se administra fludarabina a pacientes con otros factores de riesgo, como irradiación craneal o corporal total, Trasplante de Células Hematopoyéticas, Enfermedad de Injerto contra Huésped, insuficiencia renal o encefalopatía hepática.
a dosis superiores a la dosis recomendada

Los síntomas de LE, LTA o SLPR pueden incluir dolor de cabeza, náuseas y vómitos, convulsiones, alteraciones visuales como pérdida de la visión, alteración sensorial y déficits neurológicos focales. Los efectos adicionales pueden incluir neuritis óptica y papilitis, confusión, somnolencia, agitación, paraparesia/cuadriparesia, espasticidad muscular e incontinencia.

LE, LTA o SLPR pueden ser irreversibles, potencialmente mortales o fatales.

Siempre que se sospeche LE, LTA o SLPR, se debe interrumpir el tratamiento con fludarabina. Los pacientes deben ser controlados y deben someterse a imágenes cerebrales, preferiblemente mediante resonancia magnética. Si se confirma el diagnóstico, el tratamiento con fludarabina debe suspenderse de forma permanente.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha comunicado síndrome de lisis tumoral en pacientes con LLC con grandes cargas tumorales. Como fludarabina puede inducir una respuesta ya en la primera semana de tratamiento, se deben tomar precauciones con aquellos pacientes con riesgo de desarrollar esta complicación, y la hospitalización de estos pacientes puede estar recomendada durante el primer ciclo de tratamiento.

Enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión

Se han observado casos de enfermedad injerto contra huésped (reacción causada por los linfocitos inmunocompetentes transfundidos al huésped) asociados a una transfusión de sangre no irradiada en pacientes tratados con fludarabina. Dado que con mucha frecuencia se ha informado de casos de desenlace fatal a consecuencia de esta enfermedad, para minimizar el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión en aquellos pacientes que precisen transfusiones sanguíneas y que estén siendo o hayan sido tratados con fludarabina, sólo se debe administrar sangre previamente irradiada.

Cáncer de piel

Se ha informado en pacientes del empeoramiento o de la reactivación de lesiones de un cáncer de piel preexistente así como una nueva aparición de cáncer de piel, durante o después del tratamiento con fludarabina.

Deterioro del estado de salud

En pacientes con deterioro del estado de salud se debe administrar fludarabina con precaución y tras una cuidadosa consideración del riesgo / beneficio. Esto se debe aplicar especialmente en pacientes con insuficiencia medular severa (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infecciones oportunistas.

Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, se correlaciona con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación de esta sustancia. Los pacientes con disminución de la función renal presentaron un aumento de la exposición corporal total al fármaco (área bajo la curva (AUC) de 2-F-ara-A). La disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina menor de 70 ml/min) es limitada.

Fludarabina debe ser administrado con prudencia en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con moderada insuficiencia de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min), la dosis debe reducirse en hasta un 50 % y el paciente debe ser vigilado estrechamente (ver sección 4.2). El tratamiento con fludarabina está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, se debe administrar fludarabina con precaución porque puede producir toxicidad hepática. Fludarabina solo debe administrarse si el beneficio esperado supera cualquier riesgo potencial. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes en caso de toxicidad excesiva y según corresponda, se debe modificar la dosis o suspender el medicamento (ver también sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

Puesto que son limitados los datos sobre el empleo de fludarabina en pacientes de edad avanzada (mayores de 75 años), la administración de fludarabina en este tipo de pacientes se realizará con precaución (ver también sección 4.2).

En pacientes de 65 años o mayores, antes de empezar el tratamiento deberá medirse el aclaramiento de creatinina, ver “Insuficiencia renal” y sección 4.2.

Embarazo

Se ha demostrado que fludarabina fosfato es genotóxico. También se ha demostrado que fludarabina fosfato es embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas (ver secciones 5.3). Fludarabina puede causar daño fetal cuando se administra a hembras embarazadas. Por lo tanto, no se debe utilizar fludarabina durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre supere los riesgos potenciales para el feto.

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que reciban fludarabina que eviten quedarse embarazadas y que informen al médico inmediatamente si esto ocurriera (ver secciones 4.6 y 5.3).

Anticoncepción en hombres y mujeres

Debido al riesgo genotóxico de fludarabina fosfato, las mujeres en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y al menos durante los 6 meses siguientes a la finalización del mismo. Los pacientes varones deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y se les debe aconsejar que no engendren un hijo mientras reciben fludarabina y al menos durante los 3 meses siguientes a la finalización del tratamiento (ver sección 4.6).

Vacunación

Durante y después del tratamiento con fludarabina debe evitarse la vacunación con microorganismos vivos.

Opciones de re-tratamiento tras el tratamiento inicial con fludarabina

Debe evitarse el cambio desde el tratamiento inicial con Fludarabina a clorambucil en no respondedores a Fludarabina, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a Fludarabina han mostrado resistencia al clorambucil.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En un ensayo clínico para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica refractaria (LLC), en el que se utilizaron fludarabina intravenosa en combinación con pentostatina (desoxicoformicina), se observó una incidencia de toxicidad pulmonar fatal inaceptablemente elevada. Por tanto, no se recomienda el empleo de fludarabina en combinación con pentostatina.

Dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina pueden reducir la eficacia terapéutica de fludarabina.

Estudios clínicos y experimentos in vitro mostraron que durante el uso de fludarabina en combinación con citarabina el pico de la concentración intracelular y la exposición intracelular de Ara-CTP (metabolito activo de citarabina) aumentaron en células leucémicas. Las concentraciones plasmáticas de Ara-C y la tasa de eliminación de Ara-CTP no fueron afectadas.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/ Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben estar informadas de los posibles riesgos para el feto.

Debido al riesgo genotóxico de fludarabina fosfato las mujeres en edad fértil deben adoptar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento y durante al menos los 6 meses posteriores a su finalización. Los pacientes varones deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y se les debe aconsejar que no engendren hijos mientras reciben fludarabina y al menos durante los 3 meses siguientes a la finalización del tratamiento.

Embarazo

Existen datos limitados sobre el uso de fludarabina fosfato en mujeres embarazadas. Se ha demostrado que fludarabina fosfato es genotóxico. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Fludarabina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por lo tanto, no se debe utilizar fludarabina durante el embarazo, a menos que el beneficio potencial para la madre supere los riesgos potenciales para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que reciban fludarabina que eviten quedarse embarazadas y que informen al médico inmediatamente si esto ocurriera (ver sección 5.3).

Lactancia

Se desconoce si fludarabina fosfato o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

Sin embargo, los datos preclínicos ponen de manifiesto que el fosfato de fludarabina y/o sus metabolitos pasan de la sangre materna a la leche materna.

Fludarabina está contraindicado durante la lactancia debido al potencial de reacciones adversas graves de fludarabina en los niños que reciban la leche materna (ver sección 4.3).

Fertilidad

Fludarabina afecta la fertilidad tanto en hombres como en mujeres. Antes del tratamiento con fludarabina, se recomienda a las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas que busquen asesoramiento genético. Antes del tratamiento con fludarabina, los pacientes varones deben buscar asesoramiento sobre las opciones de preservación de la fertilidad.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Fludarabina puede reducir la capacidad para conducir o utilizar maquinaria, puesto que se ha observado por ej.: fatiga, debilidad, alteraciones visuales, confusión, agitación y convulsiones.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Basándose en la experiencia con la utilización de fludarabina, las reacciones adversas más frecuentes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones inclusive la neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, nauseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones frecuentes son: escalofríos, edema, malestar, neuropatía periférica, alteraciones visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y erupciones cutáneas.

En pacientes tratados con fludarabina se han producido infecciones oportunistas graves. Se han comunicado casos de muerte a consecuencia de reacciones adversas graves.

Lista tabulada de reacciones adversas

En la tabla a continuación se enumeran las reacciones adversas según la clasificación MedDRA de órganos del sistema (MedDRA SOC). Su frecuencia se basa en datos de ensayos clínicos independientemente de su relación causal con fludarabina. Las reacciones adversas raras han sido identificadas principalmente después de su comercialización.

Clasificación de órganos del sistema	Muy frecuentes ≥1/10	Frecuentes ≥1/100 a <1/10	Poco frecuentes ≥1/1.000 a <1/100	Raros ≥1/10.000 a <1/1.000	Frecuencia no conocida no puede estimarse a partir de los datos disponibles
Infecciones e infestaciones	Infecciones/ infecciones oportunistas (como reactivaciones virales latentes, p.ej. leucoencefalopa tía multifocal progresiva, virus Herpes zóster, virus Epstein-Barr), neumonía			Trastornos linfoprolifera tivos (asociados al VEB)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)		Síndromes mielodisplási-cos y leucemia mieloide aguda (asociada a un tratamiento previo, concomitante o posterior con agentes alquilantes, inhibidores de topoisomerasas o irradiación)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia, anemia, trombocitopenia	Mielosupresión
Trastornos del sistema inmunológico			Trastorno autoinmune (incluyendo anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Evan, púrpura trombocitopé-nica, hemofilia adquirida, pénfigo)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Anorexia	Síndrome de lisis tumoral (incluyendo insuficiencia renal, acidosis metabólica, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperuricemia, hematuria, cristaluria de uratos, hiperfosfatemia)
Trastornos del sistema nervioso		Neuropatía periférica	Confusión	Coma, convulsiones, agitación	Hemorragia cerebral, leucoencefalopatía (ver sección 4.4), leucoencefalopatía tóxica aguda (ver sección 4.4), síndrome leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) (ver sección 4.4)
Trastornos oculares		Trastornos visuales		Ceguera, neuritis óptica, neuropatía óptica
Trastornos cardíacos				Insuficiencia cardiaca, arritmias
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos		Toxicidad pulmonar (incluyendo fibrosis pulmonar, neumonitis, disnea)		Hemorragia pulmonar
Trastornos gastrointestinales	Vómitos, diarrea, náuseas	Estomatitis	Hemorragia gastrointestinal, enzimas pancreáticas anormales
Trastornos hepatobiliares			Enzimas hepáticas anormales
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo		Erupción		Cáncer de piel, necrolisis epidémica tóxica (tipo Lyell), síndrome Stevens-Johnson
Trastornos renales y urinarios					Cistitis hemorrágica
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fiebre, fatiga, debilidad	Edema, mucositis, escalofríos, malestar general

Se indica el término MedDRA más apropiado para describir una reacción en particular. No se indican sinónimos o enfermedades relacionadas, pero también deben ser tomados en consideración. Los términos de las reacciones adversas se basan en la versión 12.0 del MedDRA.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

Las dosis elevadas de fludarabina se han asociado con leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda o síndrome leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los síntomas pueden incluir dolor de cabeza, náuseas y vómitos, convulsiones, alteraciones visuales como pérdida de la visión, alteración sensorial y déficits neurológicos focales. Los efectos adicionales pueden incluir neuritis óptica y papilitis, confusión, somnolencia, agitación, paraparesia/cuadriparesia, espasticidad muscular, incontinencia, toxicidad irreversible del sistema nervioso central, caracterizada por ceguera retardada, coma y muerte; asimismo también se han asociado con trombocitopenia y neutropenia graves, debido a la supresión de la médula ósea. No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis con fludarabina. El tratamiento consiste en suprimir la administración e instaurar una terapia de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapeútico: agentes antineoplásicos, análogos de la purina.

Código ATC: L01B B05

Mecanismo de acción

Fludarabina Teva 25 mg/ml concentrado para solución inyectable y para perfusión contiene fludarabina fosfato, un nucleótido fluorado soluble en agua, análogo del agente antivírico vidarabina, 9-β-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por adenosín-desaminasa.

Fludarabina fosfato se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-kinasa, transformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, la DNA-polimerasa ?/? y ?, la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de DNA. Adicionalmente, también se produce una inhibición parcial de la RNA-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica.

Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2-F-ara-ATP no están aún completamente aclarados, se piensa que los efectos sobre las síntesis de DNA, RNA y proteínas contribuyen conjuntamente a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de DNA el factor dominante. Además, los estudios in vitro han mostrado que la exposición de linfocitos de LLC a 2F-ara-A, desencadena una fragmentación extensa del DNA y la muerte celular característica de la apoptosis.

Eficacia clínica y seguridad

En un ensayo de fase III en leucemia linfocítica crónica-B sin tratamiento previo comparando fludarabina frente clorambucil (40 mg/m2 cada 4 semanas), en 195 y 199 pacientes, respectivamente, se observaron los siguientes resultados: incremento estadísticamente significativo en la tasa global de respuestas y en la tasa de respuestas completas con fludarabina en primera línea frente a clorambucil (61.1% vs 37,6% y 14,9% vs 3,4% respectivamente); prolongación estadísticamente significativa de la duración de la respuesta (19 vs 12,2 meses) y del tiempo hasta progresión (17 vs 13,2 meses) en el grupo tratado con fludarabina. La supervivencia media fue de 56,1 meses en el grupo tratado con fludarabina y de 55,1 meses en el grupo tratado con clorambucil, sin demostrarse una diferencia estadísticamente significativa en el estado general. El porcentaje de pacientes que desarrollaron toxicidad fue similar en el grupo de fludarabina (89,7%) frente al grupo de clorambucil (89,9%). Aunque no resultó estadísticamente significativa la tasa global de toxicidad hematológica en los dos grupos, el grupo tratado con fludarabina presentó una toxicidad leucocitaria (p=0,0054) y linfocitaria (p=0,0240) significativamente mayor. El porcentaje de pacientes que presentaron nauseas, vómitos y diarrea en el grupo de fludarabina fue significativamente menor (p<0,0001, p<0,0001 y p=0,0489 respectivamente) respecto al grupo tratado con clorambucil. El grupo tratado con fludarabina presentó un porcentaje significativamente menor de pacientes con toxicidad hepática (p=0,0487) frente al grupo tratado con clorambucil.

Los pacientes que responden primariamente a fludarabina es probable que respondan de nuevo a la monoterapia con fludarabina.

En un ensayo randomizado comparando fludarabina frente a ciclofosfamida, adriamicina (doxorrubicina) y prednisona (CAP), en 208 pacientes con LLC estadios B ó C de Binet se observaron los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes que habían sido tratados previamente: las tasas de respuestas globales y completas observadas fueron más altas en el grupo tratado con fludarabina en comparación con las observadas en el grupo tratado con CAP (45% vs 26% y 13% vs 6% respectivamente); la duración de la respuesta y la supervivencia global fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Durante el período de tratamiento establecido de 6 meses, el número de fallecimientos fue de 9 (en el grupo de fludarabina) frente a 4 (en el grupo de CAP).

Los análisis realizados posteriormente utilizando solamente datos relativos a un período de seguimiento de hasta seis meses después del inicio del tratamiento, revelaron una diferencia en las curvas de supervivencia entre los pacientes tratados con fludarabina y con CAP respectivamente, a favor de CAP en el subgrupo de pacientes tratados previamente con estadio C de Binet.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) en plasma y orina

La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) ha sido estudiada tras administración intravenosa de fludarabina fosfato (fludarabina, 2F-ara-AMP), en inyección rápida en bolo, en perfusión de corta duración y en perfusión continua.

No se encontró una correlación clara entra la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer.

Sin embargo, la aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indicó que la citotoxicidad de fludarabina fosfato deprime la hematopoyesis de una manera dependiente de la dosis.

Distribución y biotransformación

2F-ara AMP es un profármaco soluble en agua de fludarabina (2F-ara-A), que rápida y cuantitativamente se desfosforila en el organismo humano al nucleósido fludarabina (2F-ara-A). Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa el metabolito mayoritario en el perro, fue detectado en humanos solo en pequeñas cantidades.

Tras la perfusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m2 a pacientes con LLC durante 30 minutos, 2F-ara-A alcanzó un promedio concentraciones plasmáticas máximas de 3,5-3,7 ?M, después de terminar la perfusión.

Los niveles correspondientes de 2F-ara-A tras la quinta dosis mostraron una acumulación moderada, con niveles máximos promedio de 4,4-4,8 ?M al final de la perfusión. Durante un régimen de tratamiento de 5 días, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Por lo tanto, tras varios ciclos de tratamiento, puede excluirse una acumulación de 2F-ara-A. A continuación, declinaron los niveles plasmáticos siguiendo una cinética de disposición trifásica con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, intermedia de 1-2 horas y terminal de aproximadamente 20 horas.

Una comparación interestudio de los resultados farmacocinéticos de 2F-ara-A mostró un aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) y un volumen de distribución medio (Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron una variabilidad interindividual alta. Los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo la curva de tiempo en relación con el nivel plasmático, aumentaron linealmente con las dosis, mientras que las semividas, el aclaramiento del plasma y los volúmenes de distribución permanecieron constantes e independientes de la dosis, lo que indica un comportamiento lineal.

Eliminación

La eliminación de 2F-ara-A tiene lugar predominantemente por excreción renal. Del 40 al 60% de la dosis administrada por vía i.v fue excretada en la orina. Estudios de balance de masas en animales de laboratorio con 3H-2F-ara-AMP, mostraron una recuperación completa en la orina de las sustancias marcadas radioactivamente.

Características en pacientes

Pacientes con restricción de la función renal mostraron una reducción del aclaramiento corporal total, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en tales casos. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas, no han mostrado que el 2F-ara-A tenga tendencia pronunciada a unirse a proteínas.

Farmacocinética celular de fludarabina trifosfato

2F-ara-A es activamente transportada al interior de las células leucémicas, donde es refosforilada formando el monofosfato y, subsiguientemente, el di- y trifosfato. El trifosfato, 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica.

Los niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC, se observaron en un tiempo medio de 4 horas y mostraron una considerable variación, siendo la mediana de concentración máxima (pico) de aproximadamente 20 μM. Los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas fueron siempre considerablemente superiores a los niveles máximos de 2F-ara-A en plasma, lo que indica una acumulación en los lugares diana. La incubación in-vitro de linfocitos leucémicos puso de manifiesto una relación lineal entre la exposición extracelular de 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP. La mediana de la semivida de eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana presentó unos valores comprendidos entre 15 y 23 horas.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad sistémica

En estudios de toxicidad aguda, dosis únicas de fludarabina fosfato produjeron síntomas graves de intoxicación o muerte con dosis superiores en aproximadamente dos órdenes de magnitud a la dosis terapéutica. Como era de esperar para un compuesto citotóxico, se afectaron la médula ósea, los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas. En los pacientes se observaron efectos secundarios graves con dosis más cercanas a la dosis terapéutica recomendada (factor 3 a 4) e incluyeron neurotoxicidad grave en ocasiones con resultado letal (ver sección 4.9).

Estudios de toxicidad sistémica después de la administración repetida de fludarabina fosfato mostraron también los efectos previstos sobre los tejidos de proliferación rápida, por encima de una dosis umbral. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles de dosis y con la duración del tratamiento y los cambios observados fueron generalmente considerados reversibles. En principio, la experiencia disponible del empleo terapéutico de fludarabina indica un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque se han observado en pacientes efectos adversos adicionales tales como neurotoxicidad (véase sección 4.8).

Embriotoxicidad

Los resultados de los estudios de embriotoxicidad intravenosa en animales, realizados con ratas y conejos, revelaron un potencial embriotóxico y teratogénico de fludarabina fosfato, manifestándose con malformaciones del esqueleto, disminución del peso fetal y pérdidas post-implantación. En vista del escaso margen de seguridad entre la dosis teratogénica en animales y la terapéutica en humanos, así como por analogía con otros antimetabolitos que presuntamente interfieren con el proceso de diferenciación, el empleo terapéutico de fludarabina se asocia con un riesgo relevante de efectos teratogénicos en humanos (ver sección 4.6).

Potencial genotóxico, tumorigenicidad

En un ensayo citogenético in vitro se ha demostrado que fludarabina fosfato causa daños en el ADN en una prueba de intercambio de cromátidas hermanas, induciendo aberraciones cromosómicas, y un aumento de la tasa de micronúcleos en la prueba in vivo de micronúcleos de ratón, pero las pruebas de mutaciones genéticas y el test de dominancia letal en ratones machos dieron resultados negativos. Así, el potencial mutagénico se demostró en células somáticas pero no pudo ser demostrado en células germinales.

La conocida actividad de fludarabina fosfato sobre el ADN y los resultados del test de mutagénesis forman la base para la sospecha de un potencial carcinogénico. No se ha realizado ningún estudio en animales que investigue directamente la cuestión de la tumorigenicidad, puesto que la sospecha de un mayor riesgo de aparición de segundas neoplasias debidas al tratamiento con fludarabina puede verificarse exclusivamente mediante datos epidemiológicos.

Tolerancia local

De acuerdo con los resultados de los experimentos en animales, no cabe esperar irritación local importante en el lugar de la inyección tras la administración intravenosa de fludarabina fosfato. Incluso en casos de inyecciones mal administradas, no se observó irritación local relevante tras la administración paravenosa, intraarterial e intramuscular de una solución acuosa de 7,5 mg de fludarabina fosfato/ml.

La semejanza de la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal tras la administración intravenosa o intragástrica en animales de experimentación apoya la asunción de que la enteritis inducida por fludarabina fosfato es un efecto sistémico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Manitol (E421).

Hidróxido sódico (E524), para ajustar el pH.

Agua para prepraciones inyectables.

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto los mencionados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez

Antes de la apertura del vial

3 años

Después de la dilución

Se ha demostrado la estabilidad química y física de las soluciones preparadas para inyección ó perfusión como sigue:

Almacenado en:

Medio

Concentración

Estabilidad

Bolsa no PVC

Cloruro sódico 0,9%

0,3 - 6 mg/ml

5 días en nevera (2 °C- 8 °C)