Nilemdo 180 mg comprimidos recubiertos con película

 

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 180 mg de ácido bempedoico.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película de 180 mg contiene 28,5 mg de lactosa.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Comprimido recubierto con película.

 

Comprimido recubierto con película, blanco o blanquecino, ovalado, de aproximadamente 13,97 mm x 6,60 mm x 4,80 mm con la inscripción “180” en un lado y “ESP” en el otro lado.

 

 

Hipercolesterolemia y dislipidemia mixta

 

Nilemdo está indicado en adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipidemia mixta, como adyuvante a la dieta:

• en combinación con una estatina o una estatina con otros tratamientos para la reducción de los lípidos en pacientes que no puedan alcanzar sus objetivos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) con la dosis máxima tolerada de una estatina (ver las secciones 4.2, 4.3 y 4.4), o
• en monoterapia o en combinación con otros tratamientos para la reducción de los lípidos en pacientes intolerantes a las estatinas o en los que esté contraindicada una estatina.

 

Enfermedad cardiovascular

 

Nilemdo está indicado en adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida o de alto riesgo para reducir el riesgo cardiovascular al disminuir los niveles de C-LDL, como tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo:

• en pacientes que toman la dosis máxima tolerada de una estatina con o sin ezetimiba o,
• solo o en combinación con ezetimiba en pacientes que no toleran las estatinas o para los que estas están contraindicadas.

 

Para los resultados de los estudios con respecto a los efectos en el C-LDL, los eventos cardiovasculares y las poblaciones estudiadas, ver sección 5.1.

 

 

Posología

 

La dosis recomendada de Nilemdo es un comprimido recubierto con película de 180 mg tomado una  vez al día.

 

Tratamiento concomitante con simvastatina

Cuando Nilemdo se administra de manera concomitante con simvastatina, la dosis de simvastatina se  debe limitar a 20 mg al día (o 40 mg al día en pacientes con hipercolesterolemia grave y riesgo elevado de complicaciones cardiovasculares, que no hayan alcanzado sus metas de tratamiento con dosis más bajas y cuando se espere que los beneficios vayan a superar los posibles riesgos) (ver las secciones 4.4 y 4.5).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

 

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Se dispone de datos limitados de pacientes con insuficiencia renal grave (definida como una tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] < 30 ml/min/1,73 m2) y de pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) sometidos a diálisis (ver sección 5.2). Puede estar justificado realizar una vigilancia adicional de las reacciones adversas en estos pacientes cuando se administre Nilemdo (ver sección 4.4).

 

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A o B). No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). Se debe considerar la posibilidad de realizar periódicamente pruebas de la función hepática para los pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Nilemdo en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Cada comprimido recubierto con película se debe tomar por vía oral con o sin alimentos. Los  comprimidos se deben tragar enteros.

 

 

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Embarazo (ver sección 4.6).
• Uso concomitante con simvastatina >40 mg al día (ver las secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

 

 

Riesgo potencial de miopatía con el uso concomitante de estatinas

 

El ácido bempedoico aumenta las concentraciones plasmáticas de las estatinas (ver sección 4.5). Se debe vigilar a los pacientes que reciban Nilemdo como terapia adyuvante a una estatina por si sufriesen reacciones adversas que estén asociadas con el uso de dosis elevadas de estatinas. Las estatinas pueden provocar ocasionalmente miopatía. En casos raros, la miopatía puede adoptar la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y puede provocar la muerte. Se debe informar a todos los pacientes que reciban Nilemdo además de una estatina sobre el posible aumento del riesgo de miopatía e instar a comunicar enseguida cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular injustificados. Si esos síntomas se producen cuando el paciente está recibiendo tratamiento con Nilemdo y una estatina, se debe considerar una dosis máxima inferior de la misma estatina o una estatina alternativa o la suspensión de Nilemdo y el inicio de un tratamiento alternativo para la reducción de los lípidos, con una estrecha vigilancia de los niveles de lípidos y las reacciones adversas. Si se confirma la miopatía por un nivel de creatina-fosfocinasa (CPK) >10 veces por encima del límite superior de la normalidad (LSN), se debe suspender inmediatamente Nilemdo y cualquier estatina que el paciente esté tomando de manera concomitante.

 

La miositis con un nivel de CPK >10 x LSN se ha comunicado en raras ocasiones con ácido bempedoico y tratamiento de base con simvastatina 40 mg. No se deben usar dosis de simvastatina >40 mg con Nilemdo (ver las secciones 4.2 y 4.3).

 

Uso concomitante de fibratos

 

La administración concomitante de fibratos con ácido bempedoico produjo un aumento de los triglicéridos y una disminución del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en algunos pacientes en los estudios clínicos y en las notificaciones después de la comercialización. Se debe vigilar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad y los triglicéridos (ver sección 4.5).

 

Aumento del ácido úrico en suero

 

El ácido bempedoico puede aumentar los niveles de ácido úrico en suero debido a la inhibición del OAT2 tubular renal y puede provocar o exacerbar la hiperuricemia y precipitar gota en pacientes con antecedentes de gota o predispuestos a esta (ver sección 4.8). El tratamiento con Nilemdo se debe suspender si aparece hiperuricemia acompañada de síntomas de gota.

 

Elevación de las enzimas hepáticas

 

En los ensayos clínicos, se han comunicado con el ácido bempedoico elevaciones de > 3 x LSN en las enzimas hepáticas alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST). Estas elevaciones han sido asintomáticas y no iban acompañadas de elevaciones ≥ 2 x LSN en la bilirrubina o de colestasis y han vuelto a los valores iniciales al continuar el tratamiento o tras la suspensión del mismo. Se deben realizar pruebas de la función hepática al iniciar el tratamiento. El tratamiento con Nilemdo se debe suspender si persiste un aumento de las transaminasas de >3 x LSN (ver sección 4.8).

 

Insuficiencia renal

 

Se cuenta con poca experiencia con el ácido bempedoico en pacientes con insuficiencia renal grave (definida como TFGe <30 ml/min/1,73 m2)y en pacientes con ERT sometidos a diálisis (ver sección 5.2). Puede estar justificado realizar una vigilancia adicional de las reacciones adversas en estos pacientes cuando se administre Nilemdo.

 

Insuficiencia hepática

 

No se han estudiado los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver sección 5.2). Se debe considerar la posibilidad de realizar periódicamente pruebas de la función hepática para los pacientes con insuficiencia hepática grave.

 

Medidas anticonceptivas en mujeres en edad fértil

 

Antes de iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil, se debe proporcionar un asesoramiento adecuado sobre los métodos anticonceptivos efectivos  e iniciar una anticoncepción eficaz.

Se debe advertir a las pacientes que toman anticonceptivos orales con estrógenos de la posible pérdida de eficacia debida a diarrea y/o vómitos. Se debe aconsejar a las pacientes que contacten inmediatamente con su médico e interrumpan el tratamiento si están planeando quedarse embarazadas o si se quedan embarazadas (ver sección 4.6).

 

Excipientes

 

Nilemdo contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película de 180 mg (dosis diaria); esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

Efectos de otros medicamentos en el ácido bempedoico

 

Interacciones farmacológicas mediadas por transportadores

Estudios de interacciones farmacológicas in vitro indican que el ácido bempedoico, así como su metabolito activo y forma glucurónida, no son sustratos de los transportadores de fármacos descritos habitualmente, con la excepción del glucurónido del ácido bempedoico, que es un sustrato de OAT3.

 

Probenecid

Probenecid, un inhibidor de la conjugación de glucurónido, se estudió para evaluar el posible efecto de estos inhibidores sobre la farmacocinética del ácido bempedoico. La administración de ácido bempedoico 180 mg con probenecid en estado estacionario produjo un aumento de 1,7 veces el área bajo la curva (AUC) del ácido bempedoico y un aumento de 1,9 veces el AUC del metabolito activo del ácido bempedoico (ESP15228). Estas elevaciones no son clínicamente significativas y no afectan a  las recomendaciones posológicas.

 

Efectos del ácido bempedoico en otros medicamentos

 

Estatinas

Se evaluaron en ensayos clínicos las interacciones farmacocinéticas entre ácido bempedoico 180 mg y simvastatina 40 mg, atorvastatina 80 mg, pravastatina 80 mg y rosuvastatina 40 mg. La administración  de una dosis única de 40 mg de simvastatina con 180 mg de ácido bempedoico en estado estacionario produjo un aumento de 2 veces la exposición al ácido de simvastatina. Se observaron elevaciones de 1,4 y 1,5 veces en el AUC de atorvastatina, pravastatina y rosuvastatina (administradas en dosis únicas) y/o de sus metabolitos principales cuando se administraron de manera concomitante con ácido bempedoico 180 mg. Se observaron elevaciones superiores cuando estas estatinas se administraron de manera concomitante con una dosis supraterapéutica de 240 mg de ácido bempedoico (ver sección 4.4).

 

Interacciones farmacológicas mediadas por transportadores

El ácido bempedoico y su glucurónido inhiben débilmente OATP1B1 y OATP1B3 a concentraciones clínicamente significativas. La administración concomitante de ácido bempedoico con medicamentos  que son sustratos de OATP1B1 o OATP1B3 (es decir, bosentán, fimasartán, asunaprevir, glecaprevir, grazoprevir, voxilaprevir y estatinas como atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina y simvastatina [ver sección 4.4]) puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos.

 

El ácido bempedoico inhibe OAT2 in vitro, que puede ser el mecanismo responsable de las pequeñas elevaciones de la creatinina sérica y el ácido úrico (ver sección 4.8). La inhibición de OAT2 por el ácido bempedoico también puede potencialmente aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son sustratos de OAT2. El ácido bempedoico también puede inhibir débilmente OAT3 a concentraciones clínicamente significativas.

 

Ezetimiba

El AUC y la concentración máxima sérica (Cmáx) de ezetimiba total (ezetimiba y su forma glucurónida) y de ezetimiba glucurónido aumentaron aproximadamente 1,6 y 1,8 veces, respectivamente, cuando se administró una dosis única  de ezetimiba con ácido bempedoico en estado estacionario. Este incremento se debe probablemente a la inhibición de OATP1B1 por el ácido bempedoico, que produce una reducción de la captación hepática y posteriormente una reducción de la eliminación de ezetimiba glucurónido. Los aumentos del AUC y de la Cmáx de ezetimiba fueron inferiores al 20 %. Estas elevaciones no son clínicamente significativas y no afectan a las recomendaciones posológicas.

 

Fibratos

La administración concomitante de fibratos con ácido bempedoico produjo un aumento de los triglicéridos y una disminución del C-HDL en algunos pacientes en los estudios clínicos y en las notificaciones después de la comercialización. Se observó reversibilidad tanto del aumento de los triglicéridos como de la disminución de los niveles de C-HDL cuando se suspendió el tratamiento con ácido bempedoico o con fibratos.

 

Se deben vigilar los triglicéridos y los niveles de C-HDL a las cuatro semanas y periódicamente a partir de entonces cuando se utilice ácido bempedoico de forma concomitante con un fibrato (ver sección 4.4).

 

Si se detecta un aumento clínicamente relevante de los triglicéridos o una disminución de los niveles de C-HDL, se debe suspender el tratamiento con ácido bempedoico o con un fibrato según el criterio clínico. Se deben vigilar los triglicéridos y los niveles de C-HDL hasta que vuelvan a los valores iniciales.

 

Se ha observado un aumento de la incidencia de anemia e hiperuricemia en pacientes que utilizan ácido bempedoico y fibratos de forma concomitante (ver sección 4.8).

 

Otras interacciones estudiadas

El ácido bempedoico no tuvo ningún efecto en la farmacocinética ni en la farmacodinámica de la metformina ni en la farmacocinética del anticonceptivo oral noretisterona/etinilestradiol.

 

 

Embarazo

 

Nilemdo está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

 

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de ácido bempedoico en mujeres embarazadas. Los estudios realizados con ácido bempedoico en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

Dado que el ácido bempedoico reduce la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otros derivados del colesterol necesarios para el desarrollo normal del feto, Nilemdo puede provocar daños  en el feto cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe suspender Nilemdo antes de la concepción o en cuanto se planee o conozca el embarazo (ver sección 4.3).

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento (ver sección 4.4).

 

Lactancia

 

El ácido bempedoico y su metabolito activo se excretan en la leche materna en cantidades muy pequeñas (la dosis relativa media para el lactante es de aproximadamente el 0,5 % para el ácido bempedoico); por tanto, no se prevén efectos en los recién nacidos/niños lactantes amamantados a las dosis terapéuticas de Nilemdo  (ver sección 5.2).

 

El uso de Nilemdo durante la lactancia puede ser considerado valorando el beneficio de la lactancia en el niño frente al beneficio del tratamiento para la mujer.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos sobre el efecto de Nilemdo en la fertilidad humana. Sobre la base de estudios en animales, no cabe esperar un efecto en la reproducción o la fertilidad con Nilemdo (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de Nilemdo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o  insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia con ácido bempedoico durante los ensayos fundamentales fueron hiperuricemia (3,8 %), dolor en las extremidades (3,1 %), anemia (2,5 %) y gota (1,4 %). Un mayor número de pacientes tratados con ácido bempedoico , en comparación con placebo, suspendió el tratamiento debido a espasmos musculares (0,7 % frente al 0,3 %), diarrea (0,5 % frente al < 0,1 %), dolor en las extremidades (0,4 % frente a 0) y náuseas (0,3 % frente al 0,2 %), aunque las diferencias entre el ácido bempedoico y placebo no fueron significativas.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas comunicadas con ácido bempedoico, basadas en las tasas de incidencia de los estudios de fase 3 en hiperlipidemia primaria y en las tasas de incidencia ajustadas a la exposición del estudio CLEAR Outcomes, se presentan de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia en la Tabla 1.

 

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 1: Reacciones adversas

 

Clasificación por órganos y sistemas (SOC)	Reacciones adversas	Categorías de frecuencia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemiaa	Frecuentes
	Hemoglobina disminuida	Poco frecuentes
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Gota	Frecuentes
	Hiperuricemiaa,b	Frecuentes
	Peso disminuidoc	Poco frecuentes
Trastornos hepatobiliares	Aspartato aminotransferasa elevada	Frecuentes
	Alanina aminotransferasa elevada	Poco frecuentes
	Prueba de función hepática aumentada	Poco frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Dolor en una extremidad	Frecuentes
Trastornos renales y urinarios	Tasa de filtración glomerular disminuida	Frecuentes
	Creatinina en sangre elevada	Poco frecuentes
	Urea en sangre elevada	Poco frecuentes

1. Ver sección 4.5.
2. La hiperuricemia incluye hiperuricemia y ácido úrico en sangre aumentado.
3. (Estudio CLEAR Outcomes) Únicamente se observó una disminución del peso en los pacientes con un índice de masa corporal (IMC) basal ≥30 kg/m2, con una reducción media del peso corporal de –2,28 kg en el mes 36. La reducción media del peso corporal fue ≤0,5 kg en los pacientes con un IMC basal de 25 a <30 kg/m2. El ácido bempedoico no se asoció a un cambio medio del peso corporal en los pacientes con un IMC basal <25 kg/m2.

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Elevaciones de las enzimas hepáticas

Se han notificado aumentos en las transaminasas séricas (AST y/o ALT) con ácido bempedoico. En los estudios de fase 3 en hiperlipidemia primaria, la incidencia de elevaciones (≥3 × LSN) de los niveles de transaminasas hepáticas fue del 0,7 % para los pacientes tratados con ácido bempedoico y del 0,3 % para el placebo. En el estudio CLEAR Outcomes, la incidencia de elevaciones >3 × LSN de los niveles de transaminasas hepáticas también se produjo con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ácido bempedoico (1,6 %) que en los pacientes tratados con placebo (1,0 %). Estas elevaciones de las transaminasas no se asociaron con otros signos de disfunción hepática (ver sección 4.4).

 

Ácido úrico en suero aumentado

Se observaron aumentos del ácido úrico en suero en ensayos clínicos con ácido bempedoico posiblemente relacionados con la inhibición del OAT2 tubular renal (ver sección 4.5). En los estudios de fase 3 en hiperlipidemia primaria, se observó un aumento medio de 47,6 micromol/l (0,8 mg/dl) en el ácido úrico en comparación con los valores iniciales con ácido bempedoico en la semana 12. Las elevaciones del ácido úrico en suero normalmente se produjeron en las 4 primeras semanas de tratamiento y volvieron a los valores iniciales tras la suspensión del tratamiento. En los estudios de fase 3 en hiperlipidemia primaria, se comunicó gota en el 1,4 % de los pacientes tratados con ácido bempedoico y en el 0,4 % de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.4). En el estudio CLEAR Outcomes, se observó un aumento medio de 47,6 micromol/l (0,8 mg/dl) en el ácido úrico en comparación con los valores iniciales en los pacientes tratados con ácido bempedoico en el mes 3, y también se comunicó gota con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ácido bempedoico (3,1 %) que en los pacientes tratados con placebo (2,1 %). En ambos grupos de tratamiento, los pacientes que comunicaron gota tenían más posibilidades de presentar antecedentes de gota o niveles iniciales de ácido úrico por encima del LSN. Se observó un aumento de la incidencia de hiperuricemia en los pacientes tratados de forma concomitante con ácido bempedoico y un fibrato. En el estudio CLEAR Outcomes, se notificó hiperuricemia con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ácido bempedoico que tomaban un fibrato al inicio del estudio (19,5 %) en comparación con los pacientes que no tomaban un fibrato (10,4 %), ver sección 4.5. No se observó un aumento de la incidencia de gota en los pacientes tratados con ácido bempedoico que tomaban un fibrato al inicio del estudio (1,1 %) en comparación con los pacientes que no tomaban un fibrato (3,2 %).

 

Efectos en la creatinina sérica y el nitrógeno ureico en sangre

El ácido bempedoico ha mostrado aumentar la creatinina sérica y el nitrógeno ureico en sangre (BUN). En los estudios de fase 3 en hiperlipidemia primaria, se observó un aumento medio de 4,4 micromol/l (0,05 mg/dl) en la creatinina sérica y un aumento medio de 0,61 mmol/l (1,7 mg/dl) en el BUN en comparación con los valores iniciales con ácido bempedoico en la semana 12. Las elevaciones de la creatinina sérica y del BUN normalmente se produjeron en las 4 primeras semanas de tratamiento, se mantuvieron estables y volvieron a los valores iniciales tras la suspensión del tratamiento. Se observaron aumentos medios similares en la creatinina sérica (5,8 micromol/l [0,066 mg/dl]) y en el BUN (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) con ácido bempedoico en el estudio CLEAR Outcomes.

 

Las elevaciones observadas en la creatinina sérica pueden estar relacionadas con la inhibición del ácido bempedoico de la secreción tubular renal de creatinina dependiente del OAT2 (ver sección 4.5), lo que representa una interacción del sustrato endógeno con el fármaco, y no parece indicar un empeoramiento de la función renal. Se debe considerar este efecto al interpretar los cambios en el aclaramiento de creatinina estimado en pacientes en tratamiento con Nilemdo, especialmente en pacientes con enfermedades o que reciban medicamentos que requieran una vigilancia del aclaramiento de creatinina estimado.

 

Hemoglobina disminuida

Se observaron disminuciones de la hemoglobina en ensayos clínicos con ácido bempedoico. En los estudios de fase 3 en hiperlipidemia primaria, se observó una disminución de la hemoglobina respecto a los valores iniciales de ≥ 20 g/l y < límite inferior de la normalidad (LIN) en el 4,6 % de los pacientes del grupo de ácido bempedoico en comparación con el 1,9 % de los pacientes del grupo de placebo. Se comunicaron disminuciones de más de 50 g/l y < LIN en la hemoglobina a tasas similares en los grupos de ácido bempedoico y placebo (0,2 % frente al 0,2 %, respectivamente). Las disminuciones de la hemoglobina normalmente se produjeron en las 4 primeras semanas de tratamiento y volvieron a los valores iniciales tras la suspensión del tratamiento. Entre los pacientes que presentaban valores iniciales normales de hemoglobina, el 1,4 % en el grupo de ácido bempedoico y el 0,4 % en el grupo de placebo presentaron valores de hemoglobina inferiores al LIN durante el tratamiento. En los estudios de fase 3 en hiperlipidemia primaria, se comunicó anemia en el 2,5 % de los pacientes tratados con ácido bempedoico y en el 1,6 % de los pacientes tratados con placebo. En el estudio CLEAR Outcomes, se observaron disminuciones similares de la hemoglobina, y también se comunicó anemia con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ácido bempedoico (4,7 %) en comparación con los pacientes tratados con placebo (3,9 %). Se observó un aumento de la incidencia de anemia en los pacientes tratados de forma concomitante con ácido bempedoico y un fibrato. En el estudio CLEAR Outcomes, se notificó anemia con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ácido bempedoico que tomaban un fibrato al inicio del estudio (9,6 %) en comparación con los pacientes que no tomaban un fibrato (4,5 %).

 

Población de edad avanzada

 

De los 3621 pacientes tratados con ácido bempedoico en los estudios de fase 3 en hiperlipidemia primaria, 2098 (58 %) tenían > 65 años de edad. En el estudio CLEAR Outcomes, 4141 pacientes (59 %) tratados con ácido bempedoico tenían ≥65 años de edad y 1066 pacientes (15 %) tratados con ácido bempedoico tenían ≥75 años de edad. No se observaron diferencias globales en la seguridad entre la  población de personas de edad avanzada y de personas más jóvenes.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

Se han administrado dosis de hasta 240 mg/día (1,3 veces la dosis recomendada aprobada) en ensayos clínicos sin evidencia de toxicidad limitante de la dosis.

 

No se observaron efectos adversos en estudios en animales a exposiciones hasta 14 veces mayores que  en los pacientes tratados con ácido bempedoico a 180 mg una vez al día.

 

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de Nilemdo. En caso de sobredosis, se deben tratar los síntomas del paciente e instaurar medidas de apoyo en caso necesario.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes modificadores de los lípidos, otros agentes modificadores de los lípidos, código ATC: C10AX15

 

Mecanismo de acción

 

El ácido bempedoico es un inhibidor de la adenosina trifosfato-citrato liasa (ACL) que reduce el C-LDL mediante la inhibición de la síntesis de colesterol en el hígado. La ACL es una enzima secuencia arriba de la reductasa 3-hidroxi-3-metil-glutaril- coenzima A (HMG-CoA) en la vía de biosíntesis del colesterol. El ácido bempedoico requiere la activación de la coenzima A (CoA) por la acil-CoA sintetasa 1 de cadena muy larga (ACSVL1) a ETC-1002-CoA. La ACSVL1 se expresa principalmente en el hígado y no en el músculo esquelético. La inhibición de ACL por ETC-1002-CoA produce una reducción de la síntesis de colesterol en el hígado y reduce el C-LDL en la sangre mediante la regulación al alza de los receptores de las lipoproteínas de baja densidad. Además, la inhibición de ACL por ETC-1002-CoA produce la supresión concomitante de la biosíntesis de los ácidos grasos hepáticos.

 

Efectos farmacodinámicos

 

La administración de ácido bempedoico en monoterapia y en combinación con otros medicamentos modificadores de los lípidos reduce el C-LDL, el colesterol no de lipoproteínas de alta densidad (C no HDL), la apolipoproteína B (apo B), el colesterol total (CT) y la proteína C reactiva (PCR) en pacientes con hipercolesterolemia o dislipidemia mixta.

 

Debido a que los pacientes con diabetes presentan un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, los ensayos clínicos con ácido bempedoico incluyeron a pacientes con diabetes mellitus. En el subgrupo de pacientes con diabetes, se observaron niveles inferiores de hemoglobina A1c (HbA1c) en comparación con placebo (un promedio del 0,2 %). En pacientes sin diabetes, no se observó ninguna  diferencia en la HbA1c entre el ácido bempedoico y el placebo y no hubo diferencias en las tasas de hipoglucemia.

 

Electrofisiología cardíaca

A una dosis de 240 mg (1,3 veces la dosis aprobada recomendada), el ácido bempedoico no prolonga  el intervalo QT en un grado clínicamente significativo.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Eficacia clínica y seguridad en la hipercolesterolemia primaria y la dislipidemia mixta

Se investigó la eficacia de Nilemdo en cuatro estudios de fase 3 en hiperlipidemia primaria, multicéntricos, aleatorizados, con doble enmascaramiento y controlados con placebo en los que participaron 3623 pacientes adultos con hipercolesterolemia o dislipidemia mixta, con 2425 pacientes aleatorizados para recibir ácido bempedoico. Todos los pacientes recibieron ácido bempedoico en una dosis de 180 mg o un placebo por vía oral una vez al día. En dos ensayos, los pacientes estaban recibiendo tratamientos modificadores de los lípidos de base que consistían en una dosis tolerada máxima de estatina, con o sin otros tratamientos modificadores de los lípidos. Se realizaron dos ensayos en pacientes con intolerancia documentada a las estatinas. La variable primaria de eficacia en todos los ensayos de fase 3 fue la reducción porcentual media en el C-LDL entre el periodo inicial y la semana 12 en comparación con el placebo.

 

Tratamiento combinado con estatinas

CLEAR Wisdom (estudio 1002-047) fue un estudio de fase 3 en hiperlipidemia primaria, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo y de 52 semanas de duración en pacientes con hipercolesterolemia o dislipidemia mixta. La eficacia de Nilemdo se evaluó en la semana 12. En el ensayo se incluyó a 779 pacientes aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir ácido bempedoico (n = 522) o un placebo (n = 257) como tratamiento adyuvante a un tratamiento para la reducción de los lípidos a la dosis máxima tolerada. El tratamiento para la reducción de los lípidos a la dosis máxima tolerada se definió como una dosis máxima tolerada de estatinas (incluidos regímenes de estatinas que no consistieran en la administración diaria y en dosis nulas o muy bajas) en monoterapia o en combinación con otros tratamientos para la reducción de los lípidos. Se excluyó del ensayo a los pacientes que recibían simvastatina 40 mg/día o más.

 

Globalmente, la edad media inicial era de 64 años (intervalo: 28 a 91 años), el 51 % tenía ≥ 65 años de edad, el 36 % eran mujeres, el 94 % eran blancos, el 5 % eran negros y el 1 % eran asiáticos. El C-LDL inicial medio era de 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl ). En el momento de la aleatorización, el 91 % de los pacientes estaba recibiendo tratamiento con estatinas y el 53 % estaba recibiendo un tratamiento de  alta intensidad con estatinas. El ácido bempedoico redujo significativamente el C-LDL entre el periodo inicial y la semana 12 en comparación con placebo (p <0,001). El ácido bempedoico también redujo significativamente el C no HDL, la apo B y el CT.

 

CLEAR Harmony (estudio 1002-040) fue un estudio de fase 3 en hiperlipidemia primaria, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo y de 52 semanas de duración en el que se evaluaron la seguridad y la eficacia del ácido bempedoico en pacientes con hipercolesterolemia o dislipidemia mixta. La eficacia de Nilemdo se evaluó en la semana 12. En el ensayo se incluyó a 2230 pacientes aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir ácido bempedoico (n = 1488) o un placebo (n = 742) como tratamiento adyuvante a un tratamiento para la reducción de los lípidos a la dosis máxima tolerada. El tratamiento para la reducción de los lípidos a la dosis máxima tolerada se definió como una dosis máxima tolerada de estatinas (incluidos regímenes de estatinas que no consistieran en la administración diaria y dosis muy bajas) en monoterapia o en combinación con otros tratamientos para la reducción de los lípidos. Los pacientes que recibían simvastatina 40 mg al día o una dosis superior y los pacientes que recibían inhibidores de PCSK9 fueron excluidos del ensayo.

 

Globalmente, la edad media inicial era de 66 años (intervalo: de 24 a 88 años), el 61 % tenía ≥ 65 años  de edad, el 27 % eran mujeres, el 96 % eran blancos, el 3 % eran negros y el 1 % eran asiáticos. El C-LDL inicial medio fue de 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl ). En el momento de la aleatorización, todos los  pacientes estaban recibiendo tratamiento con estatinas y el 50 % estaba recibiendo un tratamiento de  alta intensidad con estatinas. El ácido bempedoico redujo significativamente el C-LDL entre el periodo inicial y la semana 12 en comparación con placebo (p < 0,001). Una proporción significativamente más elevada de pacientes alcanzó un C-LDL de  <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) en el grupo del ácido bempedoico en comparación con el placebo en la semana 12 (32 % frente al 9 %, p <0,001); el ácido bempedoico también redujo significativamente el C no HDL, la apo B y el CT (ver Tabla 2).

 

Tabla 2: Efectos del tratamiento con Nilemdo en comparación con placebo en pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta (cambio porcentual medio entre el periodo  inicial y la semana 12)

	CLEAR Wisdom (estudio 1002-047) (N = 779)		CLEAR Harmony (estudio 1002-040) (N = 2230)
	Nilemdo n = 522	Placebo n = 257	Nilemdo n = 1488	Placebo n = 742
C-LDLa, n	498	253	1488	742
Media de MC	–15,1	2,4	–16,5	1,6
C no HDLa, n	498	253	1488	742
Media de MC	–10,8	2,3	–11,9	1,5
apo Ba, n	479	245	1485	736
Media de MC	–9,3	3,7	–8,6	3,3
CTa, n	499	253	1488	742
Media de MC	–9,9	1,3	–10,3	0,8

apo B = apolipoproteína B; C-HDL = colesterol de lipoproteínas de alta densidad; C-LDL = colesterol de lipoproteínas de  baja densidad; MC = mínimos cuadrados; CT = colesterol total.

Estatina de base (1002-047): atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina y lovastatina.

Estatina de base (1002-040): atorvastatina, simvastatina y pravastatina.

a.    El cambio porcentual respecto al periodo inicial se analizó utilizando un análisis de covarianza (ANCOVA), con los  estratos de tratamiento y aleatorización como factores y los parámetros lipídicos basales como covariable.

 

Pacientes intolerantes a las estatinas

CLEAR Tranquility (estudio 1002-048) fue un estudio fase 3 en hiperlipidemia primaria, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo y de 12 semanas de duración en el que se evaluó la eficacia de Nilemdo frente a placebo en la reducción del C-LDL cuando se añadía a ezetimiba en pacientes con C-LDL elevado que presentaban antecedentes de intolerancia a las estatinas y no podían tolerar más que la dosis inicial aprobada mínima de una estatina. El ensayo incluyó a 269 pacientes aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir ácido bempedoico (n = 181) o placebo (n = 88) como tratamiento adyuvante a ezetimiba 10 mg al día durante 12 semanas.

 

Globalmente, la edad media inicial era de 64 años (intervalo: 30 a 86 años), el 55 % tenía ≥ 65 años de edad, el 61 % eran mujeres, el 89 % eran blancos, el 8 % eran negros, el 2 % eran asiáticos y el 1 % era de otra raza. El C-LDL basal medio era de 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). En el momento de la aleatorización, el 33 % de los pacientes que recibían ácido bempedoico frente al 28 % de los que recibían placebo estaba recibiendo tratamiento con estatinas a dosis menores o iguales a las mínimas aprobadas. El ácido bempedoico redujo de manera significativa el C-LDL entre el periodo inicial y la semana 12 en comparación con placebo (p <0,001). El ácido bempedoico también redujo de manera significativa el C no HDL, la apo B y el CT (ver Tabla 3).

 

CLEAR Serenity (estudio 1002-046) fue un estudio de fase 3 en hiperlipidemia primaria, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo y de 24 semanas de duración en el que se evaluó la eficacia de Nilemdo frente a placebo en pacientes con C-LDL elevado que eran intolerantes a las estatinas o no toleraban dos o más estatinas, una a la dosis mínima. Los pacientes capaces de tolerar una dosis inferior a la dosis inicial aprobada de una estatina fueron autorizados a mantener dicha dosis durante el estudio. La  eficacia del ácido bempedoico se evaluó en la semana 12. El ensayo incluyó a 345 pacientes aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir ácido bempedoico (n = 234) o un placebo (n = 111) durante 24 semanas. En el momento de la aleatorización, el 8 % de los pacientes tratados con ácido bempedoico frente al 10 % de los pacientes tratados con placebo estaba recibiendo un tratamiento con estatinas a una dosis inferior a las dosis mínimas aprobadas y el 36 % de los pacientes tratados con ácido bempedoico frente al 30 % de los pacientes tratados con placebo estaba recibiendo otros tratamientos modificadores de los lípidos diferentes de estatinas.

 

Globalmente, la edad media inicial era de 65 años (intervalo: de 26 a 88 años), el 58 % tenía ≥ 65 años  de edad, el 56 % eran mujeres, el 89 % eran blancos, el 8 % eran negros, el 2 % eran asiáticos y el 1 % era de otra raza. El C-LDL inicial medio era de 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl).

 

El ácido bempedoico redujo de manera significativa el C-LDL entre el periodo inicial y la semana 12  en comparación con placebo (p <0,001). El ácido bempedoico también redujo de manera significativa  el C no HDL, la apo B y el CT (ver Tabla 3).

 

Tratamiento en ausencia de tratamientos modificadores de los lípidos

En el CLEAR Serenity (estudio 1002-046), 133 pacientes en el grupo del ácido bempedoico y 67 pacientes en el grupo del placebo no estaban recibiendo tratamientos modificadores de los lípidos de base. El ácido bempedoico redujo significativamente el C-LDL entre el periodo inicial y la semana 12 en comparación con placebo en este subgrupo. La diferencia entre el ácido bempedoico y el placebo en el cambio porcentual medio en el C-LDL entre el periodo inicial y la semana 12 fue del –22,1 % (IC: – 26,8 %, –17,4 %; p <0,001).

 

Tabla 3: Efectos del tratamiento con Nilemdo en comparación con placebo en pacientes intolerantes a las estatinas (cambio porcentual medio entre el periodo inicial y la semana 12)

	CLEAR Tranquility (estudio 1002-048) (N = 269)		CLEAR Serenity (estudio 1002-046) (N = 345)
	Nilemdo n = 181	Placebo n = 88	Nilemdo n = 234	Placebo n = 111
C-LDLa, n	175	82	224	107
Media de MC	–23,5	5,0	–22,6	–1,2
C no HDLa, n	175	82	224	107
Media de MC	–18,4	5,2	–18,1	–0,1
apo Ba, n	174	81	218	104
Media de MC	–14,6	4,7	–14,7	0,3
CTa, n	176	82	224	107
Media de MC	–15,1	2,9	–15,4	–0,6

apo B = apolipoproteína B; C-HDL = colesterol de lipoproteínas de alta densidad, C-LDL = colesterol de lipoproteínas de  baja densidad; MC = mínimos cuadrados; CT = colesterol total.

Estatina de base (1002-048): atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, lovastatina.

Estatina de base (1002-046): atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, pravastatina, lovastatina.

1. El cambio porcentual respecto al periodo inicial se analizó utilizando un análisis de covarianza (ANCOVA) con los  estratos de tratamiento y aleatorización como factores y los parámetros lipídicos basales como covariable.

 

En los cuatro ensayos, los efectos reductores del C-LDL máximos se observaron ya en la semana 4 y la eficacia se mantuvo durante todos los ensayos. Estos resultados fueron coherentes en todos los subgrupos estudiados en cualquiera de los ensayos, incluida la edad, el sexo, la raza, la etnia, la región, los antecedentes de diabetes, el C-LDL inicial, el índice de masa corporal (IMC), el estado de HFHe y los tratamientos de base.

 

Eficacia clínica y seguridad en la prevención de eventos cardiovasculares

CLEAR Outcomes (Estudio 1002-043) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y dirigido a eventos en 13 970 pacientes adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECV) establecida (70 %) o con alto riesgo de padecer ECV aterosclerótica (30 %). Los pacientes con ECV establecida tenían antecedentes documentados de enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial periférica sintomática y/o enfermedad aterosclerótica cerebrovascular. Se consideró que los pacientes sin ECV establecida presentaban un riesgo elevado de ECV al cumplir al menos uno de los siguientes criterios: (1) diabetes mellitus (tipo 1 o tipo 2) en mujeres mayores de 65 años de edad o en hombres mayores de 60 años de edad, o (2) una puntuación de riesgo de Reynolds >30 % o una puntuación de riesgo de SCORE >7,5 % en 10 años, o (3) una puntuación de calcio arterial coronario >400 unidades Agatston en cualquier momento en el pasado. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir Nilemdo 180 mg al día (n = 6992) o placebo (n = 6978) solo o como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes de fondo que podían incluir dosis muy bajas de estatinas. En general, más del 95 % de los pacientes recibieron un seguimiento hasta el final del ensayo o la muerte, y menos del 1 % dejó de acudir al seguimiento. La mediana de duración del seguimiento fue de 3,4 años.

 

Al inicio del estudio, la media de edad era de 65,5 años, el 48 % eran mujeres y el 91 % eran de raza blanca. Las características basales adicionales seleccionadas incluían hipertensión (85 %), diabetes mellitus (46 %), prediabetes mellitus (42 %), tabaquismo activo (22 %), TFGe <60 ml/min por 1,73 m2 (21 %) y un índice de masa corporal medio de 29,9 kg/m2. La media basal de C-LDL era de 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Al inicio del estudio, el 41 % de los pacientes tomaba al menos un tratamiento modificador de los lípidos, incluido ezetimiba (12 %) y dosis muy bajas de estatinas (23 %).

 

Nilemdo redujo significativamente el riesgo de la variable primaria compuesta de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE-4) que consistía en muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o revascularización coronaria en un 13 % en comparación con placebo (hazard ratio: 0,87; IC del 95 %: 0,79; 0,96; p = 0,0037); y el riesgo de la variable secundaria clave compuesta MACE-3 (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal) se redujo significativamente en un 15 % en comparación con placebo (hazard ratio: 0,85; IC del 95 %: 0,76; 0,96; p = 0,0058). El resultado de la variable primaria compuesta fue por lo general consistente en todos los subgrupos preespecificados (incluida la edad inicial, la raza, la etnia, el sexo, la categoría de C-LDL, el uso de estatinas, el uso de ezetimiba y la diabetes). El impacto de Nilemdo en los componentes individuales de la variable primaria incluyó una reducción del 27 % en el riesgo de infarto de miocardio no mortal y una reducción del 19 % en el riesgo de revascularización coronaria en comparación con placebo. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en la reducción del ictus no mortal y del riesgo de muerte cardiovascular en comparación con placebo. Los resultados de las variables primaria y secundarias clave de eficacia se muestran en la Tabla 4. Las estimaciones de la curva de Kaplan-Meier de la incidencia acumulada de la variable primaria MACE-4 y de la variable secundaria MACE-3 se muestran en las Figuras 1 y 2 siguientes. La incidencia acumulada de la variable primaria MACE-4 está separada por el mes 6.

 

Además, la diferencia entre Nilemdo y placebo en el cambio porcentual medio del C-LDL desde el inicio hasta el mes 6 fue del –20 % (IC del 95 %: –21 %, –19 %).

 

Tabla 4: Efecto de Nilemdo en los eventos cardiovasculares mayores

Variable	Nilemdo N = 6992	Placebo N = 6978	Nilemdo frente a placebo
	n (%)	n (%)	Hazard ratioa (IC del 95 %) Valor pb
Variable primaria compuesta
Muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal, revascularización coronaria (MACE-4)	819 (11,7)	927 (13,3)	0,87 (0,79; 0,96) 0,0037
Componentes de la variable primaria
Infarto de miocardio no mortal	236 (3,4)	317 (4,5)	0,73 (0,62; 0,87)
Revascularización coronaria	435 (6,2)	529 (7,6)	0,81 (0,72; 0,92)
Ictus no mortal	119 (1,7)	144 (2,1)	0,82 (0,64; 1,05)
Muerte cardiovascular	269 (3,8)	257 (3,7)	1,04 (0,88; 1,24)
Variables secundarias clave
Muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal (MACE-3)	575 (8,2)	663 (9,5)	0,85 (0,76; 0,96) 0,0058
Infarto de miocardio mortal y no mortal	261 (3,7)	334 (4,8)	0,77 (0,66; 0,91) 0,0016
Revascularización coronaria	435 (6,2)	529 (7,6)	0,81 (0,72; 0,92) 0,0013
Ictus mortal y no mortal	135 (1,9)	158 (2,3)	0,85 (0,67; 1,07) NS

IC = intervalo de confianza; MACE = evento cardiovascular adverso mayor; NS = no significativo.

1. El hazard ratio y el IC del 95 % correspondiente se basaron en un modelo de riesgos proporcionales de Cox que ajustó el tratamiento como variable explicativa.
2. El valor p se basó en la prueba de log rank.

Nota: esta tabla también presenta el tiempo transcurrido hasta la primera aparición de cada uno de los componentes de MACE; los pacientes pueden estar incluidos en más de 1 categoría.

 

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para el tiempo transcurrido hasta la primera aparición de MACE-4

MACE = evento cardiovascular adverso mayor.

Nota: MACE-4 se define como la variable compuesta de muerte CV, IM no mortal, ictus no mortal o revascularización coronaria.

 

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para el tiempo transcurrido hasta la primera aparición de MACE-3

MACE = evento cardiovascular adverso mayor.

Nota: MACE-3 se define como la variable compuesta de muerte CV, IM no mortal o ictus no mortal.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ácido bempedoico en la población pediátrica entre 4 y menos de 18 años de  edad para el tratamiento del colesterol elevado. Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

 

 

Absorción

 

Los datos farmacocinéticos indican que el ácido bempedoico se absorbe con una mediana del tiempo hasta la concentración máxima de 3,5 horas cuando se administra en comprimidos de 180 mg de Nilemdo. Los parámetros farmacocinéticos del ácido bempedoico se presentan como la media (desviación estándar [DE]) salvo que se especifique lo contrario. El ácido bempedoico puede considerarse un profármaco que se activa intracelularmente por ACSVL1 a ETC-1002-CoA. La Cmáx y el AUC en estado estacionario tras la administración de dosis múltiples en pacientes con hipercolesterolemia fueron de 24,8 (6,9) microgramos/ml y de 348 (120) microgramos·h/ml, respectivamente. La farmacocinética en estado estacionario del ácido bempedoico fue generalmente lineal en un intervalo de 120 mg a 220 mg. No hubo cambios dependientes del tiempo en la farmacocinética del ácido bempedoico tras la administración repetida a la dosis recomendada, y el estado estacionario del ácido bempedoico se logró tras 7 días. La tasa media de acumulación del ácido bempedoico fue de aproximadamente 2,3 veces.

 

La administración concomitante de alimentos no tuvo ningún efecto en la biodisponibilidad oral del  ácido bempedoico cuando se administró en comprimidos de 180 mg de Nilemdo. Los alimentos ralentizan la velocidad de absorción del ácido bempedoico: la velocidad de absorción constante con alimentos es de 0,32/h.

 

Distribución

 

El volumen aparente de distribución (V/F) del ácido bempedoico fue de 18 l. La unión a proteínas plasmáticas del ácido bempedoico, su glucurónido y su metabolito activo, ESP15228, fue del 99,3 %, 98,8 % y 99,2 %, respectivamente. El ácido bempedoico no se distribuye en los glóbulos rojos.

 

En un estudio sobre lactancia realizado en 8 mujeres sanas en periodo de lactancia se evaluaron las concentraciones del ácido bempedoico en la leche materna madura. Se administró un comprimido oral de 180 mg de Nilemdo una vez al día durante seis días consecutivos. La estimación de la media geométrica de la Cmáx del ácido bempedoico en la leche materna fue de 118 ng/ml (intervalo: de 79,6 a 251 ng/ml) con una mediana de Tmáx de aproximadamente 3 horas.

 

Se detectó ácido bempedoico en la leche materna de las mujeres en periodo de lactancia que recibieron una dosis diaria de 180 mg de ácido bempedoico durante seis días consecutivos. La dosis diaria media de ácido bempedoico que recibió el lactante a través de la leche materna fue de aproximadamente 0,03 mg/día (IC del 95 %: 0,02; 0,05), con una dosis oral diaria media calculada para el lactante de 0,012 mg/kg/día, en función de una ingesta estándar de leche por parte del lactante de 150 ml/kg/día. La dosis relativa media (DE) para el lactante fue de aproximadamente el 0,5 (0,2) % de las dosis correspondientes ajustadas al peso de la madre. Las concentraciones de ESP15228, el metabolito activo, en la leche materna estaban por debajo del límite de cuantificación (20 ng/ml) en 7 de los 8 sujetos evaluados. No hay información sobre los efectos de Nilemdo en los lactantes amamantados ni sobre su efecto en la producción de leche. Se deben tener en cuenta los beneficios de la lactancia materna para el desarrollo y la salud del lactante amamantado junto con la necesidad clínica de la madre de recibir el tratamiento con Nilemdo, así como los posibles efectos adversos de Nilemdo o de la afección materna subyacente en el lactante amamantado.

 

Biotransformación

 

Los estudios de interacciones metabólicas in vitro indican que el ácido bempedoico, así como su metabolito activo y formas de glucurónido no se metabolizan por las enzimas del citocromo P450, ni  las inhiben o inducen.

 

La vía primaria de eliminación del ácido bempedoico es a través del metabolismo para formar acil glucurónido. El ácido bempedoico también se convierte de manera reversible a un metabolito activo (ESP15228) sobre la base de la actividad de la aldo-ceto reductasa observada in vitro del hígado humano. La relación del AUC plasmática media del metabolito/fármaco original para ESP15228 tras la administración de dosis repetidas fue del 18 % y permaneció constante en el tiempo. Ambos compuestos se convierten en conjugados de glucurónido inactivos in vitro por la UDP-glucuronosiltransferasa-2B7 (UGT2B7). El ácido bempedoico, ESP15228 y sus formas conjugadas respectivas se detectaron en plasma, representando el ácido bempedoico la mayoría (46 %) del AUC0-48 h y siendo su glucurónido el siguiente más prevalente (30 %). ESP15228 y su glucurónido representaban el 10 % y el 11 % del AUC0-48 h plasmática, respectivamente.

 

La Cmáx y el AUC en estado estacionario del metabolito activo equipotente (ESP15228) del ácido bempedoico en pacientes con hipercolesterolemia fueron de 3,0 (1,4) microgramos/ml y de 54,1 (26,4) microgramos·h/ml, respectivamente. Es probable que el ESP15228 hiciera una leve  contribución a la actividad clínica global del ácido bempedoico sobre la base de la exposición sistémica y las propiedades farmacocinéticas.

 

Eliminación

 

La eliminación en estado estacionario (CL/F) del ácido bempedoico determinado a partir de un análisis de farmacocinética (FC) poblacional en pacientes con hipercolesterolemia fue de 12,1 ml/min tras la administración una vez al día; la eliminación renal del ácido bempedoico inalterado representaba menos del 2 % de la eliminación total. La semivida media (DE) del ácido bempedoico en humanos fue de 19 (10) horas en estado estacionario.

 

Tras la administración oral de una dosis única de 240 mg de ácido bempedoico (1,3 veces la dosis recomendada aprobada), el 62,1 % de la dosis total (ácido bempedoico y sus metabolitos) se recuperó en orina, principalmente en forma de conjugado acil glucurónido del ácido bempedoico y el 25,4 % se recuperó en heces. Menos del 5 % de la dosis administrada se excretó en forma de ácido bempedoico no alterado en heces y orina combinadas.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

La farmacocinética del ácido bempedoico se evaluó en estudios de dosis únicas y en análisis de FC poblacional en pacientes  con diversos grados de insuficiencia renal. En comparación con los sujetos con función renal normal, el AUC del ácido bempedoico  fue entre 1,4 veces y 2,2 veces superior en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. El AUC del ácido bempedoico fue 1,47 veces (IC del 90 %: 1,01; 2,15) y 1,75 veces (IC del 90 %: 1,15; 2,68) superior en los sujetos con enfermedad renal terminal (ERT) a los que se administró ácido bempedoico (dosis única, 180 mg) 1 hora antes de la hemodiálisis (HD) y en los sujetos con ERT que recibieron ácido bempedoico 23 horas después de la HD, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos que tenían una función renal normal.

 

La excreción renal representa una vía menor de eliminación del ácido bempedoico total inalterado (ver sección 5.2, Eliminación) y las medias geométricas de las exposiciones de AUC variaron de 392 a 480 µg·h/ml en los sujetos que tenían desde insuficiencia renal moderada hasta ERT en HD en los estudios de dosis únicas.

 

Insuficiencia hepática

La farmacocinética del ácido bempedoico y su metabolito (ESP15228) se estudió en pacientes con función hepática normal o insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A o B) tras una dosis única (n = 8/grupo). En comparación con los pacientes con función hepática normal, la Cmáx y el AUC  medias del ácido bempedoico disminuyeron en un 11 % y un 22 %, respectivamente, en pacientes con  insuficiencia hepática leve y en un 14 % y un 16 %, respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se espera que esto redunde en una menor eficacia. Por ello, no se requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

 

El ácido bempedoico no se estudió en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

 

Otras poblaciones especiales

La farmacocinética del ácido bempedoico no se vio afectada por la edad, el sexo o la raza. El peso corporal fue una covariable estadísticamente significativa. El cuartil mínimo del peso corporal (<73 kg) estaba relacionado con una exposición aproximadamente un 30 % superior. El aumento de la exposición no fue clínicamente significativo y no se recomienda ajustar la dosis sobre la base del peso.

 

 

En el conjunto estándar de estudios de genotoxicidad no se han identificado mutagenicidad ni clastogenicidad del ácido bempedoico. En estudios de carcinogenicidad de vida completa en roedores, el ácido bempedoico aumentó la incidencia de tumores hepatocelulares y foliculares de la glándula tiroidea en ratas macho y tumores hepatocelulares en ratones macho. Puesto que se trata de tumores frecuentes observados en ensayos biológicos de la vida completa de roedores y el mecanismo de tumorogénesis es secundario a la activación del receptor activado por proliferadores peroxisómicos (PPAR) alfa específico de roedores, no se considera que  estos tumores puedan traducirse en un riesgo en humanos.

 

Se observaron un aumento del peso del hígado e hipertrofia hepatocelular únicamente en ratas, que remitieron parcialmente tras la recuperación durante un mes a ≥30 mg/kg/día o 4 veces la exposición en humanos a 180 mg. Se observaron cambios reversibles no adversos en los parámetros de laboratorio indicativos de estos efectos hepáticos, reducciones de los parámetros de glóbulos rojos y coagulación y aumentos en el nitrógeno ureico y la creatinina en ratas y monos a las dosis toleradas. El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) para una respuesta adversa en los estudios crónicos fue de 10 mg/kg/día y 60 mg/kg/día asociados a exposiciones inferiores y 15 veces la exposición en humanos a 180 mg en ratas y monos, respectivamente.

 

El ácido bempedoico no fue teratógeno ni tóxico en embriones o fetos de conejas gestantes a dosis de  hasta 80 mg/kg/día o 12 veces la exposición sistémica en humanos a 180 mg. Las ratas gestantes que recibieron ácido bempedoico a 10, 30 y 60 mg/kg/día durante la organogénesis presentaron un menor número de fetos viables y un menor peso corporal fetal a ≥ 30 mg/kg/día o 4 veces la exposición sistémica en humanos a 180 mg. Se observó un aumento de la incidencia de hallazgos en el esqueleto  de los fetos (escápula y costillas dobladas) con todas las dosis, a exposiciones inferiores a la exposición sistémica en humanos a 180 mg. En un estudio de desarrollo prenatal y posnatal, las ratas gestantes que recibieron ácido bempedoico a 5, 10, 20 y 30 mg/kg/día durante toda la gestación y la lactancia presentaron efectos adversos maternos a ≥ 20 mg/kg/día y reducciones en el número de crías vivas y supervivencia de las crías, el crecimiento de las crías y el aprendizaje y la memoria a ≥ 10 mg/kg/día, con exposiciones maternas a 10 mg/kg/día, menos que la exposición en humanos a 180 mg.

 

No se dispone de datos sobre el efecto de Nilemdo en la fertilidad humana. La administración de ácido bempedoico a ratas macho y hembra antes del apareamiento y hasta el día 7 de gestación en hembras produjo cambios en el ciclo estral, redujo el número de cuerpos lúteos y de implantaciones a ≥ 30 mg/kg/día, sin efectos en la fertilidad de los machos o las hembras o los parámetros del esperma a 60 mg/kg/día (4 y 9 veces la exposición sistémica en humanos a 180 mg, respectivamente).

 

 

Núcleo del comprimido

 

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina (E 460)

Carboximetilalmidón sódico (grado tipo A)

Hidroxipropilcelulosa (E 463)

Estearato de magnesio (E 470b)

Sílice coloidal anhidra (E 551)

 

Cubierta pelicular

 

Alcohol (poli)vinílico parcialmente hidrolizado (E 1203)

Talco (E 553b)

Dióxido de titanio (E 171)

Macrogol/PEG (E 1521)

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

 

3 años

 

 

No requiere condiciones especiales de conservación.

 

 

Blísteres de cloruro de polivinilo (PVC)/aluminio.

Tamaños de envases de 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 o 100 comprimidos recubiertos con película.

Blísteres unidosis precortados de cloruro de polivinilo (PVC)/aluminio.

Tamaños de envases de 10 x 1, 50 x 1 o 100 x 1 comprimido recubierto con película.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

81379 Múnich

Alemania

 

 

EU/1/20/1425/001 - 011

 

 

Fecha de la primera autorización: 01/abril/2020

Fecha de la última renovación: 18/noviembre/2024

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.