IDELVION 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable

 

IDELVION 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

 

IDELVION 1.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

 

IDELVION 2.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

 

Idelvion 3.500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

 

IDELVION 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable

 

Cada vial contiene nominalmente 250 UI de proteína de fusión recombinante que une el factor IX de coagulación con la albúmina (rIX-FP), (albutrepenonacog alfa). Después de la reconstitución con 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables, la solución contiene 100 UI/ml de albutrepenonacog alfa.

 

IDELVION 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

 

Cada vial contiene nominalmente 500 UI de proteína de fusión recombinante que une el factor IX de coagulación con la albúmina (rIX-FP), (albutrepenonacog alfa). Después de la reconstitución con 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables, la solución contiene 200 UI/ml de albutrepenonacog alfa.

 

IDELVION 1.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

 

Cada vial contiene nominalmente 1.000 UI de proteína de fusión recombinante que une el factor IX de coagulación con la albúmina (rIX-FP), (albutrepenonacog alfa). Después de la reconstitución con 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables, la solución contiene 400 UI/ml de albutrepenonacog alfa.

 

IDELVION 2.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

 

Cada vial contiene nominalmente 2.000 UI de proteína de fusión recombinante que une el factor IX de coagulación con la albúmina (rIX-FP), (albutrepenonacog alfa). Después de la reconstitución con 5 ml de agua para preparaciones inyectables, la solución contiene 400 UI/ml de albutrepenonacog alfa.

 

Idelvion 3.500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 3.500 UI de proteína de fusión recombinante que une el factor IX de coagulación con la albúmina (rIX-FP), (albutrepenonacog alfa). Después de la reconstitución con 5 ml de agua para preparaciones inyectables, la solución contiene 700 UI/ml de albutrepenonacog alfa.

 

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación de una etapa de la Farmacopea Europea. La actividad específica de IDELVION es de aproximadamente 54 - 85 UI/mg de proteína.

 

Albutrepenonacog alfa es una proteína purificada producida mediante tecnología de ADN recombinante y generada mediante la fusión genética de la albúmina recombinante con el factor IX de coagulación recombinante. La fusión genética del ADNc de la albúmina humana con el ADNc del factor IX de coagulación humano permite producir la proteína como una única proteína recombinante y garantiza la homogeneidad del producto, ya que evita la conjugación química. La parte del factor IX recombinante es idéntica a la forma alélica Thr148 del factor IX derivado de plasma. El conector escindible entre el factor IX recombinante y las moléculas de albúmina se deriva del "péptido de activación" endógeno del factor IX nativo.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada vial de 250 UI, 500 UI o 1.000 UI reconstituido contiene 4,3 mg de sodio.

Cada vial de 2.000 UI o 3.500 UI reconstituido contiene 8,6 mg de sodio (ver sección 4.4).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Polvo y disolvente para solución inyectable.

 

Polvo entre amarillo claro y blanco y disolvente incoloro y transparente para solución inyectable.

 

pH: 6,6 - 7,2

 

Osmolaridad:

 

IDELVION 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable 175 – 215 mOsm/kg.

 

IDELVION 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable 260 – 300 mOsm/kg.

 

IDELVION 1.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable 260 – 300 mOsm/kg.

 

IDELVION 2.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable 260 – 300 mOsm/kg.

 

Idelvion 3.500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

260 – 300 mOsm/kg.

 

 

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita del factor IX).

 

IDELVION se puede utilizar en todos los grupos de edad.

 

El tratamiento debe estar supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia B.

 

Supervisión del tratamiento

 

Durante el transcurso del tratamiento, se recomienda controlar adecuadamente los niveles de factor IX para determinar la dosis que se debe administrar y la frecuencia de las perfusiones. Las respuestas de los pacientes al factor IX pueden variar, lo cual demuestra que posee distintas semividas y recuperaciones. Puede que la dosis basada en el peso corporal se deba ajustar en pacientes con peso insuficiente o sobrepeso. En el caso especial de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor IX plasmático).

 

Al utilizar un ensayo de coagulación de una etapa basado en el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) in vitro para determinar la actividad del factor IX en las muestras de sangre de los pacientes, los resultados de la actividad del factor IX plasmático pueden verse significativamente afectados por el reactivo de TTP y el estándar de referencia utilizados en el ensayo. Es probable que la medición realizada con un ensayo de coagulación de una etapa utilizando el reactivo de TTPa basado en caolín o el reactivo de TTPa con Actin FS dé como resultado una infraestimación del nivel de actividad. Esto resulta especialmente importante cuando se cambia el laboratorio o los reactivos que se utilizan en el ensayo.

 

Posología

 

La dosis y la duración del tratamiento de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia de factor IX, de la localización y gravedad de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

 

El número de unidades de factor IX administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), en relación con el estándar actual de la OMS para productos que contienen factor IX. La actividad plasmática del factor IX se expresa como un porcentaje (en relación con el plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (en relación con un estándar internacional para el factor IX plasmático).

 

Una Unidad Internacional (UI) de actividad del factor IX equivale a la cantidad de factor IX presente en un ml de plasma humano normal.

 

Tratamiento a demanda

 

El cálculo de la dosis necesaria de factor IX se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI de factor IX por kg de peso corporal aumenta la actividad del factor IX plasmático en 1,3 UI/dl de media (1,3% de la actividad normal) en pacientes ≥ 12 años y en 1,0 UI/dl (1,0% de la actividad normal) en pacientes < 12 años. La dosis necesaria se determina mediante la fórmula siguiente:

 

Dosis necesaria (UI) = peso corporal (kg) x aumento deseado del factor IX (% del nivel normal o UI/dl) x {recuperación recíproca observada (UI/kg por UI/dl)}

 

Aumento previsto del factor IX (UI/dl o % del nivel normal) = dosis (UI) x recuperación (UI/dl por UI/kg)/peso corporal (kg)

 

La dosis y la frecuencia de administración se establecerán siempre en función de la eficacia clínica observada en cada caso.

 

Pacientes < 12 años de edad

 

En caso de una recuperación incremental de 1 UI/dl por 1 UI/kg, la dosis se calcula de la manera siguiente:

Dosis necesaria (UI) = peso corporal (kg) x aumento deseado del factor IX (UI/dl) x 1 dl/kg

 

Ejemplo:

 

1. Se requiere un nivel máximo del 50% del nivel normal en un paciente de 20 kg con hemofilia B grave. La dosis adecuada sería de 20 kg x 50 UI/dl x 1 dl/kg = 1.000 UI.

 

2. Se debe esperar que una dosis de 1.000 UI de IDELVION, administrada a un paciente de 25 kg, cause un aumento máximo del factor IX tras la inyección de 1.000 UI/25 kg x 1,0 (UI/dl por UI/kg) = 40 UI/dl (40% del nivel normal).

 

Pacientes ≥ 12 años de edad

 

En caso de una recuperación incremental de 1,3 UI/dl por 1 UI/kg, la dosis se calcula de la manera siguiente:

Dosis necesaria (UI) = peso corporal (kg) x aumento deseado del factor IX (UI/dl) x 0,77 dl/kg

 

Ejemplo:

 

3. Se requiere un nivel máximo del 50% del nivel normal en un paciente de 80 kg con hemofilia B grave. La dosis adecuada sería de 80 kg x 50 UI/dl x 0,77 dl/kg = 3.080 UI.

 

4. Se debe esperar que una dosis de 2.000 UI de IDELVION, administrada a un paciente de 80 kg, cause un aumento máximo del factor IX tras la inyección de 2.000 UI x 1,3 (UI/dl por UI/kg)/80 kg = 32,5 UI/dl (32,5% del nivel normal).

 

En el caso de los acontecimientos hemorrágicos siguientes, la actividad del factor IX no debe ser inferior al nivel de actividad plasmática establecido (en % del nivel normal o en UI/dl) durante el período correspondiente. La tabla siguiente puede usarse como guía posológica en episodios hemorrágicos y cirugía:

 

	Grado de hemorragia/				Nivel de factor IX	Frecuencia de dosificación
	tipo de procedimiento quirúrgico				requerido (% o UI/dl)	(horas)/duración del
						tratamiento (días)
	Hemorragia				30-60	Una dosis única debería ser
	Hemartrosis	leve o moderada,				suficiente en la mayoría de
	sangrado muscular (excepto en el					las hemorragias. Se debe
	iliopsoas) o sangrado de la cavidad					administrar una dosis de
	oral					mantenimiento al cabo de
						24 - 72 horas si se observa
						evidencia adicional de
						hemorragia.
	Hemorragia mayor				60 - 100	Se debe repetir cada 24 - 72
						horas durante la primera
	Hemorragias potencialmente
	mortales, sangrado muscular					semana y después administrar
	profundo, incluido el iliopsoas					una dosis de mantenimiento
						cada semana hasta que se
						detenga la hemorragia y
						cicatrice la herida.
	Cirugía menor				50-80	Una dosis única debería ser
					(pre- y posoperatorio)	suficiente en la mayoría de
	Incluidas extracciones dentales no
	complicadas					las intervenciones menores.
						Si es necesario, se puede
						administrar una dosis de
						mantenimiento al cabo de
						24 - 72 horas hasta que se
						detenga la hemorragia y
						cicatrice la herida.
	Cirugía mayor				60 - 100	Se debe repetir cada 24 - 72
					(pre- y posoperatorio)	horas durante la primera
						semana y después administrar
						una dosis de mantenimiento
						1 - 2 veces a la semana hasta
						que se detenga la hemorragia
						y cicatrice la herida.

 

Tratamiento profiláctico

 

Para la profilaxis a largo plazo para prevenir el sangrado en pacientes con hemofilia B grave, la dosis habitual es de 35 a 50 UI/kg una vez por semana. Pacientes bien controlados con un régimen de una vez por semana pueden tratarse con hasta 75 UI/kg cada 10 o 14 días. En pacientes >18 años se puede considerar una mayor extensión del intervalo de tratamiento (ver sección 5.1).

 

En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, es posible que sea necesario acortar los intervalos de administración o usar dosis más elevadas.

 

Después de un episodio de sangrado durante la profilaxis, los pacientes deben mantener su régimen de profilaxis en la mayor medida posible, con la administración de 2 dosis de IDELVION con 24 horas de diferencia como mínimo, pero más tiempo cuando se considere apropiado para el paciente.

 

Población pediátrica

 

En el tratamiento profiláctico a largo plazo, la pauta de dosificación recomendada es de 35 a 50 UI/kg una vez por semana (ver las secciones 5.1 y 5.2). Para los adolescentes de 12 años o más, las recomendaciones de dosis son las mismas que para los adultos (ver arriba).

 

Forma de administración

 

Vía intravenosa.

 

El preparado reconstituido debe inyectarse lentamente por vía intravenosa a una velocidad máxima de 5 ml/min que sea confortable para el paciente.

 

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Reacción alérgica conocida a las proteínas de hámster.

 

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Hipersensibilidad

 

Es posible que se presenten reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con IDELVION. El producto contiene restos de proteínas de hámster. Si aparecen síntomas de hipersensibilidad, se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan inmediatamente el uso del producto y que contacten con su médico. Se debe informar a los pacientes de los primeros signos de reacciones de hipersensibilidad como eritema, urticaria generalizada, opresión torácica, respiración dificultosa, hipotensión y anafilaxia.

 

En caso de shock, se debe implementar el tratamiento médico estándar para tratar el shock.

 

Inhibidores

 

Tras el tratamiento repetido con productos con factor IX de coagulación humano, se debe realizar un seguimiento de los pacientes por si desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) que se deben cuantificar en Unidades Bethesda (UB) mediante pruebas biológicas adecuadas. Se ha informado sobre la formación de inhibidores de factor IX durante la terapia de reemplazo de factor con IDELVION en el tratamiento de la hemofilia B.

 

En la bibliografía se han notificado casos que demuestran una correlación entre la aparición de un inhibidor del factor IX y reacciones alérgicas. Por lo tanto, los pacientes que experimentan reacciones alérgicas deben ser evaluados para detectar la presencia de un inhibidor. Se debe tener en cuenta que es posible que los pacientes con inhibidores del factor IX presenten un mayor riesgo de anafilaxia, con la posterior exposición al factor IX.

 

Debido al riesgo de reacciones alérgicas con los productos con factor IX, la administración inicial del factor IX se debe realizar, según el criterio del médico responsable del tratamiento, bajo supervisión médica para garantizar el acceso a una atención médica adecuada en caso de reacciones alérgicas.

 

Tromboembolismo

 

Debido al riesgo potencial de complicaciones trombóticas, cuando este producto se administre a pacientes con enfermedad hepática, a pacientes en posoperatorio, a recién nacidos o a pacientes con riesgo de fenómenos trombóticos o CID, debe iniciarse un seguimiento clínico con los ensayos biológicos apropiados para detectar signos precoces de trombosis y coagulopatía de consumo. En cada una de estas situaciones, debe valorarse el beneficio del tratamiento con IDELVION en relación con el riesgo de estas complicaciones.

 

Acontecimientos cardiovasculares

 

En los pacientes con factores de riesgo cardiovascular previos, el tratamiento de sustitución con FIX puede aumentar el riesgo cardiovascular.

 

Complicaciones relacionadas con el catéter

 

Si se necesita un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, como infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el lugar de inserción del catéter.

 

Población de edad avanzada

 

En los estudios clínicos de IDELVION no se incluyeron sujetos mayores de 65 años. Se desconoce si su respuesta difiere de la observada en los sujetos más jóvenes.

 

Inducción de tolerancia inmunológica

 

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de IDELVION para la inducción de tolerancia inmunológica.

 

Contenido de sodio

 

Este medicamento contiene hasta 8,6 mg de sodio por vial equivalente al 0,4% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

 

Población pediátrica

 

Las advertencias y precauciones incluidas se aplican tanto a los adultos como a los niños.

 

 

No se ha notificado ninguna interacción entre los productos con factor IX de coagulación humano (ADNr) y otros medicamentos.

 

No se han realizado estudios de reproducción animal con factor IX. Como la hemofilia B es poco frecuente en las mujeres, no se dispone de experiencia clínica sobre el uso del factor IX durante el embarazo y la lactancia.

 

Por lo tanto, el factor IX debe utilizarse durante el embarazo y la lactancia solo si está claramente indicado.

 

No hay información disponible sobre los efectos del factor IX en la fertilidad.

 

La influencia de IDELVION sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

En raras ocasiones se han observado reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (como angioedema, quemazón y escozor en la zona de perfusión, escalofríos, sofocos, urticaria generalizada, cefalea, eritema, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión torácica, hormigueo, vómitos y dificultad respiratoria), que en algunos casos pueden evolucionar hasta anafilaxia grave (incluido el shock). En algunos casos, estas reacciones han evolucionado hasta anafilaxia grave y se han producido dentro de un intervalo temporal cercano al desarrollo de inhibidores del factor IX (ver también la sección 4.4). Se ha notificado síndrome nefrótico tras el intento de inducción de tolerancia inmunológica en pacientes con hemofilia B con inhibidores del factor IX y con antecedentes de reacciones alérgicas.

 

En muy raras ocasiones se ha observado el desarrollo de anticuerpos contra la proteína de hámster relacionados con reacciones de hipersensibilidad.

 

Los pacientes con hemofilia B pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor IX. La presencia de estos inhibidores se manifestará como una respuesta clínica insuficiente. En estos casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia. Se notificó un caso con un inhibidor de título alto en el estudio clínico que evaluó a pacientes no tratados previamente. El desarrollo de inhibidores se ha observado en pacientes tratados previamente en la experiencia poscomercialización con IDELVION.

 

 

Existe un posible riesgo de episodios tromboembólicos tras la administración de productos con factor IX, sobre todo si se trata de preparados de baja pureza. El uso de productos con factor IX de baja pureza se ha asociado a casos de infarto de miocardio, coagulación intravascular diseminada, trombosis venosa y embolia pulmonar. El uso de factor IX de alta pureza raramente se asocia a estas reacciones adversas.

 

Tabla de reacciones adversas

 

La tabla que se presenta a continuación sigue la clasificación por órganos y sistemas MedDRA (SOC y término preferente). La tabla enumera las reacciones adversas que se notificaron en los estudios clínicos y/o se identificaron en el uso posterior a la comercialización.

 

Las frecuencias se han evaluado según la convención siguiente: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (de

 

• 1/100 a <1/10); poco frecuente (de ≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000); no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Clasificación por Órganos	Reacciones adversas	Frecuencia por
y Sistemas de MedDRA		paciente
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Inhibición de FIX/Desarrollo de Inhibidores	Desconocido
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad	Frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Frecuente
	Mareo	Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutánea	Frecuente
	Eccema	Poco frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacciones en la zona de inyección	Frecuente

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Se notificó un caso con un inhibidor de título alto en el estudio clínico con pacientes no tratados previamente (ver sección 5.1). Debido a la reducida base de datos, no se proporciona ninguna incidencia de inhibidores.

 

Población pediátrica

 

Se espera que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños sean las mismas que en los adultos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano:

www.notificaRAM.es.

 

No se han notificado síntomas de sobredosis con IDELVION.

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: factor IX de coagulación sanguínea, código ATC: B02BD04.

 

Mecanismo de acción

 

El Factor IX es una glucoproteína de cadena sencilla con una masa molecular de aproximadamente 68.000 Daltons. Es un factor de coagulación dependiente de la vitamina K y se sintetiza en el hígado. El factor IX es activado por el factor XIa en la vía de coagulación intrínseca y por el complejo factor VII/factor tisular en la vía extrínseca. El factor IX activado, en combinación con el factor VIII activado, activa el factor X. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina luego convierte el fibrinógeno en fibrina y se forma un coágulo. La hemofilia B es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada al sexo causada por una disminución de los niveles de factor IX que da lugar a un sangrado profuso en las articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismo accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos del factor IX, lo cual permite corregir temporalmente la deficiencia de este factor y la tendencia al sangrado.

 

Se debe tener en cuenta que la tasa de sangrado anualizada (ABR, por sus siglas en inglés) no es comparable entre diferentes concentrados de factor y entre diferentes ensayos clínicos.

 

Albutrepenonacog alfa) es un factor IX de coagulación recombinante. Se consigue prolongar la semivida de albutrepenonacog alfa y aumentar la exposición sistémica (ver sección 5.2) mediante la fusión con albúmina recombinante. La albúmina es una proteína portadora plasmática inerte y natural con una semivida de aproximadamente 20 días.

 

Albutrepenonacog alfa permanece intacto en la circulación hasta que el factor IX se activa, con lo cual la albúmina se escinde y libera el factor IX activado (FIXa) cuando se necesita para la coagulación.

 

Información general de eficacia clínica y seguridad

 

Un ensayo de fase 1/2 evaluó la eficacia del tratamiento y la prevención de episodios de sangrado de rIX-FP en 17 sujetos (edades de 13 a 46 años), 13 sujetos del grupo de profilaxis recibieron semanalmente profilaxis con IDELVION durante aproximadamente 11 meses, y 4 sujetos del grupo a demanda recibieron IDELVION al producirse episodios de sangrado. Todos los 85 episodios de sangrado fueron tratados con éxito con 1 o 2 dosis de IDELVION.

 

La eficacia de IDELVION ha sido evaluada en el estudio abierto, no controlado de fase 2/3, en el que un total de 63 varones, tratados previamente (PTP) de entre 12 y 61 años de edad recibieron IDELVION ya fuera para la profilaxis en intervalos de 7, 10 y/o 14 días y/o para el tratamiento de episodios de sangrado sobre un sangrado a demanda. Todos los sujetos presentaban hemofilia B severa (nivel FIX < 1%) o moderadamente grave (nivel FIX ≤ 2%). Cuarenta pacientes tratados previamente (PTP) recibieron IDELVION para la profilaxis.

 

Los sujetos que recibieron tratamiento profiláctico comenzaron con 35-50 UI/kg una vez por semana. Un subgrupo de pacientes cambió a intervalos de tratamiento extendidos (cada 10 o 14 días) con una dosis recomendada de 75 IU/kg y se ajusta individualmente. 21 PTP se mantuvieron en el intervalo de profilaxis extendida de 14 días para un tratamiento adicional de 98 a 575 días (mediana de 386 días). De estos sujetos, 8 (38%) experimentaron al menos un sangrado durante los 14 días de la profilaxis, mientras que no tuvieron episodios de sangrado durante la profilaxis de una vez a la semana. La mediana de la tasa de sangrado anualizada en profilaxis cada 7 días con IDELVION para todos los sangrados fue de 0,0 (rango 0-6) y en profilaxis cada 14 días fue de 1,08 (intervalo de 0 a 9,1).

 

La eficacia y seguridad a largo plazo del tratamiento de profilaxis de rutina se confirmó en un estudio de extensión abierto de hasta 5 años. En este estudio, un total de 59 PTP ≥ 12 años (54 adultos y 5 adolescentes) recibieron IDELVION para la profilaxis y/o para el tratamiento a demanda de episodios hemorrágicos.

 

Los pacientes que recibieron tratamiento profiláctico continuaron o comenzaron con 35-50 UI/kg una vez por semana. Un subgrupo de pacientes cambió a intervalos de tratamiento extendidos (cada 10, 14 o 21 días) con una dosis recomendada de 75 UI/kg (10 o 14 días) o 100 UI/kg (21 días). Al final del estudio, 14 PTP (24%) estaban en el intervalo de profilaxis de 7 días, y un total de 11 (19%), 25 (42%) y 9 (15%) PTP se mantuvieron en el intervalo de profilaxis extendido hasta 10, 14 y 21 días, respectivamente. Durante el estudio, 2 PTP (18%) en el régimen de 21 días volvieron a una dosis más frecuente debido al aumento de las complicaciones hemorrágicas. La mediana estimada de las tasas de sangrado anualizadas en la profilaxis de 7, 14 y 21 días con IDELVION para todas las hemorragias fueron 1,3 (rango 0-8), 0,9 (rango 0-13) y 0,3 (rango 0-5), respectivamente.

 

Actualmente existe información de soporte para la extensión de los intervalos de tratamiento para algunos pacientes, aunque se asocian potencialmente a un mayor riesgo de hemorragia en comparación con un régimen de una vez por semana.

 

Profilaxis y control de hemorragias en PTP menores de 12 años

 

La eficacia de IDELVION se ha evaluado en un estudio de fase 3, en el que un total de 27 PTP varones entre 1 y 10 años (edad media 6,0 años) con 12 pacientes < 6 años, recibieron IDELVION para la profilaxis y el control de los episodios de sangrado. Los 27 sujetos recibieron tratamiento profiláctico semanal con IDELVION durante un tiempo medio de estudio de 13,1 meses (9 a 18 meses).

 

De los 106 episodios de sangrado, la mayoría (94; 88,7%) fueron tratados con una sola inyección, 103; 97,2% fueron tratados con 1-2 inyecciones. La eficacia hemostática en la resolución de sangrado fue calificada como excelente o buena en el 96% de todos los episodios de sangrado tratados.

 

La eficacia y seguridad a largo plazo del tratamiento de profilaxis de rutina se confirmó en un estudio de extensión abierto de hasta 5 años. En el estudio, un total de 24 PTP < 12 años recibieron IDELVION ya sea para la profilaxis y/o para el tratamiento a demanda de episodios de sangrado.

Los pacientes que recibieron tratamiento profiláctico continuaron con 35-50 UI/kg una vez por semana. Un subgrupo de pacientes cambió a intervalos de tratamiento extendidos (cada 10 o 14 días) con una dosis recomendada de 75 UI/kg. Al final del estudio, 17 PTP (71%) estaban en el intervalo de profilaxis de 7 días, y un total de 3 (12%) y 4 (17%) PTP se mantuvieron en el intervalo de profilaxis extendido de 10 y 14 días, respectivamente. Durante el estudio, 4 PTP (50%) en el régimen de 14 días volvieron a una dosis más frecuente debido al aumento de las complicaciones hemorrágicas. La mediana estimada de las tasas de sangrado anualizadas para la profilaxis de 7 y 14 días con IDELVION para todas las hemorragias fue de 2,0 (rango 0-14) y 5,6 (rango 0-8), respectivamente.

 

Manejo perioperatorio

 

La seguridad y eficacia en el contexto perioperatorio se evaluó en dos estudios pivotales de fase 3 y en el estudio de extensión a largo plazo. El análisis de eficacia por protocolo incluye 30 cirugías realizadas en 21 pacientes de entre 5 y 58 años de edad sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores o menores, dentales u otros procedimientos quirúrgicos invasivos. La dosificación se individualizó en función de la PK del sujeto y la respuesta clínica al tratamiento. Se usó un único bolo preoperatorio de 14 a 163 UI/kg en el 96,7% (n = 29) de las cirugías. La eficacia hemostática se calificó como excelente o buena en todos los procedimientos evaluados. Durante el período posoperatorio de 14 días, los pacientes recibieron entre 0 y 11 perfusiones y dosis totales que oscilaron entre 0 y 444 UI/kg.

 

Pacientes no tratados previamente (PUP)

 

La seguridad y eficacia de IDELVION se evaluó en un estudio clínico abierto multicéntrico con 12 pacientes pediátricos (PUP) no tratados previamente con hemofilia B (actividad endógena FIX del ≤2%), de los cuales 11 estaban en el rango de edad de 0 a 1 años. La mediana del número de días de exposición (DE) fue de 50 (rango de 22 a 146 DE) y 8 PUP lograron ≥50 DE durante los periodos de demanda, profilaxis, quirúrgicos y farmacocinéticos.

Los 12 PUP recibieron profilaxis de rutina, recibiendo 11 de ellos el régimen de 7 días. La mediana general de tiempo de profilaxis fue de 11,5 meses (rango: 3,1 a 32,3 meses). En los 9 PUP en el régimen de profilaxis de 7 días con > 6 meses de tratamiento la mediana de la tasa de sangrado anualizada (ABR) fue de 1,16 (rango de 0 a 3,1). Cinco de los 9 PUP tenían una ABR de 0. La mediana de la dosis mensual fue de 195,9 UI/kg (rango de 171,8 a 215,6 UI/kg) UI/kg para el régimen de profilaxis de 7 días (N = 9).

Cinco sujetos recibieron tratamiento a demanda durante períodos variables antes de la profilaxis, con un número de DE que varió de 1 a 4.

De los 37 eventos hemorrágicos observados en 10 PUP en todos los períodos de estudio, el 94% se controló satisfactoriamente con 1 o 2 perfusiones.

 

 

Población adulta

 

Se evaluó la farmacocinética (PK) de IDELVION tras una inyección intravenosa de una dosis única de 25, 50 y 75 UI/kg. Los parámetros PK tras una única inyección de 50 UI/kg de IDELVION (véase la tabla siguiente) se basaron en la actividad del factor IX plasmático medida por el ensayo de coagulación de una etapa. La actividad media del factor IX el día 7 y el día 14 fue del 13,76% y del 6,10%, respectivamente, tras una dosis única de 50 UI/kg de IDELVION. La repetida evaluación farmacocinética de hasta 30 semanas demostró un perfil farmacocinético estable, y la recuperación incremental fue constante a lo largo del tiempo.

 

Se han establecido unos niveles mínimos de 5-10% en los estudios clínicos para definir el control del sangrado así como en la profilaxis. Simulaciones farmacocinéticas sugieren que el tiempo para alcanzar la actividad de FIX en plasma del 5% después de una sola inyección de 50 UI/kg de IDELVION es de 12,5 días en adultos.

 

Parámetros farmacocinéticos (mediana [mín., máx.]) para sujetos adultos con hemofilia grave tras una inyección única de IDELVION

Parámetros PK		50 UI/kg
		(N = 22)
RI a		1,18 (0,86, 1,86)
(UI/dl)/(UI/kg)
Cmáx a		62,7 (40,5, 87,0)
(UI/dl)
AUC0-inf		6638 (2810, 9921)
(h*UI/dl)
t1/2 de eliminación		95,3 (51,5, 135,7)
(h)
CL		0,875 (0,748, 1,294)
(ml/h/kg)

a = corregido para los niveles de referencia

RI = recuperación incremental; AUC = área bajo la curva en función del tiempo de la actividad del factor IX; CL = aclaramiento ajustado por peso corporal; t1/2 de eliminación = semivida de eliminación

 

Población pediátrica

 

Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos de IDELVION en adolescentes (de 12 a < 18 años) y en infantes y niños (de 1 a < 12 años) tras una inyección intravenosa de una dosis única de 50 UI/kg. Los parámetros PK (que se presentan a continuación) se calcularon a partir de la actividad del factor IX plasmático, en lugar del perfil en función del tiempo, medida mediante un ensayo de coagulación de una etapa.

 

Comparación de los parámetros farmacocinéticos de IDELVION en niños (mediana [mín., máx.]) tras una inyección única de 50 UI/kg de IDELVION

Parámetros PK	De 1 a < 6 años		De 6 a < 12 años	De 12 a < 18 años
		(N = 12)	(N = 15)	(N=5)
RI a
(UI/dl)/(UI/kg)	0,968	(0,660, 1,280)	1,07 (0,70, 1,47)	1,11 (0,84, 1,61)
Cmáx a	48,2 (33,0, 64,0)		50,5 (34,9, 73,6)	55,3 (40,5, 80,3)
(UI/dl)
AUC0-inf	4.301	(2.900, 8.263)	4.718 (3.212, 7.720)	4.804 (2.810, 9.595)
(h*UI/dl)
t1/2 de eliminación	86,2	(72,6, 105,8)	89,3 (62,1, 123,0)	88,8 (51,5, 130,0)
(h)
CL
(ml/h/kg)	1,16 (0,61, 1,72)		1,06 (0,65, 1,56)	1,04 (0,52, 1,67)

 

a = corregido para los niveles de referencia

RI = recuperación incremental; AUC = área bajo la curva en función del tiempo de la actividad del factor IX; CL = aclaramiento ajustado por peso corporal; t1/2 de eliminación = semivida de eliminación

 

Se han establecido unos niveles mínimos de 5-10% en los estudios clínicos para definir el control del sangrado, así como en la profilaxis. Simulaciones farmacocinéticas sugieren que el tiempo para alcanzar la actividad de FIX en plasma del 5% después de una sola inyección de 50 UI/kg es de 7 días para 1- <6 años, 9 días para 6- <12 años y 11 días para 12 -<18 años de edad).

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas y repetidas, genotoxicidad, trombogenicidad y tolerabilidad local.

 

No se han realizado investigaciones sobre carcinogenicidad ni toxicidad reproductiva.

 

 

 

Polvo:

 

Citrato sódico

Polisorbato 80

Manitol

Sacarosa

Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)

 

Disolvente:

 

Agua para preparaciones inyectables

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

 

Solo se deben utilizar los equipos de inyección proporcionados ya que el tratamiento puede fallar como consecuencia de la adsorción del factor IX de coagulación humano en las

superficies internas de algunos equipos de inyección.

3 años

 

 

Después de la reconstitución, se ha demostrado la estabilidad química y física durante el tiempo de uso durante 8 horas a una temperatura de entre 2 y 25 °C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo de almacenamiento en uso y las condiciones previas a su utilización son responsabilidad del usuario.

 

 

No conservar a temperatura superior a 25 ºC.

 

No congelar. Conservar los viales en el envase exterior para protegerlos de la luz.

 

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

 

IDELVION 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable

 

Polvo (250 UI) en un vial de 6 ml (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).

2,5 ml de disolvente en un vial (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromo- o clorobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).

 

IDELVION 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

 

Polvo (500 UI) en un vial de 6 ml (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).

2,5 ml de disolvente en un vial (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromo- o clorobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).

 

IDELVION 1.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

 

Polvo (1.000 UI) en un vial de 6 ml (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).

 

2,5 ml de disolvente en un vial (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromo- o clorobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).

 

IDELVION 2.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

 

Polvo (2.000 UI) en un vial de 10 ml (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).

 

5 ml de disolvente en un vial (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromo- o clorobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).

 

Idelvion 3.500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Polvo (3.500 UI) en un vial de 10 ml (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).

5 ml de disolvente en un vial (vidrio tipo I), con un tapón (goma de bromo- o clorobutilo), un disco (plástico) y una cápsula (aluminio).

Presentaciones

 

Cada envase contiene:

 

IDELVION 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable

1 vial con polvo

 

1 vial con 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables

 

1 trasvasador con filtro 20/20

 

Equipo de administración (caja interior):

1 jeringa de 5 ml desechable

1 equipo de venopunción

 

2 toallitas impregnadas de alcohol

 

1 apósito no estéril

 

IDELVION 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

1 vial con polvo

 

1 vial con 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables

 

1 trasvasador con filtro 20/20

 

Equipo de administración (caja interior):

 

1 jeringa de 5 ml desechable

1 equipo de venopunción

 

2 toallitas impregnadas de alcohol

1 apósito no estéril

 

IDELVION 1.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

1 vial con polvo

 

1 vial con 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables

 

1 trasvasador con filtro 20/20

 

Equipo de administración (caja interior):

1 jeringa de 5 ml desechable 1 equipo de venopunción

2 toallitas impregnadas de alcohol

 

1 apósito no estéril

 

IDELVION 2.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

 

1 vial con polvo

1 vial con 5 ml de agua para preparaciones inyectables

 

1 trasvasador con filtro 20/20

 

Equipo de administración (caja interior):

1 jeringa de 10 ml desechable 1 equipo de venopunción

2 toallitas impregnadas de alcohol

 

1 apósito no estéril

 

Idelvion 3.500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

1 vial con polvo

1 vial con 5 ml de agua para preparaciones inyectables

1 trasvasador con filtro 20/20

Equipo de administración (caja interior):

1 jeringa de 10 ml desechable

1 equipo de venopunción

2 toallitas impregnadas de alcohol

1 apósito no estéril

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

 

Instrucciones generales

 

• La solución reconstituida debe ser transparente o ligeramente opalescente, entre amarilla e incolora. Después de extraer y filtrar el producto reconstituido (ver más adelante) se debe revisar visualmente, antes de la administración, para detectar la presencia de partículas extrañas y decoloraciones.
• No se deben utilizar soluciones que sean turbias o que contengan partículas.

 

• La reconstitución y la extracción se deben llevar a cabo en condiciones asépticas.

 

Reconstitución

 

Debe atemperar el disolvente a temperatura ambiente (por debajo de 25 °C). Asegúrese de que se hayan retirado las cápsulas de los viales de IDELVION y de disolvente y de que los tapones se tratan con una solución antiséptica y se dejan secar antes de abrir el envase del Mix2Vial.

 

1	1. Abra el envase que contiene el Mix2Vial desprendiendo el precinto. No extraiga el Mix2Vial del blíster.
2	2. Coloque el vial del disolvente sobre una superficie limpia y plana y sujételo con firmeza. Sujete el Mix2Vial junto con el blíster y empuje el terminal azul hacia abajo hasta que encaje en el tapón del vial del disolvente.
3	3. Retire con cuidado el blíster del Mix2Vial sujetando el borde y tirando verticalmente hacia arriba. Asegúrese de que solo retira el blíster y no el Mix2Vial.
4	4. Coloque el vial de IDELVION sobre una superficie plana y firme. Invierta el vial del disolvente con el Mix2Vial acoplado y empuje el terminal del adaptador transparente hacia abajo hasta que encaje en el tapón del vial de IDELVION. El disolvente se transferirá automáticamente al vial de IDELVION.
5	5. Con una mano, sujete el lado del vial de IDELVION acoplado al Mix2Vial y, con la otra mano, sujete el lado del vial del disolvente. Desenrosque con cuidado en sentido contrario al de las agujas del reloj el sistema de transferencia y divídalo en dos piezas. Deseche el vial del disolvente con el adaptador del Mix2Vial azul acoplado.
6	6. Gire suavemente el vial de IDELVION con el adaptador transparente acoplado hasta que la sustancia se haya disuelto por completo. No lo agite.
7	7. Llene de aire una jeringa estéril vacía. Manteniendo el vial de IDELVION en posición vertical, conecte la jeringa al adaptador Luer-Lock del Mix2Vial acoplado enroscando en el sentido de las agujas del reloj. Inyecte aire en el vial de IDELVION.

 

 

Trasvase y administración

 

8	8. Manteniendo presionado el émbolo de la jeringa, dé la vuelta al sistema para colocarlo boca abajo y aspire la solución en la jeringa tirando del émbolo lentamente hacia atrás.
9	9. Una vez que la solución se haya transferido a la jeringa, sujete con firmeza el cuerpo de la jeringa (manteniendo el émbolo mirando hacia abajo) y desconecte el adaptador transparente del Mix2Vial de la jeringa desenroscando en sentido contrario al de las agujas del reloj.

 

Debe tenerse cuidado de que no entre sangre en la jeringa llena del producto, ya que existe riesgo de que la sangre se coagule en la jeringa y por tanto, podrían administrarse al paciente coágulos de fibrina.

 

La solución reconstituida de IDELVION no se debe diluir.

 

La solución reconstituida se debe administrar lentamente mediante una inyección intravenosa. La velocidad de administración viene determinada por el nivel de confort del paciente hasta un máximo de 5 ml/min.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de los materiales residuales se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

CSL Behring GmbH

 

Emil-von-Behring-Str. 76

 

35041 Marburg

 

Alemania

 

 

EU/1/16/1095/001

 

EU/1/16/1095/002

 

EU/1/16/1095/003

 

EU/1/16/1095/004

EU/1/16/1095/009

 

Fecha de la primera autorización: 30 Agosto 2016

Fecha de la última renovación: 04 Febrero 2021

Setiembre 2023

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamenos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).