Gazyvaro 1.000 mg concentrado para solución para perfusión.

 

 

Un vial de 40 ml de concentrado contiene 1.000 mg de obinutuzumab, que corresponde con una concentración antes de la dilución de 25 mg/ml.

 

Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 humanizado tipo II de la subclase IgG1 obtenido mediante la humanización del anticuerpo murino B-Ly1 parental y producido a partir de un cultivo de células de ovario de hámster chino mediante técnicas de ADN recombinante.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

 

 

Concentrado para solución para perfusión.

 

Líquido transparente, de incoloro a ligeramente marrón.

 

 

Leucemia linfática crónica (LLC)

 

Gazyvaro está indicado en combinación con clorambucilo para el tratamiento de pacientes adultos con LLC, no tratados previamente y con comorbilidades que les hace no ser adecuados para un tratamiento basado en una dosis completa de fludarabina (ver sección 5.1).

 

Linfoma folicular (LF)

 

Gazyvaro en combinación con quimioterapia seguido de Gazyvaro en terapia de mantenimiento en pacientes que alcanzan algún tipo de respuesta, está indicado para el tratamiento de pacientes con LF avanzado no tratados previamente (ver sección 5.1).

 

Gazyvaro en combinación con bendamustina seguido de Gazyvaro en mantenimiento, está indicado para el tratamiento de pacientes con LF que no han respondido o han progresado durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab.

 

Nefritis lúpica (NL)

 

Gazyvaro en combinación con micofenolato de mofetilo (MMF), está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con nefritis lúpica (NL) activa de clase III o IV, con o sin clase V concomitante.

 

 

Gazyvaro se debe administrar bajo la estrecha supervisión de un médico con experiencia, y en un entorno que disponga de forma inmediata de un equipo completo de reanimación.

 

Posología

 

Profilaxis y premedicación para el síndrome de lisis tumoral (SLT)

 

Los pacientes con una alta carga tumoral y/o un recuento alto de linfocitos en circulación (>25 × 109/l) y/o insuficiencia renal (ClCr < 70 ml/min) se consideran en riesgo de SLT y deben recibir profilaxis. La profilaxis debe constar de una adecuada hidratación y administración de uricostáticos (por ejemplo, alopurinol), o un tratamiento alternativo adecuado como urato oxidasa (por ejemplo, rasburicasa), empezando de 12 a 24 horas antes de iniciar la perfusión de Gazyvaro de acuerdo a la práctica habitual (ver sección 4.4). Los pacientes deben continuar recibiendo profilaxis repetidas antes de cada siguiente perfusión, si se considera apropiado.

 

Profilaxis y premedicación para reacciones relacionadas con la perfusión (RRP)

 

La premedicación para reducir el riesgo de las RRPs se describe en la Tabla 1 (ver también sección 4.4). La premedicación con corticoesteroides está recomendada en pacientes con LF y es obligatoria para pacientes con LLC en el primer ciclo y para pacientes con NL (ver Tabla 1). La premedicación para perfusiones posteriores y otra premedicación se deben administrar como se describe a continuación.

 

Durante las perfusiones intravenosas de Gazyvaro, el paciente puede presentar hipotensión como síntoma de RRP. Por lo tanto, se debe considerar la suspensión de los tratamientos antihipertensivos desde 12 horas antes y durante cada perfusión de Gazyvaro y una hora después de finalizada cada perfusión de Gazyvaro (ver sección 4.4).

 

Tabla 1 Premedicación que se debe administrar antes de la perfusión de Gazyvaro para reducir el riesgo de RRPs (ver sección 4.4)

 

Indicación/Día de tratamiento/Ciclo	Pacientes que requieren premedicación	Premedicación	Administración
Ciclo 1: Día 1 para LLC y LF	Todos los pacientes	Corticosteroide intravenoso1, 4 (obligatorio para LLC y recomendado para LF)	Debe finalizar al menos 1 hora antes de la perfusión de Gazyvaro
		Analgésico / antipirético oral2	Al menos 30 minutos antes de la perfusión de Gazyvaro
		Antihistamínico3
Ciclo 1: Día 2 sólo para LLC	Todos los pacientes	Corticosteroide intravenoso1 (obligatorio)	Debe finalizar al menos 1 hora antes de la perfusión de Gazyvaro
		Analgésico / antipirético oral2	Al menos 30 minutos antes de la perfusión de Gazyvaro
		Antihistamínico3
Todas las perfusiones posteriores para LLC y LF	Pacientes sin RRP durante la perfusión anterior	Analgésico/antipirético oral2	Al menos 30 minutos antes de la perfusión de Gazyvaro
	Pacientes con RRP (Grado 1 o 2) en la perfusión anterior	Analgésico/antipirético oral2 Antihistamínico3
	Pacientes con RRP de Grado 3 en la perfusión anterior, OR Pacientes con recuentos de linfocitos >25 × 109/l antes del siguiente tratamiento	Corticosteroide intravenoso1, 4	Debe finalizar al menos 1 hora antes de la perfusión de Gazyvaro
		Analgésico / antipirético oral2 Antihistamínico3	Al menos 30 minutos antes de la perfusión de Gazyvaro
NL	Todos los pacientes	Corticoesteroide intravenoso5	Debe finalizar de 30 a 60 minutos antes de la perfusión de Gazyvaro   A partir de la dosis 6, solo se debe administrar un corticoesteroide intravenoso a pacientes que hayan experimentado una RRP en la perfusión anterior
		Analgésico/antipirético oral6
		Antihistamínico3

1. 100 mg prednisona/prednisolona o 20 mg dexametasona u 80 mg de metilprednisolona.No se debe administrar hidrocortisona ya que no ha sido eficaz para reducir la tasa de RRP.
2. Por ejemplo, 1.000 mg de acetaminofeno / paracetamol
3. Por ejemplo, 50 mg de difenhidramina
4. Si se administra un régimen de quimioterapia que incluya un corticosteroide el mismo día que Gazyvaro, el corticoesteroide puede administrarse como un medicamento oral, siempre que se administre al menos 60 minutos antes de Gazyvaro, en cuyo caso no se requiere corticosteroide IV adicional como premedicación.
5. 80 mg de metilprednisolona IV
6. 650-1 000 mg de acetaminofeno/paracetamol

 

Dosis

 

Leucemia Linfática Crónica (LLC, en combinación con clorambucilo1)

 

Las dosis recomendadas de Gazyvaro en combinación con clorambucilo  para pacientes con LLC se indican en la Tabla 2.

 

Ciclo 1

 

La dosis recomendada de Gazyvaro en combinación con clorambucilo es 1.000 mg administrados el día 1 y el día 2 (o continuación del día 1), y en el día 8 y día 15 del primer ciclo de tratamiento de 28 días.

 

Se deben preparar dos bolsas para la perfusión del día 1 y día 2 (100 mg para el día 1 y 900 mg para el día 2). Si la perfusión de la primera bolsa se completa sin modificarse la velocidad de perfusión o sin interrupciones, la segunda bolsa se podrá administrar el mismo día (no es necesario posponer la dosis ni repetir la premedicación), siempre y cuando el tiempo sea adecuado, y las condiciones y supervisión médica estén disponibles durante toda la perfusión. Si durante los primeros 100 mg hay cualquier modificación de la velocidad de perfusión o interrupción, la segunda bolsa se debe administrar al día siguiente.

 

Ciclos 2-6

 

La dosis recomendada de Gazyvaro en combinación con clorambucilo es 1.000 mg administrada en el día 1 de cada ciclo.

 

Tabla 2 Dosis de Gazyvaro que se debe administrar durante 6 ciclos de tratamiento de 28 días de duración cada uno para pacientes con LLC

 

Ciclo	Día de tratamiento	Dosis de Gazyvaro
Ciclo 1	Día 1	100 mg
	Día 2 (o continuación del Día 1)	900 mg
	Día 8	1.000 mg
	Día 15	1.000 mg
Ciclos 2-6	Día 1	1.000 mg

1 Ver sección 5.1 para información sobre la dosis de clorambucilo

 

Duración del tratamiento

 

Seis ciclos de tratamiento, de 28 días de duración cada uno.

 

Retrasos u omisiones de dosis

 

En caso de olvidar una dosis planificada de Gazyvaro, se debe administrar lo antes posible. No espere hasta la siguiente dosis planificada. Se debe mantener el intervalo de tratamiento planificado entre dosis de Gazyvaro.

 

Linfoma Folicular

 

Para pacientes con LF, la dosis recomendada de Gazyvaro en combinación con quimioterapia se muestra en la Tabla 3.

 

Pacientes con linfoma folicular no tratados previamente.

 

Fase de inducción (en combinación con quimioterapia2)

 

Gazyvaro se debe administrar con quimioterapia de la siguiente forma:

 

• Seis ciclos de 28 días en combinación con bendamustina2 o,
• Seis ciclos de 21 días en combinación con ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisolona (CHOP), seguido de 2 ciclos adicionales de Gazyvaro solo u,
• Ocho ciclos de 21 días en combinación con ciclofosfamida, vincristina, y prednisona/prednisolona/metilprednisolona (CVP).

 

Fase de mantenimiento

 

Los pacientes que alcanzan una respuesta completa o parcial al tratamiento de inducción con Gazyvaro en combinación con quimioterapia (CHOP o CVP o bendamustina) deben continuar recibiendo Gazyvaro 1.000 mg en monoterapia, como tratamiento de mantenimiento una vez cada 2 meses durante 2 años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurra primero).

 

Pacientes con linfoma folicular que no han respondido o han progresado durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab.

 

Fase de inducción (en combinación con bendamustina2)

 

Gazyvaro se debe administrar en seis ciclos de 28 días en combinación con bendamustina2.

 

Fase de mantenimiento

 

Los pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial al tratamiento de inducción (es decir, los 6 ciclos iniciales de tratamiento) con Gazyvaro en combinación con bendamustina o tengan enfermedad estable, deben continuar recibiendo Gazyvaro 1.000 mg en monoterapia, como tratamiento de mantenimiento una vez cada 2 meses durante 2 años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurra primero).

 

Tabla 3    Linfoma folicular: Dosis de Gazyvaro que se debe administrar durante el tratamiento de inducción, seguido del tratamiento de mantenimiento

 

Ciclo	Día de tratamiento	Dosis de Gazyvaro
Ciclo 1	Día 1	1.000 mg
	Día 8	1.000 mg
	Día 15	1.000 mg
Ciclos 2–6 o 2–8	Día 1	1.000 mg
Mantenimiento	Cada 2 meses durante 2 años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurra primero)	1.000 mg

2 Ver sección 5.1 para información sobre la dosis de bendamustina

 

Duración del tratamiento

 

Tratamiento de inducción de seis meses aproximadamente (seis ciclos de tratamiento de Gazyvaro, de 28 días de duración cada uno cuando se combina con bendamustina, u ocho ciclos de tratamiento de Gazyvaro, de 21 días de duración cada uno cuando se combina con CHOP o CVP) seguido de tratamiento de mantenimiento una vez cada 2 meses durante 2 años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurra primero).

 

Retrasos u omisiones de dosis

 

En caso de olvidar una dosis planeada de Gazyvaro, se debe administrar lo antes posible; no la omita o espere hasta la siguiente dosis planeada.

Si se produce toxicidad antes del día 8 del ciclo 1 o del día 15 del ciclo 1, que requiera retraso del tratamiento, estas dosis se deben administrar después de la resolución de la toxicidad. En estos casos, se cambiarán todas las visitas posteriores y el inicio del ciclo 2 para adaptarse al retraso en el Ciclo 1.

 

Durante la fase de mantenimiento, mantener el calendario de dosificación original para dosis posteriores.

 

Nefritis lúpica

 

La dosis recomendada de Gazyvaro es de 1 000 mg administrados por vía intravenosa (ver Tabla 4).

Gazyvaro se debe utilizar en combinación con micofenolato de mofetilo.

 

Tabla 4 Dosis de Gazyvaro para pacientes con nefritis lúpica

 

Número de dosis	Momento del tratamiento	Dosis
1	Perfusión inicial	1 000 mg
2	Semana 2 (dos semanas después de la dosis 1)	1 000 mg
3	Semana 24	1 000 mg
4	Semana 26 (dos semanas después de la dosis 3)	1 000 mg
5* y posteriores	Cada 6 meses	1 000 mg

* La dosis 5 se debe administrar seis meses después de la dosis 4.

 

Se deben evaluar el estado y la respuesta del paciente en la semana 76 y posteriores, y se debe realizar un análisis de riesgo-beneficio adecuado para la continuación del tratamiento.

 

Retrasos u omisiones de dosis

 

En caso de olvidar una dosis planeada de Gazyvaro, se debe administrar lo antes posible. No espere hasta la siguiente dosis planeada. Se debe ajustar el calendario de administración para mantener el intervalo adecuado entre dosis.

 

Modificación de la dosis durante el tratamiento (todas las indicaciones)

 

No se recomienda reducir las dosis de Gazyvaro.

 

Para el manejo de las reacciones adversas sintomáticas (incluidas las RRP), ver el párrafo siguiente (Manejo de las RRP o sección 4.4).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

No se requieren ajustes en la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). No se ha establecido la seguridad y eficacia de Gazyvaro en pacientes con NL mayores de 65 años.

 

Insuficiencia renal

 

No se requieren ajustes en las dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina [ClCr] 30-89 ml/min) (ver sección 5.2). No se ha establecido la seguridad y eficacia de Gazyvaro en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr <30 ml/min) (ver las secciones 4.8 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Gazyvaro en pacientes con insuficiencia hepática. No se puede hacer una recomendación posológica específica.

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Gazyvaro en niños y adolescentes de menos de 18 años de edad. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Gazyvaro se administra por vía intravenosa. Se debe administrar tras dilución como perfusión intravenosa empleando una vía específica (ver sección 6.6). Las perfusiones de Gazyvaro no se deben administrar en perfusión rápida o en bolo intravenoso.

 

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

En las tablas 5-8 se indican las instrucciones sobre la velocidad de perfusión.

 

Leucemia linfática crónica (LLC)

 

Tabla 5 Leucemia linfática crónica: Velocidad de perfusión estándar en ausencia de RRP/hipersensibilidad a la perfusión y recomendaciones en caso de que se produzca una RRP con la perfusión anterior.

 

Ciclo	Día de tratamiento	Velocidad de perfusión La velocidad de perfusión puede aumentarse progresivamente, siempre y cuando el paciente pueda tolerarlo. Para el manejo de las RRP que se producen durante la perfusión, consultar Manejo de las RRP.
Ciclo 1	Día 1 (100 mg)	Administrar a 25 mg/h durante 4 horas. No aumentar la velocidad de perfusión.
	Día 2 (o continuación del Día 1) (900 mg)	Si no se producen RRP durante la perfusión anterior, administrar a 50 mg/h. La velocidad de perfusión se puede aumentar en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta una velocidad máxima de 400 mg/h.   Si el paciente experimentó una RRP durante la perfusión anterior, comenzar con la administración a 25 mg/h. La velocidad de perfusión se puede aumentar en incrementos hasta de 50 mg/h cada 30 minutos hasta una velocidad máxima de 400 mg/h.
	Día 8 (1.000 mg)	Si no se producen RRP durante la perfusión anterior, cuando la velocidad de perfusión final fue 100 mg/h o más rápida, las perfusiones se pueden iniciar a una velocidad de 100 mg/h y aumentarse en incrementos de 100 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.   Si el paciente experimentó una RRP durante la perfusión anterior, administrada a 50 mg/h. La velocidad de perfusión se puede aumentar en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta una velocidad máxima de 400 mg/h.
	Día 15 (1.000 mg)
Ciclos 2-6	Día 1 (1.000 mg)

 

Linfoma folicular (LF)

 

Gazyvaro se debe administrar a velocidad de perfusión estándar en el Ciclo 1 (ver Tabla 6). En pacientes que no experimenten reacción relacionada con la perfusión (RRP) de Grado ≥3 durante el Ciclo 1, Gazyvaro se puede administrar como una perfusión de corta duración (PCD) (aproximadamente 90 minutos) a partir del Ciclo 2 en adelante (ver Tabla 7).

 

Tabla 6 Linfoma folicular: Velocidad de perfusión estándar y recomendaciones en caso de que se produzca una RRP con la perfusión anterior

 

Ciclo	Día de tratamiento	Velocidad de perfusión La velocidad de perfusión puede aumentarse progresivamente, siempre y cuando el paciente pueda tolerarlo. Para el manejo de las RRP que se producen durante la perfusión, consultar Manejo de las RRP.
Ciclo 1	Día 1 (1.000 mg)	Administrar a 50 mg/h. La velocidad de perfusión se puede aumentar en intervalos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h
	Día 8 (1.000 mg)	Si no se producen RRP o si se produce una RRP de Grado 1 durante la perfusión anterior, cuando la velocidad de perfusión final fue 100 mg/h o más rápida, las perfusiones se pueden iniciar a una velocidad de 100 mg/h y aumentarse en intervalos  de 100 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h. Si el paciente experimentó una RRP de Grado 2 o superior durante la perfusión anterior, administrada a 50 mg/h. La velocidad de perfusión se puede aumentar en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.
	Día 15 (1.000 mg)
Ciclos 2–6 o 2–8	Día 1 (1.000 mg)
Mantenimiento	Cada 2 meses durante 2 años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurra primero)

 

Tabla 7 Linfoma folicular: Perfusión de corta duración (PCD) y recomendaciones en caso de que se produzca una RRP con la perfusión anterior

 

Ciclo	Día de tratamiento	Velocidad de perfusión Para el manejo de las RRP que se producen durante la perfusión, consultar “Manejo de las RRP”.
Ciclo 2-6 o 2-8	Día 1 (1.000 mg)	Si no se producen RRP de Grado ≥3 durante el Ciclo 1: 100 mg/h durante 30 minutos, seguido de 900 mg/h durante aproximadamente 60 minutos.   Si se producen RRP de Grado 1-2 con síntomas en curso o RRP de Grado 3 durante la PCD anterior, administre la siguiente perfusión de obinutuzumab a la velocidad estándar (ver Tabla 6).
Mantenimiento	Cada 2 meses durante 2 años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurra primero)

 

Nefritis lúpica

 

La perfusión inicial de Gazyvaro se debe administrar a la velocidad de perfusión estándar (ver Tabla 8).

 

Los pacientes que no experimenten reacciones relacionadas con la perfusión de grado ≥3 durante la perfusión anterior podrán recibir Gazyvaro como una perfusión de corta duración (aproximadamente 90 minutos) a partir de la dosis 2 (ver Tabla 9), con premedicación continuada.

 

Tabla 8 Nefritis lúpica: velocidad de perfusión estándar

 

Número de dosis	Momento del tratamiento	Velocidad de perfusión
1	Perfusión inicial (1 000 mg)	Administrar a una velocidad de 50 mg/h. La velocidad de perfusión se puede aumentar en intervalos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h. Para el manejo de las RRP que se producen durante la perfusión, consultar “Manejo de las RRP”.
2	Semana 2: dos semanas después de la dosis 1 (1 000 mg)	Administrar a una velocidad de 100 mg/h. La velocidad de perfusión se puede aumentar a una velocidad de 100 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.
3	Semana 24 (1 000 mg)
4	Semana 26: dos semanas después de la dosis 3 (1 000 mg)
5* y posteriores	Cada 6 meses (1 000 mg)

* La dosis 5 se debe administrar seis meses después de la dosis 4.

 

Tabla 9  Nefritis lúpica: velocidad de perfusión de corta duración (PCD) y recomendaciones en caso de que se produjera una RRP con la perfusión anterior

 

Número de dosis	Velocidad de perfusión
1	Ver Tabla 8
2 y posteriores	Si no hubo RRP de grado 3 o superior durante la perfusión anterior: 100 mg/h durante 30 minutos, seguido de 900 mg/h durante aproximadamente 60 minutos.   Si se produce una RRP de grado 1-2 con síntomas en curso o una RRP de grado 3 o superior durante la PCD anterior, administre Gazyvaro a la velocidad de perfusión estándar (ver Tabla 8).

 

Manejo de las RRP

 

El manejo de las RRP puede requerir una interrupción temporal, la reducción de la velocidad de perfusión o la suspensión del tratamiento con Gazyvaro, según se describe a continuación (ver también la sección 4.4).

 

Leucemia linfática crónica (LLC) y linfoma folicular (LF)

 

• Grado 4 (potencialmente mortal): se debe parar la perfusión y suspender de forma permanente el tratamiento.
• Grado 3 (grave): se debe detener temporalmente la perfusión y tratar los síntomas. Una vez resueltos los síntomas, se puede reiniciar la perfusión a una velocidad que no exceda la mitad de la velocidad anterior (es decir, la velocidad que se estaba utilizando en el momento en que se produjo la RRP) y, si el paciente no presenta ningún síntoma de RRP, se puede volver a aumentar la velocidad de perfusión a los incrementos e intervalos que sean adecuados para la dosis de tratamiento (ver tablas 5-7). Para pacientes con LLC que reciben la dosis del día 1 (ciclo 1) dividida en dos días, la velocidad de perfusión del día 1 se puede volver a aumentar hasta 25 mg/h después de 1 hora, pero no aumentar más.

Si el paciente presenta una segunda RRP de grado 3 se debe detener la perfusión y suspenderse de forma permanente el tratamiento.

• Grado 1-2 (leve a moderada): se puede reducir la velocidad de perfusión y tratar los síntomas. Se puede continuar la perfusión una vez resueltos los síntomas y, si el paciente no presenta ningún síntoma de RRP, se puede volver a aumentar la velocidad de perfusión a los incrementos e intervalos que resulten adecuados para la dosis de tratamiento (ver las tablas 5-7). Para pacientes con LLC que reciben la dosis del día 1 (ciclo 1) dividida en dos días, la velocidad de perfusión del día 1 se puede volver a aumentar hasta 25 mg/h después de 1 hora, pero no aumentar más.

 

RRP producidas durante la PCD

 

• Grado 4 (potencialmente mortal): se debe detener la perfusión y suspender de forma permanente el tratamiento.
• Grado 3 (grave): se debe detener temporalmente la perfusión y tratar los síntomas. Una vez resueltos los síntomas, se puede reiniciar la perfusión a una velocidad que no exceda la mitad de la velocidad anterior (es decir, la velocidad que se estaba utilizando en el momento en que se produjo la RRP) y no mayor de 400 mg/h.

Si el paciente presenta una segunda RRP de Grado 3 después de reanudar la perfusión, se debe detener la perfusión y suspenderse de forma permanente el tratamiento. Si el paciente es capaz de completar la perfusión sin más reacciones de Grado 3, la siguiente perfusión debe administrarse a una velocidad no superior a la velocidad estándar.

• Grado 1-2 (leve a moderada): se puede reducir la velocidad de perfusión y tratar los síntomas. Se puede continuar la perfusión una vez resueltos los síntomas y, si el paciente no presenta ningún síntoma de RRP, se puede volver a aumentar la velocidad de perfusión a los incrementos e intervalos que resulten adecuados para la dosis de tratamiento (ver las tablas 6-7).

 

Nefritis lúpica (NL)

 

• Grado 4 (potencialmente mortal): se debe parar la perfusión y suspender de forma permanente el tratamiento.
• Grado 3 (grave): se debe detener temporalmente la perfusión y tratar los síntomas. Una vez resueltos los síntomas, se puede reiniciar la perfusión a una velocidad que no exceda la mitad de la velocidad anterior (es decir, la velocidad que se estaba utilizando en el momento en que se produjo la RRP) y, si el paciente no presenta ningún síntoma más de RRP, se puede volver a aumentar la velocidad de perfusión a los incrementos e intervalos que sean adecuados para la dosis de tratamiento (ver Tabla 8).

Si el paciente presenta una segunda RRP de grado 3 se debe detener la perfusión y suspenderse de forma permanente el tratamiento.

• Grado 1-2 (leve a moderada): se debe reducir la velocidad de perfusión a la mitad de la velocidad utilizada en el momento de la reacción y tratar los síntomas. Se puede continuar la perfusión una vez resueltos los síntomas a la velocidad reducida durante 30 minutos más. Si el paciente no presenta ningún síntoma más de RRP, se puede volver a aumentar la velocidad de perfusión a los incrementos e intervalos que resulten adecuados para la dosis de tratamiento (ver Tablas 8 y 9).

 

RRP producidas  durante la PCD:

 

• Grado 4 (potencialmente mortal): se debe detener la perfusión y suspender de forma permanente el tratamiento.
• Grado 3 (grave): se debe detener temporalmente la perfusión y tratar los síntomas. Una vez resueltos los síntomas, se puede reiniciar la perfusión a una velocidad que no exceda la mitad de la velocidad anterior (es decir, la velocidad que se estaba utilizando en el momento en que se produjo la RRP) y no mayor de 400 mg/h.

Si el paciente presenta una segunda RRP de Grado 3 después de reanudar la perfusión, se debe detener la perfusión y suspenderse de forma permanente el tratamiento. Si el paciente es capaz de completar la perfusión sin más reacciones de Grado 3, la siguiente perfusión debe administrarse a una velocidad no superior a la velocidad estándar (ver Tabla 8).

• Grado 1-2 (leve a moderada): se puede reducir la velocidad de perfusión y tratar los síntomas. Se puede continuar la perfusión una vez resueltos los síntomas y, si el paciente no presenta ningún síntoma de RRP, se puede volver a aumentar la velocidad de perfusión a los incrementos e intervalos que resulten adecuados para la dosis de tratamiento (ver las Tablas 8-9). Si el paciente presenta síntomas en curso o una RRP de Grado 3 o superior durante la perfusión anterior de 90 minutos, administrar todas las perfusiones posteriores de Gazyvaro a la velocidad de perfusión estándar (ver Tabla 8).

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Las reacciones adversas se presentan de forma separada para las indicaciones oncológicas (leucemia linfática crónica y linfoma folicular) y para la indicación de nefritis lúpica.

 

Leucemia linfática crónica (LLC) y linfoma folicular (LF)

 

En base a un análisis de subgrupos en LF no tratado previamente, la eficacia en pacientes FLIPI de bajo riesgo (0-1) es actualmente inconclusa (ver sección 5.1). La terapia de elección para estos pacientes debe considerar cuidadosamente el perfil global de seguridad de Gazyvaro más quimioterapia y la situación específica del paciente.

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

 

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) observadas con más frecuencia en los pacientes tratados con Gazyvaro fueron RRP, principalmente durante la perfusión de los primeros 1.000 mg. Las RRP pueden estar relacionadas con el síndrome de liberación de citoquinas que también ha sido notificado en pacientes tratados con Gazyvaro. Se observó una reducción en la incidencia de las RRP de todos los Grados, en los pacientes con LLC para los que se tomaron todas las medidas necesarias para la prevención de RRP según se describe en la sección 4.2 (dosis adecuadas de corticosteroide, analgésico / antihistamínico oral, omisión de antihipertensivos en la mañana de la primera perfusión y administración de la dosis del día 1 del ciclo 1 a lo largo de 2 días). Las tasas de RRP de grado 3-4 (que se observaron en un número relativamente pequeño de pacientes) fueron similares antes y después de la implementación de las medidas de prevención. Se deben seguir las medidas de prevención para reducir las RRP (ver sección 4.2). La incidencia y la gravedad de los síntomas relacionados con la perfusión disminuyeron sustancialmente después de la perfusión de los primeros 1.000 mg, y la mayoría de los pacientes no presentó síntomas de RRP durante las administraciones posteriores de Gazyvaro (ver sección 4.8).

 

En la mayoría de los pacientes, independientemente de la indicación, las RRP fueron de leves a moderadas y se pudieron tratar reduciendo la velocidad de la primera perfusión o suspendiéndola de forma temporal, pero también se notificaron casos de RRP graves y potencialmente mortales que requirieron tratamiento sintomático. Desde el punto de vista clínico, las RRP pueden ser imposibles de distinguir de las reacciones alérgicas mediadas por la inmunoglobulina E (IgE) (por ejemplo, anafilaxis). Los pacientes con una alta carga tumoral y/o en LLC con un recuento de linfocitos circulantes elevado [>25 × 109/l] pueden tener un riesgo mayor de presentar RRP graves. Los pacientes con insuficiencia renal (ClCr < 50 ml/min), y los pacientes con Escala de Valoración Acumulativa de Enfermedades (CIRS) > 6 y ClCr < 70 ml/min tienen un riesgo mayor de RRP, incluyendo RRP graves (ver sección 4.8). Para el manejo de las RRP ver sección 4.2 Posología y forma de administración.

 

Los pacientes no deben recibir más perfusiones de Gazyvaro si presentan:

• síntomas respiratorios agudos potencialmente mortales,
• una RRP de grado 4 (es decir, potencialmente mortal) o
• un segundo episodio de una RRP de grado 3 (prolongada / recurrente) (después de reanudar la primera perfusión o durante una perfusión posterior).

 

Los pacientes que tienen patologías cardiacas o pulmonares preexistentes se deben someter a un seguimiento estricto durante toda la perfusión y durante el período posterior a la perfusión. Es posible que el paciente presente hipotensión durante las perfusiones intravenosas de Gazyvaro. Por lo tanto, se debe considerar la suspensión de los tratamientos antihipertensivos desde 12 horas antes de cada perfusión de Gazyvaro, durante su administración y hasta una hora después de finalizada. Se debe evaluar a los pacientes con riesgo agudo de crisis hipertensiva para determinar los beneficios y los riesgos de suspender su medicación antihipertensiva.

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad inmediata (p.ej., anafilaxis) o tardía (p.ej., enfermedad del suero) en pacientes tratados con Gazyvaro. Desde un punto de vista clínico, la hipersensibilidad puede resultar difícil de distinguir de las RRPs. Los síntomas de hipersensibilidad pueden producirse después de la exposición previa y muy raramente con la primera perfusión. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad durante o después de la perfusión, se debe detener la perfusión y suspender de forma permanente el tratamiento. No se debe tratar a los pacientes con hipersensibilidad a obinutuzumab conocida (ver sección 4.3).

 

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

 

Se han notificado casos de  SLT con Gazyvaro. Los pacientes que se consideran en riesgo de SLT (por ejemplo, pacientes con una alta carga tumoral y/o un recuento de linfocitos circulantes elevado [>25 × 109/l] y/o insuficiencia renal [ClCr < 70 ml/min]) deben recibir profilaxis. La profilaxis debe constar de una adecuada hidratación y administración de uricostáticos (por ejemplo, alopurinol), o un tratamiento alternativo adecuado como urato oxidasa (por ejemplo, rasburicasa), empezando de 12 a 24 horas antes de la perfusión de Gazyvaro de acuerdo a la práctica habitual (ver sección 4.2). Todos los pacientes considerados de riesgo se deben monitorizar cuidadosamente durante los primeros días de tratamiento con especial atención en la función renal, el potasio, y los valores de ácido úrico. Se debe seguir cualquier recomendación adicional de acuerdo a la práctica habitual. Para el tratamiento del SLT, se deben corregir las anomalías de los electrolitos, realizar un seguimiento estricto de la función renal y del balance de líquidos y proporcionar el tratamiento soporte, incluyendo diálisis, según esté indicado.

 

Neutropenia

 

Se han notificado casos de neutropenia grave y potencialmente mortal, incluida neutropenia febril, durante el tratamiento con Gazyvaro. Los pacientes que presentan neutropenia se deben someter a un estricto seguimiento mediante análisis de laboratorio periódicos hasta su resolución. Si se requiere tratamiento, se debe administrar según las guías locales y se debe considerar la administración de factores estimulantes de las colonias de granulocitos (G-CSF). Cualquier signo de infección concomitante se debe tratar de forma adecuada. En caso de neutropenia grave o potencialmente mortal se debe considerar retrasar la dosis. Se recomienda encarecidamente que los pacientes con neutropenia grave de más de una semana de duración reciban profilaxis antimicrobiana durante el periodo de tratamiento hasta su resolución a Grado 1 o 2. Además se debe considerar profilaxis antiviral y antifúngica (ver sección 4.2). Puede producirse neutropenia tardía (≥28 días después de finalizado el tratamiento) o neutropenia prolongada (de más de 28 días de duración una vez finalizado o interrumpido el tratamiento). Los pacientes con insuficiencia renal (ClCr < 50 ml/min) tienen un riesgo mayor de neutropenia (ver sección 4.8).

 

Trombocitopenia

 

Se han observado casos de trombocitopenia graves y potencialmente mortales, incluida trombocitopenia aguda (en las 24 horas posteriores a la perfusión), durante el tratamiento con Gazyvaro. Los pacientes con insuficiencia renal (ClCr < 50 ml/min) tienen un riesgo mayor de trombocitopenia (ver sección 4.8). Se han notificado también acontecimientos hemorrágicos mortales en el ciclo 1 en pacientes tratados con Gazyvaro. No se ha establecido una relación clara entre la trombocitopenia y los acontecimientos hemorrágicos.

 

Se debe realizar un seguimiento estricto de los pacientes para detectar casos de trombocitopenia, especialmente durante el primer ciclo. También se deben realizar análisis de laboratorio periódicos hasta que se resuelva el acontecimiento y se debe considerar retrasar las dosis en casos de trombocitopenia graves o potencialmente mortales. La transfusión de productos sanguíneos (por ejemplo, plaquetas) según la práctica clínica queda a criterio del facultativo a cargo del tratamiento. También se debe tener en cuenta el uso de algunas terapias concomitantes que posiblemente puedan agravar los acontecimientos relacionados con trombocitopenia, como inhibidores plaquetarios y anticoagulantes, especialmente durante el primer ciclo.

 

Anomalías de la coagulación, incluida la coagulación intravascular diseminada (CID)

 

Se han notificado casos de CID, incluidos acontecimientos mortales, en estudios clínicos y en la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes tratados con Gazyvaro. En la mayoría de los casos se trataba de CID no manifiesta, con la aparición de cambios subclínicos (asintomáticos) en las plaquetas y parámetros de coagulación de laboratorio pasados 1-2 días de la primera perfusión, con resolución espontánea normalmente al cabo de una a dos semanas, sin necesidad de suspender el medicamento ni de realizar una intervención específica. En algunos casos, los acontecimientos se asociaron a RRP o SLT. No se identificaron factores de riesgo basal específicos para la CID. Los pacientes de los que se sospeche que presentan CID no manifiesta deben ser vigilados estrechamente con parámetros de coagulación como las plaquetas y la observación clínica para detectar signos o síntomas de CID manifiesta. Gazyvaro debe suspenderse al inicio de la primera aparición de sospecha de CID manifiesta y debe iniciarse el tratamiento adecuado.

 

Empeoramiento de patologías cardiacas preexistentes

 

En pacientes con enfermedad cardiaca subyacente, han ocurrido arritmias (como fibrilación auricular y taquiarritmia), angina de pecho, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con Gazyvaro (ver sección 4.8). Estos acontecimientos pueden ocurrir como parte de una RRP y pueden ser mortales. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca se deben someter a un estricto seguimiento. Además, se debe proceder con precaución al hidratar a estos pacientes a fin de evitar una posible sobrecarga de líquidos.

 

Infecciones

 

Gazyvaro no se debe administrar en presencia de infecciones activas y se debe proceder con precaución al considerar el uso de Gazyvaro en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas. Se pueden producir infecciones graves bacterianas, fúngicas y víricas, nuevas o reactivadas, durante el tratamiento con Gazyvaro y una vez finalizado este. Se han notificado casos de infecciones mortales.

 

Los pacientes (LLC) con CIRS > 6 y ClCr < 70 ml/min tienen un riesgo mayor de infecciones, incluyendo las infecciones graves (ver sección 4.8). En los estudios de linfoma folicular, se observó una elevada incidencia de infecciones en todas las fases de los estudios, incluyendo el seguimiento; con la incidencia más elevada en la fase de mantenimiento. Durante la fase de seguimiento, se observaron más infecciones de Grado 3-5 en pacientes que recibieron Gazyvaro más bendamustina en la fase de inducción.

 

Reactivación de hepatitis B

 

En pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20, incluido Gazyvaro, puede ocurrir la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos puede llevar a una hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte (ver sección 4.8). En todos los pacientes se debe llevar a cabo la detección del VHB antes de iniciar el tratamiento con Gazyvaro. Al menos debe incluir el estado del antígeno de superficie hepatitis B (HBsAg) y del anticuerpo core hepatitis B (HBcAb). Esto puede ser complementado con otros marcadores apropiados de acuerdo a las guías locales. Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con Gazyvaro. En pacientes con serología positiva de hepatitis B se debe consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento y se deben monitorizar y tratar siguiendo los estándares médicos locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.

 

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

 

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes tratados con Gazyvaro (ver sección 4.8). Se debe considerar el diagnóstico de LMP en cualquier paciente que presente una nueva aparición de manifestaciones neurológicas preexistentes o cambios en dichas manifestaciones. Los síntomas de LMP no son específicos y pueden variar según la región del cerebro afectada. Los síntomas motores con hallazgos en el tracto corticoespinal (por ejemplo, debilidad muscular, parálisis y alteraciones sensoriales), anomalías sensoriales, síntomas cerebelares y defectos del campo visual son frecuentes. Pueden ocurrir algunos signos o síntomas considerados «corticales» (como afasia o desorientación visual y espacial). La evaluación de la LMP incluye, entre otras, la consulta a un neurólogo, estudios por imágenes de resonancia magnética (MRI) del cerebro y una punción lumbar (análisis del líquido cefalorraquídeo para detectar ADN del virus de John Cunningham). Se debe suspender el tratamiento con Gazyvaro mientras se estudia la posible existencia de LMP y se debe interrumpir de forma permanente en caso de confirmarse el diagnóstico de LMP. También se debe considerar la interrupción o reducción de cualquier quimioterapia o terapia inmunosupresora concomitante. Se debe derivar el paciente a un neurólogo para la evaluación y el tratamiento de la LMP.

 

Vacunación

 

No se ha estudiado la seguridad de la administración de vacunas de virus vivos o atenuados después del tratamiento con Gazyvaro y no se recomienda la administración de vacunas de virus vivos durante el tratamiento y hasta la recuperación de las células-B.

 

Exposición en el útero a obinutuzumab y vacunación en lactantes con vacunas de virus vivos

 

Debido a la potencial depleción de células-B en lactantes de madres que han estado expuestas a Gazyvaro durante el embarazo, se debe monitorizar en estos lactantes la depleción de células-B y se debe retrasar la vacunación con vacunas de virus vivos hasta que se haya recuperado el recuento de células-B del lactante. Se debe acordar con el pediatra, la seguridad y el momento adecuado de vacunación (ver sección 4.6).

 

Nefritis lúpica (NL)

 

Infecciones

 

Gazyvaro no se debe administrar en presencia de infecciones activas y se debe proceder con precaución al considerar el uso de Gazyvaro en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas. Se pueden producir infecciones graves bacterianas, fúngicas y víricas, o se pueden reactivar infecciones víricas, durante el tratamiento con Gazyvaro y una vez finalizado éste. Se han notificado casos de infecciones mortales.

 

En todos los pacientes se debe llevar a cabo la detección del virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con Gazyvaro. Al menos debe incluir el estado del HBsAg y del HBcAb. Estos pueden ser complementados con otros marcadores apropiados de acuerdo a las guías locales. Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con Gazyvaro. Los pacientes con serología positiva de hepatitis B se deben monitorizar y tratar siguiendo los estándares médicos locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.

 

Neutropenia

 

Se han notificado casos de neutropenia grave y potencialmente mortal, incluida neutropenia febril, durante el tratamiento con Gazyvaro. Los pacientes que presentan neutropenia se deben someter a un estricto seguimiento mediante análisis de laboratorio periódicos hasta su resolución. Si se requiere tratamiento, se debe administrar según las guías locales y se debe considerar la administración de factores estimulantes de las colonias de granulocitos (G-CSF).
Cualquier signo de infección concomitante se debe tratar de forma adecuada.

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

 

En pacientes con NL, las reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) se produjeron principalmente durante la perfusión de los primeros 1 000 mg. Por lo general, las RRP fueron de leves (grado 1) a moderadas (grado 2) y se pudieron tratar reduciendo la velocidad de la perfusión o suspendiéndola de forma temporal (consultar Manejo de las RRP). Sin embargo, también se notificaron casos de RRP graves (grado 3) y potencialmente mortales (grado 4) que requirieron tratamiento sintomático. Ver sección 4.2 para información sobre profilaxis.

 

Los pacientes no deben recibir más perfusiones de Gazyvaro si presentan:

• síntomas respiratorios agudos potencialmente mortales,
• una RRP de grado 4 (es decir, potencialmente mortal) o
• un segundo episodio de una RRP de grado 3 (prolongada/recurrente) (después de reanudar la primera perfusión o durante una perfusión posterior).

 

Los pacientes que tienen patologías cardiacas o pulmonares preexistentes se deben someter a un seguimiento estricto durante toda la perfusión y durante el período posterior a la perfusión. Es posible que el paciente presente hipotensión durante las perfusiones intravenosas de Gazyvaro. Por lo tanto, se debe considerar la suspensión de los tratamientos antihipertensivos desde 12 horas antes de cada perfusión de Gazyvaro, durante su administración y hasta una hora después de finalizada. Se debe evaluar a los pacientes con riesgo agudo de crisis hipertensiva para determinar los beneficios y los riesgos de suspender su medicación antihipertensiva.

 

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (también llamada LMP)

 

Se han notificado casos de LMP en pacientes tratados con Gazyvaro para la LLC y/o el LF (ver sección 4.8), y no se han notificado casos en pacientes tratados con Gazyvaro en los estudios comparativos con placebo de NL. Se debe considerar el diagnóstico de LMP en cualquier paciente que presente una nueva aparición de manifestaciones neurológicas preexistentes o cambios en dichas manifestaciones. Los síntomas de LMP no son específicos y pueden variar según la región del cerebro afectada. Los síntomas motores con hallazgos en el tracto corticoespinal (por ejemplo, debilidad muscular, parálisis y alteraciones sensoriales), anomalías sensoriales, síntomas cerebelares y defectos del campo visual son frecuentes. Pueden ocurrir algunos signos o síntomas considerados «corticales» (como afasia o desorientación visual y espacial). La evaluación de la LMP incluye, pero no se limita a, la consulta a un neurólogo, estudios por imágenes de resonancia magnética (MRI) del cerebro y una punción lumbar (análisis del líquido cefalorraquídeo para detectar ADN del virus de John Cunningham). Se debe suspender el tratamiento con Gazyvaro mientras se estudia la posible existencia de LMP y se debe interrumpir de forma permanente en caso de confirmarse el diagnóstico de LMP. También se debe considerar la interrupción o reducción de cualquier quimioterapia o terapia inmunosupresora concomitante. Se debe derivar el paciente a un neurólogo para la evaluación y el tratamiento de la LMP.

 

Vacunación

 

No se ha estudiado la seguridad de la administración  de vacunas de virus vivos o atenuados después del tratamiento con Gazyvaro y no se recomienda la administración  de vacunas de virus vivos durante el tratamiento y hasta la recuperación de las células-B.

 

Exposición en el útero a obinutuzumab y vacunación en lactantes con vacunas de virus vivos

 

Debido a la potencial depleción de células B en lactantes de madres que han estado expuestas a Gazyvaro durante el embarazo, se debe monitorizar en estos lactantes la depleción de células B y se debe retrasar la vacunación con vacunas de virus vivos hasta que se haya recuperado el recuento de células B del lactante. Se debe acordar con el pediatra la seguridad y el momento adecuado de vacunación (ver sección 4.6).

 

Pacientes de edad avanzada

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Gazyvaro en pacientes con NL mayores de 65 años.

 

Insuficiencia renal

 

No se ha estudiado formalmente la seguridad y eficacia de Gazyvaro en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min).

 

 

No se han realizado estudios formales de interacciones entre medicamentos, aunque se han llevado a cabo subestudios limitados de interacciones entre medicamentos para Gazyvaro con bendamustina, CHOP, fludarabina y ciclofosfamida (FC), y clorambucilo.

 

No se puede descartar el riesgo de interacciones con otros medicamentos administrados de forma simultánea.

 

Interacciones farmacocinéticas

 

Obinutuzumab no es un sustrato, inhibidor o un inductor de las enzimas citocromo P450 (CYP450) o uridin difosfato glucuronil transferasa (UGT) y transportadores como glicoproteína-P. Por lo tanto, no se esperan interacciones farmacocinéticas con medicamentos para los que se conoce que se metabolizan por estos sistemas enzimáticos.

 

La administración conjunta con Gazyvaro no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de bendamustina, FC, clorambucilo o los componentes individuales de CHOP. Además, la administración de bendamustina, FC, clorambucilo o CHOP no tuvo efectos visibles en la farmacocinética de Gazyvaro.

 

Interacciones farmacodinámicas

 

No se recomienda la vacunación con vacunas de virus vivos durante el tratamiento y hasta que los niveles de células B se recuperen, debido al efecto inmunosupresor de obinutuzumab (ver sección 4.4).

 

La combinación de obinutuzumab con clorambucilo, bendamustina, CHOP o CVP puede aumentar el riesgo de neutropenia (ver sección 4.4).

 

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante su tratamiento con Gazyvaro y durante un periodo de 18 meses después del tratamiento.

 

Embarazo

 

No se mostraron evidencias de toxicidad embriofetal o efectos teratogénicos en un ensayo de reproducción en monos cynomolgus, sin embargo, se observó una depleción completa de linfocitos-B en sus crías. Los recuentos de células-B volvieron a niveles normales en las crías y la función inmunológica se restableció dentro de los seis meses siguientes al nacimiento. Las concentraciones séricas de obinutuzumab fueron similares en las crías y las madres en el día 28 tras el parto, mientras que las concentraciones en la leche en el mismo día fueron muy bajas, lo que sugiere que obinutuzumab atraviesa la barrera placentaria (ver sección 5.3). No hay datos del uso de obinutuzumab en mujeres embarazadas. Gazyvaro no se debe ser administrar a mujeres embarazadas a menos que el posible beneficio supere el riesgo potencial.

 

En caso de exposición durante el embarazo, se puede esperar depleción de las células-B en los lactantes debido a las propiedades farmacológicas del medicamento. Se debe valorar el retrasar la vacunación con vacunas de virus vivos atenuados en lactantes nacidos de madres que han sido expuestas a Gazyvaro durante el embarazo, hasta que se haya recuperado el recuento de células-B del lactante (ver sección 4.4).

 

Lactancia

 

Estudios en animales muestran que obinutuzumab se excreta en la leche materna (ver sección 5.3).

 

Dado que la IgG humana se excreta en la lecha materna y que se desconoce su potencial de absorción y daño al lactante, se debe recomendar a las mujeres que interrumpan la lactancia durante el tratamiento con Gazyvaro y por un periodo de 18 meses después de la última dosis de Gazyvaro.

 

Fertilidad

 

No se han realizado estudios específicos en animales para evaluar el efecto de obinutuzumab en la fertilidad. No se han observado efectos adversos en los órganos reproductivos masculinos y femeninos en estudios de toxicidad con dosis repetidas en monos cynomolgus (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de Gazyvaro sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Las RRP son muy frecuentes durante la primera perfusión de Gazyvaro, y en pacientes que experimenten síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión se debe aconsejar que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas se reduzcan.

 

 

Las reacciones adversas se presentan de forma separada para las indicaciones oncológicas (leucemia linfática crónica y linfoma folicular) y para la indicación de nefritis lúpica.

 

Leucemia linfática crónica (LLC) y linfoma folicular (LF)

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) de los ensayos clínicos se identificaron durante la inducción, el mantenimiento y el seguimiento para el Linfoma no Hodgkin indolente (LNHi) incluyendo LF, y para el tratamiento y el seguimiento para la LLC, en tres estudios clínicos pivotales;

• BO21004/CLL11 (N=781): Pacientes con LLC no tratados previamente
• BO21223/GALLIUM (N=1.390): Pacientes con LNHi no tratados previamente (el 86% de los pacientes tenían LF)
• GAO4753g/GADOLIN (N=409): Pacientes con LNHi (el 81% de los pacientes tenían LF) que no han respondido o han progresado durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab.

 

En estos ensayos se estudió Gazyvaro en combinación con clorambucilo para LLC, y con bendamustina, CHOP o CVP seguido de Gazyvaro como tratamiento de mantenimiento para LNHi.

Los estudios BO21223/GALLIUM y GAO4753g/GADOLIN incluyeron pacientes con LNHi incluyendo LF. Por ello, con el fin de proporcionar la información de seguridad más completa, se ha realizado el análisis de las reacciones adversas que se presentan a continuación en toda la población de estudio (es decir LNHi).

 

En la tabla 10 se resumen todas las RAM incluyendo aquellas de los estudios pivotales (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM GAO4753g/GADOLIN) que ocurrieron con mayor incidencia (diferencia ≥2 %) en comparación con el grupo comparador relevante en al menos un estudio pivotal en:

• Pacientes con LLC tratados con Gazyvaro más clorambucilo, en comparación con los pacientes tratados con clorambucilo en monoterapia o con rituximab más clorambucilo (estudio BO21004/CLL11).
• Pacientes con LNHi no tratados previamente, tratados con Gazyvaro más quimioterapia (bendamustina, CHOP, CVP) seguido de Gazyvaro en mantenimiento en pacientes que alcanzan una respuesta,en comparación con los pacientes tratados con rituximab más quimioterapia seguido de rituximab en mantenimiento en pacientes que alcanzan una respuesta (estudio BO21223/GALLIUM).
• Pacientes con LNHi que no han respondido o han progresado durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab tratados con Gazyvaro más bendamustina seguido de Gazyvaro en mantenimiento en algunos pacientes, en comparación con bendamustina sola (estudio GAO4753g/GADOLIN).

 

Las incidencias presentadas en la Tabla 10 (todos los grados y Grados 3-5) son la incidencia más alta de las RAM notificadas en cualquiera de los tres estudios.

 

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Tabla 10    Resumen de las RAM que se produjeron en los pacientes# tratados con Gazyvaro + quimioterapia*.

 

Clasificación por órganos y sistemas Frecuencia	Todos los Grados Gazyvaro + quimioterapia* (LLC, LNHi) seguido de Gazyvaro en mantenimiento (LNHi)	Grados 3-5† Gazyvaro + quimioterapia* (LLC, LNHi) seguido de Gazyvaro en mantenimiento (LNHi)
Infecciones e infestaciones
Muy frecuente	Infección del tracto respiratorio superior, sinusitis§, infección del tracto urinario, neumonía§, herpes zoster§, nasofaringitis
Frecuente	Herpes oral, rinitis, faringitis, infección pulmonar,  gripe	Infecciones del tracto urinario, neumonía, infección pulmonar, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, herpes zoster
Poco frecuente	Reactivación de hepatitis B	Nasofaringitis, rinitis, gripe, herpes oral
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)
Frecuente	Carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma de células basales	Carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma de células basales
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuente	Neutropenia§, trombocitopenia, anemia, leucopenia	Neutropenia, trombocitopenia
Frecuente	Neutropenia febril	Anemia, leucopenia, neutropenia febril
Poco frecuente	Coagulación intravascular diseminada##
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuente	Síndrome de lisis tumoral, hiperuricemia, hipocalemia	Síndrome de lisis tumoral, hipocalemia
Poco frecuente		Hiperuricemia
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuente	Insomnio
Frecuente	Depresión, ansiedad
Poco frecuente		Insomnio, depresión, ansiedad
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Dolor de cabeza
Poco frecuentes		Dolor de cabeza
Frecuencia no conocida	Leucoencelopatía multifocal progresiva
Trastornos cardiacos
Frecuente	Fibrilación auricular	Fibrilación auricular
Trastornos vasculares
Frecuente	Hipertensión	Hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuente	Tos
Frecuente	Congestión nasal, rinorrea, dolor orofaríngeo
Poco frecuente		Tos, dolor orofaríngeo
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuente	Diarrea, estreñimiento
Frecuente	Dispepsia, hemorroides, perforación gastrointestinal	Diarrea
Poco frecuente		Estreñimiento, hemorroides
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuente	Alopecia, prurito
Frecuente	Eczema
Poco frecuente		Prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuente	Artralgia§, dolor de espalda, dolor en las extremidades
Frecuente	Dolor torácico musculoesquelético, dolor óseo	Dolor en las extremidades
Poco frecuente		Artralgia, dolor de espalda, dolor torácico musculoesquelético, dolor óseo
Trastornos renales y urinarios
Frecuente	Disuria, incontinencia urinaria
Poco frecuente		Disuria, incontinencia urinaria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración
Muy frecuente	Pirexia, astenia, fatiga
Frecuente	Dolor torácico	Pirexia, astenia, fatiga
Poco frecuente		Dolor torácico
Trastornos del sistema inmunológico
Rara	Síndrome de liberación de citoquinas**
Exploraciones complementarias
Frecuente	Recuento disminuido de leucocitos, recuento disminuido de neutrófilos, aumento de peso	Recuento disminuido de leucocitos, recuento disminuido de neutrófilos
Poco frecuente	hipogammaglobulinemia
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Muy frecuente	RRP	RRP

# Sólo se notificó la frecuencia más alta observada en los ensayos (basado en los estudios BO21004/pacientes con LLC no tratados previamente, BO21223/pacientes con LNHi avanzado no tratados previamente y GAO4753g/pacientes con LNHi refractarios a rituximab)

##Se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada, incluidos acontecimientos mortales, en estudios clínicos y en la vigilancia posterior a la comercialización de pacientes tratados con Gazyvaro (ver sección 4.4).

† No se han observado reacciones adversas Grado 5 con una diferencia ≥ 2% entre los grupos de tratamiento

* Quimioterapia: Clorambucilo en LLC, bendamustina, CHOP, CVP en LNHi incluyendo LF

§ observado también durante el tratamiento de mantenimiento con una incidencia al menos 2% mayor en el grupo de Gazyvaro (BO21223)

**Basado en la exposición en ensayos clínicos en LF y LLC

 

El perfil de reacciones adversas de pacientes con LF fue coherente con la población total LNHi en ambos estudios.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Las incidencias presentadas en las siguientes secciones, si se refieren a LNHi son la incidencia más alta de las RAM notificadas en cualquiera de los estudios pivotales (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

 

El estudio MO40597 fue diseñado para evaluar el perfil de seguridad de las perfusiones de corta duración (aproximadamente 90 minutos) a partir del Ciclo 2, en pacientes con LF no tratado previamente (ver seción 5.1 Propiedades farmacodinámicas).

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

 

Los síntomas asociados con RRP notificados más frecuentemente (≥5%) fueron náuseas, vómitos, diarrea, cefalea, mareo, fatiga, escalofríos, pirexia, hipotensión, rubefacción, hipertensión,  taquicardia, disnea y malestar en el pecho. También se notificaron síntomas respiratorios como broncoespasmo, irritación de la laringe y la garganta, sibilancias, edema laríngeo y síntomas cardíacos como fibrilación auricular (ver sección 4.4).

 

Leucemia Linfática Crónica

 

La incidencia de RRP fue mayor en el grupo de Gazyvaro más clorambucilo en comparación con el grupo de rituximab con clorambucilo. La incidencia de RRP fue del 66 % con la perfusión de los primeros 1.000 mg de Gazyvaro (el 20 % de los pacientes experimentó una RRP de Grado 3-4). En total, el 7 % de los pacientes experimentó una RRP que llevó a la suspensión de Gazyvaro. La incidencia de RRP en las perfusiones siguientes fue del 3 % con la segunda dosis de 1.000 mg y del 1 % con las dosis siguientes. No se notificaron RRP de Grado 3-5 después de las primeras perfusiones de 1.000 mg del ciclo 1.

 

Se observó una reducción en la incidencia de las RRP de todos los Grados, en los pacientes para los que se tomaron las medidas recomendadas para la prevención de RRP según se describe en la sección 4.2. Las tasas de RRP de Grado 3-4 (que se observaron en un número relativamente pequeño de pacientes) fueron similares antes y después de la implementación de las medidas de prevención.

 

Linfoma no Hodgkin indolente incluyendo Linfoma Folicular

 

En el 12% de los pacientes se produjeron RRP de Grado 3-4. En el ciclo 1, la incidencia total de RRP fue mayor en los pacientes tratados con Gazyvaro más quimioterapia en comparación con los pacientes incluidos en el grupo comparador. En pacientes tratados con Gazyvaro más quimioterapia, la incidencia de RRP fue mayor el día 1 y disminuyó gradualmente en las perfusiones posteriores. Esta tendencia decreciente continuó durante el tratamiento de mantenimiento con Gazyvaro en monoterapia.

Tras el ciclo 1, la incidencia de RRP en perfusiones posteriores fue comparable entre los grupos de Gazyvaro y del comparador.  En general, el 4% de los pacientes experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión, dando lugar a la interrupción de Gazyvaro.

 

Perfusión de Corta Duración en pacientes con Linfoma Folicular

 

En el estudio MO40597, en el que se evaluó la seguridad de la PCD, una mayor proporción de pacientes presentaron RRP de cualquier grado en el Ciclo 2 en comparación con la proporción de pacientes que presentaron RRP después de perfusión estándar en el Ciclo 2 en el estudio BO21223 (10/99 [10,1%] frente a 23/529 [4,3%] respectivamente; las RRP atribuidas por el investigador a cualquier componente de la terapia de estudio). Ningún paciente presentó RRP de grado ?3 después de la PCD en el ciclo 2 en el estudio MO40597; 3/529 (0,6%) presentaron RRP de grado ?3 en el ciclo 2 en el estudio BO21223. Los signos y síntomas de la RRP fueron similares en ambos estudios. Las reacciones relacionadas con la perfusión observadas en el estudio MO40597 / GAZELLE se resumen en la Tabla 11.

 

Tabla 11 Estudio MO40597/GAZELLE Perfusión de Corta Duración: Reacciones relacionadas con la Perfusióna por Ciclo (Población Evaluable de Seguridad)

 

CTCAE Grado

C1   En general (perfusión estándar)

C1b por día

C2C

C3

C4

C5

C6

C7

Sobre todos los ciclos de inducción

Día 1

Día 2d

Día 8

Día 15

Todos los Grados

65/113 (57,5%)

57/113 (50,4%)

4/51 (7,8%)

6/112 (5,4%)

5/111 (4,5%)

13/110 (11,8%)

9/108 (8,3%)

7/108 (6,5%)

6/107 (5,6%)

5/105 (4,8%)

2/55 (3,6%)

71/113 (62,8%)

Grado ?3

6/113 (5,3%)

5/113 (4,4%)

1/51 (2,0%)

0

0

0

0

0

1/107 (0,9%)

0

0

7/113 (6,2%)

C=ciclo; CTCAE = Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE por sus siglas en inglés); RRP?reacción relacionada con la perfusión

1. Reacción relacionada con la perfusión definida como cualquier evento que ocurrió durante o dentro de las 24 horas posteriores al final de la perfusión del tratamiento de estudio y que el investigador consideró que estaban relacionadas con cualquier componente de la terapia.
2. C1 comprendió tres perfusiones a la velocidad de perfusión estándar, administradas a intervalos semanales
3. Los pacientes recibieron perfusiones de corta duración a partir de C2. El denominador en C2 y ciclos posteriores representa el número de pacientes que recibieron PCD en ese ciclo.
4. Pacientes tratados con bendamustina en el Día 2 del Ciclo1.

 

Neutropenia e infecciones

 

Leucemia Linfática Crónica

 

La incidencia de neutropenia fue mayor en el grupo tratado con Gazyvaro más clorambucilo (41%) que en el grupo tratado con rituximab más clorambucilo, y se resolvió espontáneamente o con el uso de factores estimulantes de las colonias de granulocitos. La incidencia de infección fue del 38 % en el grupo tratado con Gazyvaro más clorambucilo y del 37 % en el grupo tratado con rituximab más clorambucilo (se notificaron acontecimientos de Grado 3-5 en el 12 % y en el 14 % de los pacientes, respectivamente, y acontecimientos mortales en <1 % en ambos grupos de tratamiento). También se notificaron casos de neutropenia prolongada (2 % en el grupo tratado con Gazyvaro más clorambucilo y 4 % en el grupo tratado con rituximab más clorambucilo) y neutropenia de inicio tardío (16 % en el grupo tratado con Gazyvaro más clorambucilo y 12 % en el grupo tratado con rituximab más clorambucilo) (ver sección 4.4).

 

Linfoma no Hodgkin indolente incluyendo Linfoma Folicular

 

La incidencia de neutropenia de Grado 1-4 (50%) fue mayor frente al grupo comparador, con un riesgo mayor durante el período de inducción. La incidencia de neutropenia prolongada y neutropenia tardía fue del 3% y 8%, respectivamente.  La incidencia de infección fue del 81% en el grupo tratado con Gazyvaro más quimioterapia (se notificaron acontecimientos de Grado 3-5 en el 22% de los pacientes, y acontecimientos mortales en el 3% de los pacientes) Los pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis tuvieron una menor tasa de infecciones de Grado 3-5 (ver sección 4.4).

 

Perfusión de Corta Duración en pacientes con Linfoma Folicular

 

En el estudio MO40597, en el que se evaluó la seguridad de la PCD, se notificó neutropenia como reacción adversa en una mayor proporción de pacientes en comparación con el estudio BO21223 en el que los pacientes recibieron perfusión de duración estándar (69/113 [61,1%] vs 247/595 [41,5%] respectivamente, durante la inducción). La mediana y el rango de los valores del recuento de neutrófilos fueron similares en ambos estudios en cada tiempo de evaluación. Se notificó neutropenia febril en una proporción similar de pacientes en MO40597 y BO21223 (6/113 [5,3%] vs 31/595 [5,2%], respectivamente). Se notificó infección con menos frecuencia en el estudio MO40597 que en el estudio BO21223 (45/113 [39,8%] vs 284/595 [47,7%], respectivamente).

 

Trombocitopenia y acontecimientos hemorrágicos

 

Leucemia Linfática Crónica

 

La incidencia de trombocitopenia fue mayor en el grupo tratado con Gazyvaro más clorambucilo que en el grupo tratado con rituximab más clorambucilo, (16% vs 7%) especialmente durante el primer ciclo. El 4 % de los pacientes tratados con Gazyvaro más clorambucilo experimentó trombocitopenia aguda (dentro de las 24 horas posteriores a la perfusión de Gazyvaro) (ver sección 4.4). La incidencia total de acontecimientos hemorrágicos fue similar en el grupo tratado con Gazyvaro y en el grupo tratado con rituximab. El número de acontecimientos hemorrágicos mortales fue similar en los grupos de tratamiento; sin embargo, todos los acontecimientos en pacientes tratados con Gazyvaro fueron notificados en el ciclo 1. No fue notificado ningún acontecimiento de trombocitopenia Grado 5. No se ha establecido una relación clara entre los acontecimientos de trombocitopenia y hemorrágicos.

 

Linfoma no Hodgkin indolente incluyendo Linfoma Folicular

 

La incidencia de trombocitopenia fue del 15%. En el ciclo 1, se produjo trombocitopenia con mayor frecuencia en el grupo tratado con Gazyvaro más quimioterapia. La trombocitopenia producida durante o en las 24 horas siguientes a la finalización de la perfusión (trombocitopenia aguda) se observó con mayor frecuencia en pacientes en el grupo tratado con Gazyvaro más quimioterapia que en el grupo comparador. La incidencia de acontecimientos hemorrágicos fue similar en todos los grupos de tratamiento. Los acontecimientos hemorrágicos y los acontecimientos hemorrágicos de Grado 3-5 se produjeron en el 12% y el 4% de los pacientes, respectivamente. A pesar de que los acontecimientos hemorrágicos mortales se produjeron en menos del 1% de los pacientes; ninguno de los acontecimientos adversos mortales se produjo en el ciclo 1.

 

Perfusión de Corta Duración en pacientes con linfoma folicular

 

En el estudio MO40597, en el que se evaluó la seguridad de la PCD, se notificó trombocitopenia como reacción adversa en una mayor proporción de pacientes en comparación con el estudio BO21223 en el que los pacientes recibieron una perfusión de duración estándar (21/113 [28,6 %] vs 63/595 [10,6 %] , respectivamente, durante la inducción). La mediana y el rango de los valores del recuento de plaquetas fueron similares en ambos estudios en cada tiempo de evaluación. Ningún evento de trombocitopenia reportado en MO40597 se asoció con hemorragia.

 

Nefritis lúpica

 

Resumen del perfil de seguridad

 

En los datos agrupados de los estudios controlados con placebo en 200 pacientes con nefritis lúpica tratados con Gazyvaro, las reacciones adversas más frecuentemente observadas fueron infección del tracto respiratorio superior (29 %), COVID-19 (22,5 %) e infección del tracto urinario (21 %).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las RAM enumeradas a continuación se basan en datos de seguridad agrupados de dos ensayos clínicos en pacientes con nefritis lúpica de clase III o IV según la clasificación de 2003 de la Sociedad Internacional de Nefrología (ISN)/Renal Pathology Society (RPS), con o sin nefritis lúpica de clase V concomitante, hasta la semana 76:

 

• REGENCY (CA41705): estudio de fase III que incluyó a 136 pacientes tratados con Gazyvaro más el estándar de tratamiento  consistente en micofenolato de mofetilo (MMF) y corticoesteroides.
• NOBILITY (WA29748): estudio de fase II que incluyó a 64 pacientes tratados con Gazyvaro más el estándar de tratamiento  con MMF/ácido micofenólico y corticoesteroides.

 

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 12        RAM que se produjeron en los pacientes tratados con Gazyvaro + tratamiento de referencia* en la NL

 

Clasificación por órganos y sistemas Frecuencia	Todos los Grados	Grados 3-5
Infecciones e infestaciones
Muy frecuente	Infección del tracto respiratorio superior, COVID-19, infección del tracto urinario, bronquitis
Frecuente	Neumonía, herpes simple	COVID-19, infección del tracto urinario, neumonía
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Muy frecuente	RRP
Frecuente		RRP
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuente	Neutropenia
Frecuente		Neutropenia
Exploraciones complementarias
Muy frecuente	Immunoglobulina M en sangre disminuida**

* micofenolato de mofetilo (MMF) y corticoesteroides

** Categoría de frecuencia derivada de los valores analíticos recopilados de la monitorización rutinaria de laboratorio en los ensayos clínicos.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Infecciones

Se notificaron infecciones en el 72,0 % de los pacientes del grupo de Gazyvaro, frente al 61,7 % de los pacientes del grupo de placebo. Las infecciones notificadas con mayor frecuencia fueron infecciones del tracto respiratorio superior e inferior. Se notificaron acontecimientos infecciosos de grado 3-5 en el 11,5 % de los pacientes del grupo de Gazyvaro, frente al 9,8 % de los pacientes del grupo de placebo. Se notificaron acontecimientos infecciosos mortales en el 1 % de los pacientes del grupo de Gazyvaro, frente al 0,5 % de los pacientes del grupo de placebo (ver sección 4.4).

 

Neutropenia

Se han notificado casos de neutropenia y acontecimientos relacionados en el 14,0 % de los pacientes del grupo de Gazyvaro, frente al 6,2 % de los pacientes del grupo de placebo. Se han notificado casos de neutropenia de grado 3-4 en el 7 % de los pacientes tratados con Gazyvaro, frente al 0,5 % de los pacientes del grupo de placebo. La mayoría de los casos de neutropenia y acontecimientos relacionados se resolvieron o mejoraron espontáneamente o con el uso de factores estimulantes de las colonias de granulocitos (ver sección 4.4).

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se notificaron RRP en el 13,5 % de los pacientes del grupo de Gazyvaro, frente al 10,4 % de los pacientes del grupo de placebo. Las RRP en ambos grupos fueron predominantemente de grado 1-2 y se produjeron durante o después de la primera perfusión. Se notificaron RRP de grado 3-4 en el 1,5 % de los pacientes del grupo de Gazyvaro, frente al 0,5 % de los pacientes del grupo de placebo. Todos los acontecimientos de grado 3-4 se produjeron durante o después de la primera o la segunda perfusión. La incidencia y la gravedad de las RRP disminuyeron con las perfusiones posteriores (ver sección 4.4).

En el estudio REGENCY, los signos o síntomas de RRP más frecuentes fueron cefalea, náuseas y vómitos. En el estudio NOBILITY, los síntomas de RRP más frecuentes fueron pirexia y taquicardia.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

Leucemia Linfática Crónica

 

En el estudio pivotal BO21004/CLL11, el 46 % de los pacientes (156 de 336) con LLC tratados con Gazyvaro más clorambucilo tenía 75 o más años (edad media: 74 años). Estos pacientes experimentaron más acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos mortales que los pacientes de menos de 75 años de edad.

 

Linfoma no Hodgkin indolente incluyendo Linfoma Folicular

 

En los estudios pivotales (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) en pacientes con LNHi, los pacientes de 65 años o más, experimentaron más acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos que llevaron a la retirada o a la muerte, que los pacientes < 65 años de edad

 

Insuficiencia renal

 

Leucemia Linfática Crónica

 

En el estudio pivotal BO21004/LLC11, el 27 % de los pacientes (90 de 336) tratados con Gazyvaro más clorambucilo tenían insuficiencia renal moderada (ClCr <50 ml/min). Estos pacientes experimentaron más acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos mortales que los pacientes con un ClCr ≥ 50 ml/min (ver sección 4.2, 4.4 y 5.2). Los pacientes con un ClCr < 30 ml/min fueron excluidos del estudio (ver sección 5.1).

 

Linfoma no Hodgkin indolente incluyendo Linfoma Folicular

 

En los estudios pivotales (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) en pacientes con LNHi, el 5% (35 de 698) y el 7% (14 de 204) de los pacientes tratados con Gazyvaro, respectivamente,  tenían insuficiencia renal moderada (ClCr < 50 ml/min). Estos pacientes experimentaron más acontecimientos adversos graves, acontecimientos adversos de Grado 3 a 5 y acontecimientos adversos que llevaron a la retirada del tratamiento (solo pacientes en BO21223) que los pacientes con un ClCr ≥50 ml/min (ver sección 4.2 y 5.2). Los pacientes con un ClCr < 40 ml/min fueron excluidos de los estudios (ver sección 5.1).

 

Nefritis lúpica

 

El análisis farmacocinético poblacional de Gazyvaro (n = 196) demostró que el aclaramiento de creatinina no afecta a la farmacocinética de obinutuzumab en pacientes con NL. La farmacocinética de obinutuzumab en pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr 60-< 90 ml/min, n = 45) o moderada (ClCr 30-< 60 ml/min, n = 17) fue similar a la de pacientes con una función renal normal. No se ha estudiado formalmente la seguridad y eficacia de Gazyvaro en pacientes con insuficiencia renal grave.

 

Información de seguridad adicional obtenida de la experiencia de los estudios clínicos

 

Empeoramiento de patologías cardiacas preexistentes

 

Han ocurrido casos de arritmias (tales como fibrilación auricular y taquiarritmia), angina pectoris, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca cuando se trató con Gazyvaro en la LLC y el LNH (ver sección 4.4). Estos acontecimientos pueden ocurrir como parte de una RRP y puede ser mortal.

 

Anomalías de laboratorio

 

Se ha observado una elevación transitoria en las enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], alcalina fosfatasa) en la LLC poco tiempo después de la primera perfusión de Gazyvaro.

 

El tratamiento con obinutuzumab dio como resultado una disminución de las inmunoglobulinas totales en los datos agrupados de NL obtenidos de los estudios comparativos con placebo, impulsada principalmente por la disminución de la IgM.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No se tiene experiencia de sobredosis en los estudios clínicos en humanos. En estudios clínicos con Gazyvaro, se administraron dosis desde 50 mg hasta 2.000 mg inclusive por perfusión. La incidencia y la intensidad de las reacciones adversas notificadas en estos estudios no parecieron depender de la dosis.

 

En el caso de pacientes que experimentan sobredosis se debe interrumpir o reducir inmediatamente la perfusión y se debe realizar un seguimiento estrecho. Se debe considerar la necesidad de realizar un seguimiento periódico del hemograma y del mayor riesgo de infecciones, en pacientes con depleción de células-B.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01FA03

 

Mecanismo de acción

 

Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante anti-CD20 humanizado tipo II del isotipo IgG1 modificado por glicoingeniería. Actúa específicamente sobre el bucle extracelular del antígeno transmembrana CD20 en la superficie de linfocitos pre-B y B maduros malignos y no malignos, pero no en células madre hematopoyéticas, células pro-B, células de plasma normales u otro tejido normal. La modificación por glicoingeniería de la parte Fc de obinutuzumab aumenta la afinidad por los receptores de Fc?RIII en células efectoras inmunes, tales como células natural killer (NK), macrófagos y monocitos, en comparación con los anticuerpos que no han sido modificados por glicoingeniería.

 

En estudios preclínicos, obinutuzumab induce la muerte celular directa y media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) mediante el reclutamiento de células efectoras inmunes Fc?RIII positivas. Además, in vivo, obinutuzumab media un bajo grado de citotoxicidad dependiente de complemento (CDC). En comparación con el anticuerpo tipo I, obinutuzumab, un anticuerpo tipo II, se caracteriza por una mayor inducción de muerte celular directa con una reducción concomitante de la CDC a una dosis equivalente. Obinutuzumab, anticuerpo modificado por glicoingeniería, se caracteriza por una mayor ADCC y ADCP en comparación con los anticuerpos no modificados por glicoingeniería a una dosis equivalente. En modelos con animales, obinutuzumab media una potente depleción de células B y eficacia antitumoral.

 

En el estudio clínico pivotal en pacientes con LLC(BO21004/CLL11), el 91 % de los pacientes evaluables (40 de 44) tratados con Gazyvaro experimentó depleción de células-B (definido como recuentos de células B CD19+ <0,07 × 109/l) al finalizar el periodo de tratamiento y se mantuvo la depleción durante los primeros 6 meses de seguimiento. Se observó una recuperación de las células-B dentro de los 12 a 18 meses de seguimiento en el 35 % de los pacientes (14 de 40) sin progresión de la enfermedad y en el 13 % (5 de 40) con progresión de la enfermedad.

 

En el estudio clínico pivotal en pacientes con LNHi (GAO4753/GADOLIN), el 97% de los pacientes evaluables (171 de 176) tratados con Gazyvaro experimentaron depleción de células B, al final del periodo de tratamiento, y el 97% (61 de 63) mantuvo la depleción transcurridos 6 meses tras la última dosis. Se observó una recuperación de las células B dentro de los 12-18 meses de seguimiento en el 11% de los pacientes evaluables (5 de 46).

 

En el estudio clínico pivotal en pacientes con NL (CA41705/REGENCY), el 99,2 % (127 de 128) de los pacientes evaluables tratados con Gazyvaro experimentó depleción de células B (definida como recuentos de células B CD19+ < 10 células/µl) en la semana 4 y el 95 % (117 de 123) experimentó depleción de células B en la semana 76.

 

Se observaron reducciones en las células B näive, células B de memoria y plasmoblastos/células plasmáticas en la semana 4, que permanecieron bajas hasta la semana 76 después del inicio de tratamiento.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Leucemia Linfática Crónica

 

Se llevó a cabo un estudio clínico de fase III internacional, multicéntrico, abierto, aleatorizado, en dos etapas y tres grupos (BO21004/CLL11) para investigar la eficacia y seguridad de Gazyvaro más clorambucilo (GClb) comparado con rituximab más clorambucilo (RClb) o clorambucilo (Clb) en monoterapia, en pacientes con LLC no tratados previamente y con comorbilidades.

 

Previo a la inclusión, los pacientes tendrían que tener LLC CD20+ demostrada, y una o ambas de las siguientes medidas de patologías coexistentes: puntuación de comorbilidad (CIRS) de más de 6 o función renal reducida con un valor de ClCr < 70 ml/min.

 

Se excluyeron los pacientes con función hepática inadecuada, pruebas de la función hepática de Grado 3 según Criterios terminológicos comunes para reacciones adversas del National Cancer Institute (AST, ALT >5 × LSN durante >2 semanas; bilirrubina >3 × LSN) y función renal inadecuada (ClCr <30 ml/min). Se excluyeron los pacientes con una puntuación de 4 en la escala CIRS por insuficiencia en uno o varios órganos individuales o sistemas, a excepción del sistema de ojos, oídos, nariz, garganta y laringe.

 

Un total de 781 pacientes fueron asignados de forma aleatoria en el tratamiento con Gazyvaro más clorambucilo, rituximab más clorambucilo o clorambucilo en monoterapia, en una proporción de 2:2:1, respectivamente. En la fase 1a se comparó Gazyvaro más clorambucilo con clorambucilo en monoterapia en 356 pacientes, y en la fase 2 se comparó Gazyvaro más clorambucilo con rituximab más clorambucilo en 663 pacientes.

 

En la mayoría de los pacientes, Gazyvaro se administró por vía intravenosa con una dosis inicial de 1.000 mg el día 1, el día 8 y el día 15 del primer ciclo de tratamiento. A fin de reducir la cantidad de reacciones relacionadas con la perfusión en los pacientes, se realizó una modificación y 140 pacientes recibieron la primera dosis de Gazyvaro en 2 días (Día 1 [100 mg] y Día 2 [900 mg]) (ver las secciones 4.2 y 4.4). En los ciclos de tratamiento posteriores (ciclos 2 a 6), los pacientes recibieron 1.000 mg de Gazyvaro el día 1 solamente. El clorambucilo se administró por vía oral a razón de 0,5 mg/kg de peso corporal el día 1 y el día 15 en todos los ciclos de tratamiento (1 a 6).

 

Los datos demográficos y las características basales estuvieron bien equilibrados entre los distintos grupos de tratamiento. La mayoría de los pacientes eran caucásicos (95 %) y de sexo masculino (61 %). La mediana de edad fue de 73 años, y un 44 % de los pacientes tenía 75 años o más. Al inicio, el 22 % de los pacientes estaba en estadio de Binet A; el 42 %, en estadio de Binet B y el 36 %, en estadio de Binet C.

 

La mediana de la puntuación de comorbilidad fue de 8 y el 76 % de los pacientes incluidos tenía una puntuación de comorbilidad superior a 6. La mediana estimada del ClCr fue de 62 ml/min y el 66 % de los pacientes tenía un ClCr <70 ml/min. El 42 % de los pacientes incluidos tenían ambos, un ClCr <70 ml/min y una puntuación de comorbilidad >6. El 34 % de los pacientes se incluyeron solo por su puntuación de comorbilidad y el 23 % de los pacientes, solo por su función renal reducida.

 

Las patologías coexistentes notificadas con mayor frecuencia (utilizando un punto de corte de 30 % o superior), según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA, son: trastornos vasculares (73 %), trastornos cardiacos (46 %), trastornos gastrointestinales (38 %), trastornos del metabolismo y de la nutrición (40 %), trastornos renales y urinarios (38 %), trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo (33 %).

 

Los resultados de eficacia para pacientes con LLC no tratada previamente, se resumen en la tabla 13. Las  curvas de Kaplan-Meier para supervivencia libre de progresión (SLP) y Supervivencia Global (SG) se muestran en las figuras 1-4.

 

Tabla 13 Resumen de la eficacia del estudio BO21004/CLL11

 

	Fase 1a		Fase 2
	Clorambucilo N=118	Gazyvaro + clorambucilo N=238	Rituximab + clorambucilo N=330	Gazyvaro + clorambucilo N=333
	Mediana de tiempo de observación de 22,8 meses g		Mediana de tiempo de observación de 18,7 meses g
Variable primaria
SLP evaluada por el investigador (SLP- INV)a
Número (%) de pacientes con evento	96 (81,4 %)	93 (39,1 %)	199 (60,3%)	104 (31,2 %)
Mediana de duración hasta el evento (meses)	11,1	26,7	15,2	26,7
Hazard ratio (IC 95 %)	0,18 [0,13; 0,24]		0,39 [0,31; 0,49]
Valor p (prueba de rango logarítmico estratificadab)	<0,0001		<0,0001
Variables secundarias destacables
SLP evaluada por CRI (SLP-CRI)a
Número (%) de pacientes con evento	90 (76,3 %)	89 (37,4 %)	183 (55,5 %)	103 (30,9 %)
Mediana de duración hasta el evento (meses)	11,2	27,2	14,9	26,7
Hazard ratio (IC 95 %)	0,19 [0,14; 0,27]		0,42 [0,33; 0,54]
Valor p (prueba de rango logarítmico estratificadab)	< 0,0001		< 0,0001
Tasa de respuesta al final del tratamiento
Número de pacientes incluidos en el análisis	118	238	329	333
Respondedores (%)	37 (31,4 %)	184 (77,3 %)	214 (65,0 %)	261 (78,4 %)
No respondedores (%)	81 (68,6 %)	54 (22,7 %)	115 (35,0 %)	72 (21,6 %)
Diferencia en tasa de respuesta, (IC 95 %)	45,95 [35,6; 56,3]		13,33 [6,4; 20,3]
Valor p (prueba de chi cuadrado)	< 0,0001		0,0001
Número de respondedores totalesc (%)	0 (0,0 %)	53 (22,3 %)	23 (7,0 %)	69 (20,7 %)
Remisión molecular al final del tratamientod
Número de pacientes incluidos en el análisis EMR negativae (%) EMR positivaf (%) Diferencia en tasa EMR, (IC 95 %)	90	168	244	239
	0 (0 %)	45 (26,8 %)	6 (2,5 %)	61 (25,5 %)
	90 (100 %)	123 (73,2 %)	238 (97,5 %)	178 (74,5 %)
	26,79 [19,5; 34,1]		23,06 [17,0; 29,1]
Supervivencia libre de evento
Número (%) de pacientes con evento Mediana de duración hasta el evento (meses) Hazard ratio (IC 95 %) Valor p (prueba de rango logarítmico estratificadab)	103 (87,3 %)	104 (43,7 %)	208 (63,0 %)	118 (35,4 %)
	10,8	26,1	14,3	26,1
	0,19 [0,14; 0,25]		0,43 [0,34; 0,54]
	< 0,0001		< 0,0001
Tiempo hasta nuevo tratamiento antileucémico
Número (%) de pacientes con evento Mediana de duración hasta el evento (meses) Hazard ratio (IC 95 %) Valor p (prueba de rango logarítmico estratificadab)	65 (55,1 %)	51 (21,4 %)	86 (26,1 %)	55 (16,5 %)
	14,8	-NA	30,8	NA-
	0,24 [0,16; 0,35]		0,59 [0,42; 0,82]
	<0,0001		<0,0018
Supervivencia global
Número (%) de pacientes con evento	57 (48,3%)	93 (39,1%)	147 (44,5%)	121 (36,3%)
Mediana de duración hasta el evento (meses)	66,7	NA	73,1	NA
Hazard ratio (IC 95 %)	0,68 [0,49;0,94]		0,76 [0,60;0,97]
Valor p (prueba de rango logarítmico estratificadab)	0,0196		0,0245

CRI: Comité de Revisión Independiente, SLP: supervivencia libre de progresión; HR: hazard ratio; IC: intervalos de confianza, EMR: enfermedad mínima residual, NA= No alcanzado

1. Definido como el tiempo desde la aleatorización hasta el primer evento de progresión, recaída o muerte por cualquier causa según la valoración del investigador
2. Estratificado por el estadio de Binet al inicio
3. Incluye 11 pacientes en el grupo GClb con respuesta completa con recuperación medular incompleta
4. Sangre y médula ósea combinadas
5. La negativización de la EMR se define como un resultado por debajo de 0,0001
6. Incluye pacientes EMR positivos y pacientes que progresaron o murieron antes de finalizar el tratamiento
7. La mediana de tiempo de observación para los datos de supervivencia global (SG) corresponden a 62,5 meses  en Fase Ia y 59,4 meses en Fase II.

 

Resultados de los análisis de subgrupos

 

Los resultados de supervivencia libre de progresión (SLP) del análisis de subgrupos (es decir, sexo, edad, estadios de Binet, ClCr, puntuación CIRS, beta2-microglobulina, estado IGVH, anomalías cromosómicas, recuento de linfocitos al inicio) estuvieron en línea con los resultados observados en la población por intención de tratar. El riesgo de muerte o de progresión de la enfermedad fue menor en el grupo tratado con GClb que en el grupo tratado RClb y en el grupo tratado con Clb, en todos los subgrupos excepto en el subgrupo de pacientes con deleción 17p. En el pequeño subgrupo de pacientes con deleción 17p sólo se observó una tendencia positiva comparado a clorambucilo (HR=0,42, p=0,0892); no se observó beneficio comparado a RClb. Por subgrupos, la reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte osciló desde 92% a 58% para GClb frente a Clb en monoterapia y 72% a 29% para GClb frente RClb.

 

Figura 1    Curva de Kaplan-Meier de SLP evaluada por el investigador en la fase Ia en pacientes con LLC (Estudio BO21004/CLL11)

 

       

 

Figura 2 Curva de Kaplan-Meier de SG de la fase Ia en pacientes con LLC (Estudio BO21004/CLL11)

 

 

Figura 3   Curva de Kaplan-Meier de SLP evaluada por el investigador en la fase II en pacientes con LLC (Estudio BO21004/CLL11)

 

            

 

Figura 4   Curva de Kaplan-Mejer de SG en la Fase II en pacientes con LLC (Estudio BO21004/CLL11)

 

        

 

Calidad de vida

 

En los cuestionarios QLQC30 y QLQ-LLC-16 llevados a cabo durante el periodo de tratamiento, no se observaron diferencias sustanciales en ninguna de las subescalas. Los datos durante el seguimiento, especialmente sobre el grupo tratado con clorambucilo en monoterapia, son limitados. Sin embargo, no se han detectado diferencias sustanciales en la calidad de vida durante el seguimiento hasta la fecha.

 

Las evaluaciones de calidad de vida relacionadas con la salud, específicamente en lo relativo al cansancio durante el periodo de tratamiento, mostraron diferencias que no fueron estadísticamente significativas, lo que sugiere que la adición de Gazyvaro al régimen de clorambucilo no aumenta la sensación de cansancio en los pacientes.

 

Linfoma Folicular

 

Pacientes con linfoma folicular no tratados previamente (estudio BO21223/GALLIUM)

 

En un estudio clínico fase III, abierto, multicéntrico, aleatorizado (BO21223/GALLIUM), se evaluaron 1.202 pacientes con LF Grado 1-3a avanzado no tratados previamente (estadío II con enfermedad tipo bulky, estadío III/IV). Los pacientes con LF Grado 3b fueron excluidos de este estudio. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir Gazyvaro (n=601 pacientes) o rituximab (n=601 pacientes) en combinación con quimioterapia (bendamustina, CHOP o CVP), seguido de Gazyvaro o rituximab en mantenimiento en pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial.

 

Gazyvaro se administró por perfusión intravenosa como una dosis de 1.000 mg en los Días 1, 8 y 15 del Ciclo 1, y el Día 1 de ciclos posteriores. En total, se administraron seis ciclos de Gazyvaro (cada 28 días) en combinación con seis ciclos de bendamustina, y un total de ocho ciclos de Gazyvaro (cada 21 días) en combinación con seis ciclos de CHOP u ocho ciclos de CVP. Gazyvaro se administró antes de la quimioterapia. Bendamustina se administró de forma intravenosa los días 1 y 2 para todos los ciclos de tratamiento (ciclos 1-6) a razón de 90 mg/m2/día cuando se administra en combinación con Gazyvaro. Se administró la dosis estándar de CHOP y CVP. Después de los ciclos 6-8, en combinación con quimioterapia, los pacientes respondedores recibieron Gazyvaro como tratamiento de mantenimiento cada 2 meses hasta progresión de la enfermedad o hasta 2 años.

 

Los datos demográficos y las características basales de la población de pacientes estuvieron bien equilibrados entre los grupos de tratamiento; la mediana de la edad era 59 años, el 81% eran caucásicos, el 53% eran mujeres, el 79% tenía una escala FLIPI ≥ 2 y el 7% tenía estadio II (bulky), el 35% tenía estadio III y el 57% tenía estadio IV de la enfermedad, el 44% tenía enfermedad tipo Bulky (> 7 cm), el 34% tenía al menos un síntoma-B al inicio y el 97% tenía un estado funcional de ECOG de 0-1 al inicio. El 57% recibieron bendamustina, el 33% recibieron CHOP y el 10% recibieron quimioterapia de CVP.

 

Los resultados de eficacia para los pacientes con LF no tratados previamente se resumen en la Tabla 14. Las curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión (SLP) se muestran en la figura 5.

 

Tabla 14 Resumen de la eficacia del estudio BO21223/ GALLIUM en pacientes con LF no tratados previamente

 

	Rituximab + Quimioterapia seguido de rituximab en mantenimiento N=601	Gazyvaro +Quimioterapia seguido de Gazyvaro en mantenimiento N=601
Variable primaria
Análisis primario de la SLP§ evaluada por el investigador (SLP-INV)
Número (%) de pacientes con evento	144 (24,0%)	101 (16,8%)
HR [IC 95%]	0,66 [0,51, 0,85]
Valor p (prueba de rango logarítmico estratificada*)	0,0012
SLP estimada a los 3 años [%] [IC 95%]	73,3 [68,8, 77,2]	80,0 [75,9, 83,6]
Análisis final de la SLP-INV§§
Número (%) de pacientes con evento	244 (40,6 %)	206 (34,3 %)
HR [IC 95%]	0,77 [0,64 , 0,93]
Valor p (prueba de rango logarítmico estratificada*)	0,0055
SLP estimada a los 3 años [%] [IC 95%]	75,5 [71,8 , 78,9]	82,4 [79,0 , 85,3]
SLP estimada a los 7 años [%] [IC 95%]	55,7 [51,3 , 59,9]	63,4 [59,0 , 67,4]
Variables destacables
Análisis primario de la SLP evaluada por CRI (SLP-CRI)
Número (%) de pacientes con evento	125 (20,8%)	93 (15,5%)
HR [IC 95%]	0,71 [0,54, 0,93]
Valor p (prueba de rango logarítmico estratificada*)	0,0138
Análisis primario del tiempo hasta siguiente tratamiento anti-linfoma#
Número (%) de pacientes con evento	111 (18,5%)	80 (13,3%)
HR [IC 95%]	0,68 [0,51, 0,91]
Valor p (prueba de rango logarítmico estratificada*)	0,0094
Análisis primario de la supervivencia global#
Nº (%) de pacientes con evento	46 (7,7%)	35 (5,8%)
HR [IC 95%]	0,75 [0,49, 1,17] ¶
Valor p (prueba de rango logarítmico estratificada*)	0,21¶
Análisis final de la supervivencia global§§
Nº (%) de pacientes con evento	86 (14,3%)	76 (12,6%)
HR [IC 95%]	0,86 [0,63 , 1,18]
Valor p (prueba de rango logarítmico estratificada*)	0,36
Análisis primario de la tasa de respuesta global** al final de la inducción‡ (QT evaluada por INV)#
Respondedores (%) (RC, RP)	522 (86,9%)	532 (88,5%)
Diferencia en tasa de respuesta (%) [IC 95%]	1,7% [-2,1%, 5,5%]
Valor p (test de Cochran-Mantel-Haenszel)	0,33
Respuesta completa (RC)	143 (23,8%)	117 (19,5%)
Respuesta parcial (RP)	379 (63,1%)	415 (69,1%)
CRI: Comité de Revisión Independiente; SLP: supervivencia libre de progresión; HR: Hazard Ratio; IC: Intervalo de Confianza * Los factores de estratificación fueron el régimen quimioterápico, el grupo de riesgo clasificado según FLIPI para linfoma folicular, la región geográfica § Nivel de significancia a este análisis intermedio/análisis primario de eficacia: 0,012, corte de datos a 31 de enero de 2016, mediana de tiempo de observación de 34/35 meses § Análisis final, corte de datos a 30 de julio de 2021, mediana de tiempo de observación de 94 meses ¶ Datos aún no maduros. No se alcanzó la mediana en el momento del análisis # no ajustado por multiplicidad **Evaluado conforme a los criterios modificados de Cheson 2007 ‡ Final de la inducción = final de la fase de inducción, no incluye el mantenimiento en monoterapia

Figura 5 Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión evaluada por INV en pacientes con LF no tratados previamente (Estudio BO21223/GALLIUM), análisis final*

 

R-Quimio: Rituximab más quimioterapia, G-Quimio: Gazyvaro más quimioterapia, HR: cociente de riesgo (hazard ratio), IC: intervalo de confianza

*Análisis final, corte de datos a 30 de julio de 2021, mediana de tiempo de observación de 94 meses

 

Resultados de los análisis de los subgrupos

 

Los resultados de los análisis de los subgrupos (no ajustados por multiplicidad) fueron, en general, consistentes con los resultados observados en la población de LF, avalando la robustez del resultado global (análisis primario, corte de datos a 31 de enero de 2016). Los subgrupos evaluados incluyeron IPI, FLIPI, Enfermedad tipo Bulky, Síntomas B basales, Estadio Ann Arbor y ECOG basal. En pacientes con puntuación en la escala FLIPI 0-1 (bajo riesgo), no se observó diferencia entre Gazyvaro más quimioterapia y rituximab más quimioterapia (INV evaluado SLP HR 1,17 (IC 95% 0,63; 2,19, 40 eventos SLP). Este subgrupo comprendía el 21% (253/1.202) de la población ITT LF y experimentó el 16,3%  (40/245) de los eventos SLP.

Además, los análisis exploratorios de los subgrupos de SLP en los regímenes de quimioterapia (bendamustina, CHOP y CVP) fueron consistentes con los resultados observados en la población tratada con Gazyvaro más quimioterapia. Los HRs observados por subgrupo de quimioterapia fueron los siguientes; CHOP (n=398): HR 0,77 (IC 95%: 0,50, 1,20), CVP (n=118): HR 0,63 (IC 95%: 0,32, 1,21), y bendamustina (n=686): HR 0,61 (IC 95%: 0,43, 0,86).

 

Resultados notificados por el paciente

 

En base al cuestionario FACT-Lym recogido durante las fases de tratamiento y seguimiento, los pacientes de ambos grupos de tratamiento experimentaron mejoras clínicamente significativas en los síntomas relacionados con el linfoma, definidas por un aumento ≥ 3 puntos de incremento comparado con el estado basal, según la subescala de Linfoma, un aumento ≥ 6 puntos comparado con el estado basal FACT Lym TOI y un aumento ≥ 7 puntos comparado con el estado basal según la puntuación total de FACT Lym. Las puntuaciones de utilidad EQ-5D fueron similares al inicio, durante las fases de tratamiento y seguimiento. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en la CVRS o las medidas del estado de salud.

Debido al diseño abierto, los resultados reportados por el paciente deben ser interpretados con precaución.

 

Pacientes con linfoma folicular que no han respondido o han progresado durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab (estudio GAO4753g/GADOLIN).

 

En un estudio clínico de fase III, abierto, multicéntrico, aleatorizado GAO4753g/GADOLIN), se evaluaron 396 pacientes con LNHi que no respondieron durante el tratamiento o que progresaron en los 6 meses siguientes a la última dosis de rituximab o de un régimen con rituximab (incluyendo rituximab en monoterapia como parte del tratamiento de inducción o mantenimiento). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir bendamustina (B) en monoterapia (n=202) o Gazyvaro en combinación con bendamustina (G+B) (n=194) durante 6 ciclos, de 28 días de duración cada uno. Los pacientes del grupo G+B que no tuvieron progresión de la enfermedad (es decir, pacientes con respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP) o enfermedad estable (EE)) al final de la fase de inducción, continuaron recibiendo Gazyvaro en mantenimiento una vez cada dos meses durante 2 años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurriera primero). Los pacientes fueron estratificados según la región, subtipo LNHi (folicular frente a no folicular), tipo rituximab refractario (ya sea refractario a la monoterapia previa con rituximab o a rituximab en combinación con quimioterapia) y número de tratamientos previos (≤2 frente a > 2).

 

Los datos demográficos y las características basales estuvieron bien equilibrados entre los dos grupos de tratamiento (mediana de edad de 63 años, la mayoría eran Caucásicos [88%] y hombres [58%]). La mayoría de los pacientes tenían linfoma folicular (81%). La mediana de tiempo desde el diagnóstico inicial fue de 3 años y la mediana del número de tratamientos previos fue de 2 (rango 1 a 10); el 44% de los pacientes habían recibido un tratamiento previo y el 34% de los pacientes habían recibido dos tratamientos previos.

 

Gazyvaro se administró por perfusión intravenosa como una dosis de 1.000 mg en los días 1, 8 y 15 del ciclo 1, el día 1 de los ciclos 2-6, y en pacientes que no tuvieron progresión de la enfermedad, una vez cada dos meses durante dos años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurriera primero). Bendamustina se administró de forma intravenosa, los días 1 y 2 para todos los ciclos de tratamiento (ciclos 1-6) a razón de 90 mg/m2/día cuando se administra en combinación con Gazyvaro o 120 mg/m2/día cuando se administra en monoterapia. En pacientes tratados con G+B, el 79,4% de los pacientes recibieron los seis ciclos de tratamiento en comparación con el 66,7% de los pacientes del grupo B.

 

El análisis principal basado en una evaluación del Comité de Revisión Independiente (CRI) mostró una reducción estadísticamente significativa del 45% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte, en pacientes con LNHi que recibieron G+B seguido de Gazyvaro en mantenimiento, en comparación con pacientes que recibieron bendamustina en monoterapia. La reducción en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte observada en la población LNHi está impulsada por el subgrupo de pacientes con LF.

 

La mayoría de los pacientes del estudio GAO4753g tenían LF (81,1%). Los resultados de eficacia del análisis principal de la población con LF se muestran en la Tabla 15 y en las Figuras 6 y 8. El 11,6% de los pacientes tenía linfoma de la zona marginal (LZM) y el 7,1% tenía linfoma linfocítico pequeño (LLP). En la población no-LF el HR de la SLP evaluada por el CRI fue 0,94 [95% IC: 0,49, 1,90]. No se pueden establecer conclusiones definitivas sobre la eficacia en las subpoblaciones con LZM y LLP.

 

En el análisis final, la mediana de tiempo de observación fue de 45,9 meses (rango: 0- 100,9 meses) para pacientes con LF en el grupo B y de 57,3 meses (rango: 0,4 – 97,6 meses) para pacientes en el grupo de G+B, lo que representa 25,6 meses y 35,2 meses de seguimiento medio en el grupo de B y G + B respectivamente, desde el análisis principal. Solo fueron comunicaron las variables evaluadas por el investigador (INV) en el análisis final debido a que las evaluaciones del CRI no continuaron. Sobre todo, los resultados de eficacia evaluadas por el investigador fueron consistentes con lo observado en el análisis principal. La supervivencia global (SG) en los pacientes con LF fue estable sin más seguimiento (ver Figura 7); el HR para el riesgo de muerte fue del 0,71 (IC 95%: 0,51-0,98).

 

Tabla 15    Resumen del análisis principal de eficacia del estudio GAO4753g/GADOLIN en pacientes con LF#

 

	Bendamustina N=166	Gazyvaro + Bendamustina seguido de Gazyvaro en mantenimiento N= 155
	Mediana de tiempo de observación: 20 meses	Mediana de tiempo de observación: 22 meses
Variable primaria en población con LF
SLP evaluada por CRI (SLP-CRI)
Número (%) de pacientes con evento	90 (54,2%)	54 (34,8%)
Mediana de duración hasta el evento (meses IC 95%)	13,8 (11,4, 16,2)	NA (22,5,-)
HR (IC 95%)	0,48 (0,34, 0,68)
Valor p (prueba de rango logarítmico estratificada*)	<0,0001
Variables secundarias
SLP evaluada por el investigador (SLP-INV)
Número (%) de pacientes con evento	102 (61,4%)	62 (40,0%)
Mediana de duración (meses) de SLP (IC 95%)	13,7 (11,0, 15,5)	29,2 (17,5,-)
HR (IC 95%)	0,48 (0,35, 0,67)
Valor p (prueba de rango logarítmico estratificada*)	<0,0001
Mejor Respuesta Global (MRG) (Evaluada por CRI)§
Número de pacientes incluidos en el análisis	161	153
Respondedores (%) (RC/RP)	124 (77,0%)	122 (79,7%)
Diferencia en tasa de respuesta (IC 95% )	2,72 (-6,74, 12,18)
Valor de p (Test de Cochran-Mantel- Haenszel)	0,6142
Respondedores totales (%)	31 (19,3%)	24 (15,7%)
Respondedores parciales (%)	93 (57,8%)	98 (64,1%)
Enfermedad estable (%)	18 (11,2%)	13 (8,5%)
Duración de la respuesta (DR) (evaluada por CRI)
Número de pacientes incluidos en el análisis	127	122
Número (%) de pacientes con evento	74 (58,3%)	36 (29,5%)
Mediana de duración (meses) de DR (IC 95%)	11,9 (8,8, 13,6)	NA (25,4,-)
HR (IC 95%)	0,36 (0,24, 0,54)
Supervivencia global (aún no madura)
Número (%) de pacientes con evento	36 (21,7%)	25 (16,1%)
Mediana de duración de evento (meses)	NA	NA
HR (IC 95%)	0,71 (0,43, 1,19)
Valor p (prueba de rango logarítmico estratificada *)	0,1976

CRI: Comité de Revisión Independiente; SLP: supervivencia libre de progresión; HR: Hazard Ratio; IC: Intervalos de confianza,

NA = No alcanzado

# Pacientes con LF que no han respondido o han progresado durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab

*Los factores de estratificación para el análisis fueron de tipo refractario (rituximab en monoterapia frente a rituximab + quimioterapia) y los tratamientos previos (≤2 frente a >2). Folicular frente a no folicular también fue un factor de estratificación para el estudio, pero no es aplicable en el análisis del subgrupo de pacientes con LF.

§ Mejor respuesta dentro de los 12 meses del inicio del tratamiento

 

Figura 6 Curva de Kaplan-Meier de SLP evaluada por el CRI en pacientes con LF# (Estudio GAO4753g/GADOLIN)

 

# Pacientes con LF que no respondieron o progresaron durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o de un régimen con rituximab

 

Figura 7 Curva de Kaplan Maier de SG en pacientes con LF al final del análisis (Estudio GA04753g/GADOLIN

 

 

Resultados de los análisis de los subgrupos

 

En general los resultados de los análisis de los subgrupos fueron coherentes con los resultados vistos en la población con LF, apoyados por la solidez de los resultados globales.

 

Figura 8 SLP en pacientes del subgrupo con LF evaluada por CRI*# (Estudio GAO4753g/GADOLIN)

*los análisis especificados previamente realizados sobre la población por intención de tratar (ITT se repitieron en la población con LF; el análisis del estado de doble refractario fue exploratorio (es decir, no responde o progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses de la última dosis de un régimen de agente alquilante).

# Pacientes con LF que no respondieron o progresaron durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab

 

Estudio de Perfusión de Corta Duración MO40597 (GAZELLE)

 

La seguridad de la perfusión de corta duración (PCD) (aproximadamente 90 minutos) de obinutuzumab administrado en combinación con quimioterapia CHOP, CVP o bendamustina se evaluó en un estudio multicéntrico, abierto, de un solo grupo en 113 pacientes con linfoma folicular avanzado no tratado previamente (Estudio MO40597 / GAZELLE).

Los pacientes recibieron el primer ciclo de obinutuzumab a la velocidad de perfusión estándar los días 1, 8 y 15 del Ciclo 1. Los pacientes que no presentaron ninguna RRP de Grado ≥3 durante el primer ciclo recibieron PCD a partir del ciclo 2 en adelante.

La variable primaria  del estudio fue la proporción de pacientes que presentaban una RRP de grado ≥3 asociada con la PCD durante el Ciclo 2, entre los que habían recibido previamente 3 administraciones de obinutuzumab a la velocidad de perfusión estándar durante el Ciclo 1 sin presentar una RRP de grado ≥3 .

No se observaron RRP de grado ≥3 entre los pacientes que recibieron PCD en el Ciclo 2. Después del Ciclo 2, solo un paciente presentó una RRP de grado 3 (hipertensión en el Ciclo 5). Ver sección 4.8 Reacciones adversas.

 

Resultados notificados por el paciente

 

Debido al diseño abierto, los resultados reportados por el paciente deben ser interpretados con precaución. De acuerdo al cuestionario FACT-Lym y la escala del índice EQ-5D recogidos durante el tratamiento y durante los períodos de seguimiento, la calidad de vida relacionada con la salud en el estudio pivotal se mantuvo en general sin ninguna diferencia significativa entre los grupos. No obstante, la adición de Gazyvaro con bendamustina en pacientes con LF retrasó el tiempo hasta el empeoramiento de la calidad de vida relacionada con la salud, medido por la puntuación TOI FACT-Lym en 2,2 meses (mediana de 5,6 frente a 7,8 meses en -B y G+B respectivamente, HR = 0,83, IC 95%: 0,60, 1,13).

 

Nefritis lúpica

 

Se realizó un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, comparado con placebo, de grupos paralelos, multicéntrico (CA41705/REGENCY) en pacientes con nefritis lúpica de clase III o IV con o sin nefritis lúpica de clase V concomitante según la clasificación de 2003 de la Sociedad Internacional de Nefrología (ISN)/Renal Pathology Society (RPS),  tratados con el estándar de tratamiento  consistente en micofenolato de mofetilo (MMF) y corticoesteroides.

 

Los pacientes tenían NL de clase III o IV activa o activa/crónica con o sin NL proliferativa de clase V concomitante según la clasificación de 2003 de la Sociedad Internacional de Nefrología (ISN)/Renal Pathology Society (RPS), determinada mediante biopsia renal, anticuerpos antinucleares (ANA) positivos actuales o pasados, cociente proteinuria/creatininuria (cociente Pr/Cr) ≥ 1 g/g, y habían recibido al menos una dosis de metilprednisolona por inyección IV (≥ 250 mg) o tratamiento equivalente para la NL durante los 6 meses previos a la selección o durante la selección.

 

Se excluyó a los pacientes con TFGe < 30 ml/min/1,73 m2 o que necesitaban diálisis o trasplante, con esclerosis en > 50 % de los glomérulos en la biopsia renal, presencia de glomerulonefritis de progresión rápida, evidencia de infección activa, recepción de tratamiento anti-CD20 < 9 meses antes de la selección o durante la selección, o recepción de ciclofosfamida, tacrólimus, ciclosporina o voclosporina en los 2 meses anteriores a la selección o durante la selección.

 

Se aleatorizó a un total de 271 pacientes en una proporción 1:1 para recibir Gazyvaro 1 000 mg o placebo por vía intravenosa, en combinación con MMF 2-2,5 g/día y un ciclo de reducción gradual de corticoesteroides, y se evaluaron durante 76 semanas. Los pacientes aleatorizados para recibir Gazyvaro fueron aleatorizados de nuevo en una proporción de 1:1 para recibir Gazyvaro 1 000 mg IV el día 1, las semanas 2, 24, 26, 50 y 52 (grupo 1), o Gazyvaro 1 000 mg IV el día 1, las semanas 2, 24, 26 y 52 (grupo 2). La totalidad de los datos de eficacia de Gazyvaro que combinan ambos grupos de tratamiento se muestra en la Tabla 16.

 

Todos los pacientes recibieron prednisona 0,5 mg/kg por día por vía oral (máximo 60 mg/día) y permanecieron con esta dosis hasta la semana 2. A partir del día 15, la prednisona se redujo gradualmente hasta alcanzar una dosis deseada de 5 mg/día en la semana 24. La prednisona se mantuvo en una dosis baja (5 mg/día) desde la semana 24 hasta la semana 80.

 

La mediana de edad de los pacientes fue de 31 años; el 84,5 % eran mujeres, el 57,6 % eran hispanos o latinos, el 47,6 % eran blancos y el 14,8 % eran negros o afroestadounidenses. En la distribución por clase de biopsia de riñón, el 39,5 % era de clase III, el 60,5 % era de clase IV y el 31,4 % era de clase V concomitante. La media (DE) de la TFGe al inicio fue de 102,3 (± 30,8) ml/min/1,73 m2. La media (DE) del cociente Pr/Cr al inicio fue de

3,34 (± 2,87) mg/mg, y el 42,2 % de los pacientes presentaron un cociente Pr/Cr ≥3 mg/mg al inicio. Al inicio del estudio, el 17 % de los pacientes presentaba una insuficiencia renal leve (TFGe 60-< 90 ml/min/1,73 m2) y el 11,4 % manifestaba una insuficiencia renal moderada (TFGe 30-< 60 ml/min/1,73 m2).

 

El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta renal completa (RRC) en la semana 76, definida como el cumplimiento de todos los criterios siguientes: cociente Pr/Cr < 0,5 g/g; tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 85 % del valor basal, calculada mediante la ecuación del grupo de investigación «CKD Epidemiology Collaboration» (CKD-EPI) de 2009; sin que se produjeran los siguientes eventos intercurrentes: tratamiento de rescate, fracaso terapéutico, muerte o retirada anticipada del estudio.

 

Los criterios de valoración secundarios clave fueron: proporción de pacientes que lograron una RRC con una disminución gradual de la dosis de prednisona satisfactoria en la semana 76, proporción de pacientes que lograron una respuesta proteinúrica en la semana 76 y proporción de pacientes que experimentaron muerte o acontecimientos relacionados con el riñón hasta la semana 76.

 

Resultados

 

La proporción de pacientes con nefritis lúpica que alcanzaron una RRC en la semana 76 fue significativamente mayor (46,4 %) en los pacientes tratados con Gazyvaro en combinación con el estándar de tratamiento  en comparación con la de los pacientes que recibieron placebo más el estándar de tratamiento  (33,1 %). Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 16.

 

Tabla 16 Resultados de eficacia en adultos con nefritis lúpica (REGENCY/CA41705)

 

	Placebo + estándar de tratamiento ^ (N=136)	Gazyvaro + estándar de tratamiento^ (N=135)
Variable primaria
RRC en la semana 76 (%)	33,1	46,4
Diferencia entre tratamientos (IC 95 %)	13,40 (1,95; 24,84)
Valor p	0,0232
Componentes de la RRC:
Cociente Pr/Cr < 0,5	49 (36,0 %)	64 (47,4 %)
TFGe ≥ 85 % del basal	103 (75,7 %)	113 (83,7 %)
Sin aparición de eventos intercurrentes	102 (75,0 %)	120 (88,9 %)
Variables secundarias destacables
RRC con disminución gradual satisfactoria de la dosis de prednisona en la semana 76 (%)*	30,9	42,7
Diferencia entre tratamientos (IC 95 %)	11,88 (0,57; 23,18)
Valor p	0,0421
Respuesta proteinúrica en la semana 76 (%)#	41,9	55,5
Diferencia entre tratamientos (IC 95 %)	13,68 (2,01; 25,36)
Valor p	0,0227
Cociente Pr/Cr: cociente proteinuria/creatininuria; IC: intervalo de confianza; RRC: respuesta renal completa; TFGe: tasa de filtración glomerular estimada ^ Micofenolato de mofetilo (MMF) y corticoesteroides * RRC en la semana 76 sin recibir una disminución gradual de la dosis de prednisona > 7,5 mg/día o equivalente desde la semana 64 hasta la semana 76 # Cociente Pr/Cr < 0,8 g/g en la semana 76 y sin aparición de los siguientes eventos intercurrentes: tratamiento de rescate, fracaso terapéutico, muerte o retirada anticipada del estudio

 

Inmunogenicidad

 

Los resultados de los ensayos de inmunogenicidad dependen considerablemente de varios factores, como la sensibilidad y la especificidad del ensayo, la metodología y la solidez del ensayo frente a las cantidades de Gazyvaro/anticuerpo presentes en la circulación, la manipulación de las muestras, el momento de recogida de las muestras, la medicación concomitante y enfermedades subyacentes. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a Gazyvaro con la incidencia de anticuerpos a otros medicamentos puede ser engañosa.

 

Se evaluó a los pacientes del estudio pivotal para LLC BO21004/CLL11 en diferentes momentos para determinar anticuerpos antiterapéuticos (AAT) a Gazyvaro. En el grupo de pacientes tratados con Gazyvaro, 8 de 140 pacientes en la fase aleatorizada y 2 de 6 pacientes en la fase de preinclusión obtuvieron resultados positivos para AAT a los 12 meses de seguimiento. De estos pacientes, ninguno experimentó reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad que se consideraron relacionadas con AAT, ni se vio afectada su respuesta clínica.

 

Ningún paciente con LNHi tratado en el estudio GAO4753g / GADOLIN desarrolló HAHA (Anticuerpo Humano Anti-Humano) tras el inicio. En el estudio BO21223/ GALLIUM, 1/565 pacientes (0,2% de los pacientes con una valoración post-basal) desarrollaron HAHA al completar la inducción. Aunque no se conoce la importancia clínica de HAHA, no se puede descartar una correlación potencial entre HAHA y la evolución clínica.

 

En los pacientes tratados con Gazyvaro en los estudios sobre NL, un total de 12 de 200 (6 %) tuvieron al menos una muestra positiva para ADA registrada en cualquier momento durante los estudios. Seis (3 %) participantes tuvieron muestras positivas para ADA registradas al inicio. Dos de los 6 pacientes positivos para ADA al inicio continuaron siendo positivos para ADA durante los estudios, 1 tuvo una única muestra tras el inicio que fue positiva para ADA y en los 3 pacientes restantes todas las muestras tras el inicio fueron negativas para ADA. Seis (3 %) participantes cuya muestra inicial fue negativa para ADA tuvieron un título de ADA positivo tras el inicio (ADA inducidos por el tratamiento).

Ninguno de los 12 pacientes con títulos positivos para ADA en ningún momento durante el periodo de tratamiento experimentó una RRP o una reacción anafiláctica o de hipersensibilidad durante el estudio.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Gazyvaro en todos los grupos de la población pediátrica en LLC y LF (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Gazyvaro en uno o más grupos de la población pediátrica en el lupus eritematoso sistémico, incluida la NL (ver la sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

Se desarrolló un modelo farmacocinético (PK) poblacional para analizar los datos farmacocinéticos en 469 pacientes con LNHi, 342 pacientes con LLC y 130 pacientes con linfoma difuso de células-B grandes (DLBCL) de los estudios de fase I, fase II y fase III tratados con obinutuzumab en monoterapia o en combinación con quimioterapia.

 

Se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional para analizar los datos farmacocinéticos en 196 pacientes con NL de los estudios de fase II y fase III que recibieron obinutuzumab.

 

Absorción

 

Obinutuzumab se administra por vía intravenosa, por lo tanto, no hay absorción. No se han realizado estudios sobre otras vías de administración. A partir del modelo farmacocinético poblacional, después de la perfusión del día 1 del ciclo 6 en pacientes con LLC, la mediana de Cmáx estimada fue de 465,7 μg/ml y el valor AUC (τ) fue de 8.961 μg•d/ml y en los pacientes con LNHi la mediana de Cmáx estimada fue de 539,3 μg/ml y el valor AUC (τ) fue de 10.956 μg•día/ml. En función del modelo farmacocinético poblacional en pacientes con NL, la mediana estimada de Cmáx en estado estacionario fue de 468 µg/ml y el AUC en estado estacionario fue de 8 740 μg•d/ml.

 

Distribución

 

Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución del compartimento central (2,98 l en pacientes con LLC, 2,97 l en pacientes con LNHi y 2,22 l en pacientes con NL), se aproxima al volumen sérico, lo que indica que la distribución está restringida principalmente al plasma y al líquido intersticial.

 

Biotransformación

 

No se ha estudiado directamente el metabolismo de obinutuzumab. Los anticuerpos se eliminan principalmente por catabolismo.

 

Eliminación

 

El aclaramiento de obinutuzumab es de aproximadamente 0,11 l/día en pacientes con LLC y 0,08 l/día en pacientes con LNHi con una mediana de semivida de eliminación de 26,4 días en pacientes con LLC y 36,8 días en pacientes con LNHi. La eliminación de obinutuzumab comprende dos vías paralelas que describen el aclaramiento, una vía de aclaramiento lineal y una vía de aclaramiento no lineal, que cambia en función del tiempo. Durante tratamiento inicial, predomina la vía de aclaramiento de tiempo variable no lineal y por consiguiente, la vía de aclaramiento principal. A medida que continúa el tratamiento, el impacto de esta vía disminuye y predomina la vía de aclaramiento lineal. Esto es indicativo de la distribución del fármaco en función de la diana (DFFD), donde la abundancia inicial de células CD20 causa la eliminación rápida de obinutuzumab de la circulación. No obstante, una vez que la mayoría de las células CD20 se une con obinutuzumab, el impacto de la DFFD en la farmacocinética se minimiza.

 

En pacientes con NL, el aclaramiento en estado estacionario de obinutuzumab fue de aproximadamente 0,13 l/día con una mediana de semivida de eliminación de 22,4 días. La eliminación de obinutuzumab comprende dos vías paralelas que describen el aclaramiento, una vía de aclaramiento lineal y una vía de aclaramiento no lineal, que cambia en función del tiempo. El aclaramiento variable en función del tiempo disminuye con un coeficiente de desorción exponencial, probablemente relacionado con la reducción de la diana CD20 y la mejora de la proteinuria a lo largo del tiempo, y uno independiente del tiempo relacionado con los procesos catabólicos endógenos de la IgG.

 

Relaciones farmacocinéticas / farmacodinámicas

 

En el análisis farmacocinético poblacional, se comprobó que el sexo es una covariable que explica parte de la variabilidad entre pacientes, con un aclaramiento en estado estacionario 22 % mayor (ACee) y un volumen de distribución (V) 19 % mayor en pacientes de sexo masculino. No obstante, los resultados del análisis poblacional han demostrado que las diferencias en exposición no son significativas (con una mediana estimada de AUC y Cmáx en pacientes con LLC de 11.282 µg•d/ml y 578,9 µg/ml en pacientes de sexo femenino y de 8.451 µg•d/ml y 432,5 µg/ml en pacientes de sexo masculino, respectivamente, en el Ciclo 6 y AUC y Cmáx en pacientes con LNHi de 13.172 µg•d/ml y 635,7 µg/ml en pacientes de sexo femenino y de 9.769 µg•d/ml y 481,3 µg/ml en pacientes de sexo masculino, respectivamente), lo que indica que no es necesario ajustar las dosis según el sexo del paciente.

 

Pacientes de edad avanzada

 

Leucemia linfática crónica y linfoma folicular

El análisis farmacocinético poblacional de obinutuzumab demostró que la edad no afectaba a su farmacocinética. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de obinutuzumab entre pacientes de menos de 65 años (n=375), pacientes de entre 65 y 75 años (n=265) y pacientes de más de 75 años (n=171).

 

Nefritis lúpica

No se han llevado a cabo estudios para investigar la farmacocinética de obinutuzumab en pacientes ≥65 años de edad.

 

Pacientes pediátricos

 

No se han llevado a cabo estudios para investigar la farmacocinética de obinutuzumab en pacientes pediátricos

 

Insuficiencia renal

 

Leucemia linfática crónica y linfoma folicular

El análisis farmacocinético poblacional de obinutuzumab demostró que el aclaramiento de creatinina no afecta a su farmacocinética. La farmacocinética de obinutuzumab en pacientes con aclaramiento de creatinina leve (ClCr 50-89 ml/min, n=464) o insuficiencia renal moderada (ClCr 30 a 49 ml/min, n=106) fue similar a la de pacientes con función renal normal (ClCr ≥90 ml/min, n=383). Los datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr 15‑29 ml/min) son limitados (n=8), por lo tanto, no es posible recomendar dosis específicas.

 

Nefritis lúpica

El análisis farmacocinético poblacional de obinutuzumab (n = 196) demostró que el aclaramiento de creatinina no afecta a su farmacocinética en pacientes con NL. La farmacocinética de obinutuzumab en pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr 60-< 90 ml/min, n = 45) o moderada (ClCr 30-< 60 ml/min, n = 17) fue similar a la de pacientes con una función renal normal.

 

Insuficiencia hepática

 

No se ha realizado ningún estudio farmacocinético formal en pacientes con insuficiencia hepática.

 

 

No se han llevado a cabo estudios para establecer el potencial carcinogénico de obinutuzumab.

 

No se han realizado estudios específicos en animales para evaluar el efecto de obinutuzumab en la fertilidad. En estudios de toxicidad de dosis repetidas en monos cynomolgus, obinutuzumab no presentó efectos adversos en los órganos reproductivos masculinos y femeninos.

 

Un estudio de toxicidad de desarrollo pre y posnatal mejorado (ePPND) en hembras de monos cynomolgus embarazadas no mostró evidencia de efectos teratogénicos. Sin embargo, una dosis semanal de obinutuzumab desde el día 20 poscoital hasta el parto dio como resultado una depleción completa de células-B en las crías de monos a unas dosis intravenosas semanales de obinutuzumab de 25 y 50 mg/kg (2-5 veces la exposición clínica basada en la Cmáx y AUC). La exposición de las crías 28 días tras el parto sugiere que obinutuzumab puede atravesar la barrera placentaria. Las concentraciones séricas en las crías 28 días después del parto se encontraban en el intervalo de concentraciones del suero materno, mientras que las concentraciones en la leche el mismo día eran muy bajas (menos del 0,5 % de los niveles séricos maternos correspondientes), lo que sugiere que la exposición de las crías se debe haber producido en el útero. Los recuentos de células-B volvieron a los niveles normales y la función inmunológica se restableció durante los 6 meses posteriores al nacimiento.

 

En un estudio de 26 semanas de duración en monos cynomolgus, se observaron reacciones de hipersensibilidad y se atribuyeron al reconocimiento extraño del anticuerpo humanizado (basado en una exposición clínica de 0,7-6 veces sobre los valores de Cmáx y AUC en estado estacionario después de la administración semanal de 5, 25 y 50 mg/kg. Los hallazgos incluyeron reacciones anafilácticas o anafilactoides agudas y una mayor prevalencia de inflamación sistémica e infiltrados compatibles con reacciones de hipersensibilidad mediadas por el complejo inmune, como arteritis / periarteritis, glomerulonefritis e inflamación serosal / adventicial. Estas reacciones llevaron a la terminación no planificada de 6/36 animales tratados con obinutuzumab durante las fases de dosificación y recuperación; estos cambios fueron parcialmente reversibles. No se ha observado toxicidad renal con relación causal atribuible a obinutuzumab en seres humanos.

 

 

Histidina

Hidrocloruro de histidina monohidrato

Trehalosa dihidrato

Poloxámero 188

Agua para preparaciones inyectables

 

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

 

 

Vial cerrado

 

3 años

 

Tras dilución

 

Tras la dilución se ha demostrado una estabilidad química y física en solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) a concentraciones de 0,4 mg/ml a 20 mg/ml durante 72 horas a una temperatura de 2 °C a 8 °C seguido de 48 horas (incluido el tiempo de perfusión) a una temperatura ≤30 °C.

 

Desde el punto de vista microbiológico, la solución de perfusión preparada se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no deben exceder las 24 horas a 2 °C-8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

 

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 °C).

 

No congelar.

 

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

40 ml de concentrado en un vial de 50 ml (vidrio transparente tipo I) con tapón (goma de butilo).

Tamaño de envase de 1 vial.

 

 

Instrucciones para la dilución

 

Gazyvaro se debe preparar por un profesional sanitario en condiciones asépticas. No agitar el vial. Utilice una aguja y una jeringa estéril para preparar Gazyvaro.

 

Para ciclos 2-6 en pacientes con LLC, para todos los ciclos en pacientes con LF y durante todo el tratamiento para la NL

 

Extraer 40 ml de concentrado del vial y diluir en bolsas de perfusión de policloruro de vinilo (PVC) o de poliolefina sin PVC que contengan solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %).

 

Ciclo 1 - sólo en pacientes con LLC

 

En la dosis inicial de 1.000 para distinguir entre las dos bolsas de perfusión, se recomienda utilizar bolsas de distintos tamaños para diferenciar entre la dosis de 100 mg para el día 1 del ciclo 1 y la dosis de 900 mg para el día 1 (continuación) o día 2 del ciclo 1. Para preparar las 2 bolsas de perfusión, extraer 40 ml de concentrado del vial y diluir 4 ml en una bolsa de perfusión de 100 ml de PVC o de poliolefina sin PVC y los restantes 36 ml en una bolsa de perfusión de 250 ml de PVC o de poliolefina sin PVC que contenga solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %). Identifique claramente cada bolsa de perfusión. Para las condiciones de conservación de las bolsas de perfusión, ver sección 6.3.

 

Tabla 17  Dilución de Gazyvaro (solo LLC)

Día de tratamiento	Dosis de Gazyvaro que se debe administrar	Cantidad requerida de concentrado de Gazyvaro	Tamaño de bolsa de perfusión de PVC o de poliolefina sin PVC
Ciclo 1, día 1	100 mg	4 ml	100 ml
Ciclo 1, día 1 (continuación) o día 2	900 mg	36 ml	250 ml
Ciclo 1, día 8 y posteriores	1.000 mg	40 ml	250 ml

 

No utilice otros diluyentes, como solución de glucosa (5 %) (ver sección 6.2).

 

La bolsa se debe invertir cuidadosamente para mezclar la solución a fin de evitar la formación de espuma en cantidad excesiva. La solución diluida no se debe agitar ni congelar.

 

Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar la presencia de partículas y decoloración antes de su administración.

 

No se han observado incompatibilidades entre Gazyvaro a intervalos de concentraciones de 0,4 mg/ml a 20 mg/ml tras la dilución de Gazyvaro en solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %), y:

• Bolsas de PVC, polietileno (PE), polipropileno o poliolefina
• Juegos de perfusión de PVC, poliuretano (PUR) o PE
• Filtros en línea opcionales con superficies de contacto con el producto de polietersulfona (PES), una ayuda de perfusión con válvula de tres vías hecha de policarbonato (PC), y catéteres hechos de polieteruretano (PEU).

 

Eliminación

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Alemania

 

 

EU/1/14/937/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 23 julio 2014

Fecha de la renovación de la autorización: 2 de abril de 2019

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.