Plegridy 63 microgramos solución inyectable en jeringa precargada

Plegridy 94 microgramos solución inyectable en jeringa precargada

Plegridy 125 microgramos solución inyectable en jeringa precargada

Plegridy 63 microgramos solución inyectable en pluma precargada

Plegridy 94 microgramos solución inyectable en pluma precargada

Plegridy 125 microgramos solución inyectable en pluma precargada

 

 

Plegridy 63 microgramos solución inyectable en jeringa precargada (vía subcutánea)

 

Cada jeringa precargada contiene 63 microgramos de peginterferón beta-1a* en 0,5 ml de solución inyectable.

 

Plegridy 94 microgramos solución inyectable en jeringa precargada (vía subcutánea)

 

Cada jeringa precargada contiene 94 microgramos de peginterferón beta-1a* en 0,5 ml de solución inyectable.

 

Plegridy 125 microgramos solución inyectable en jeringa precargada(vía subcutánea)

 

Cada jeringa precargada contiene 125 microgramos de peginterferón beta-1a* en 0,5 ml de solución inyectable.

 

Plegridy 125 microgramos; solución inyectable en jeringa precargada (vía intramuscular)

Cada jeringa precargada contiene 125 microgramos de peginterferón beta-1a* en 0,5 ml de solución inyectable.

 

Plegridy 63 microgramos solución inyectable en pluma precargada (vía subcutánea)

 

Cada pluma precargada contiene 63 microgramos de peginterferón beta-1a* en 0,5 ml de solución inyectable.

 

Plegridy 94 microgramos solución inyectable en pluma precargada (vía subcutánea)

 

Cada pluma precargada contiene 94 microgramos de peginterferón beta-1a* en 0,5 ml de solución inyectable.

 

Plegridy 125 microgramos solución inyectable en pluma precargada (vía subcutánea)

 

Cada pluma precargada contiene 125 microgramos de peginterferón beta-1a* en 0,5 ml de solución inyectable.

 

La dosis indica la cantidad de la fracción de interferón beta-1a de peginterferón beta-1a sin tener en cuenta la fracción de PEG unida.

*El principio activo, peginterferón beta-1a, es un conjugado covalente de interferón beta-1a, producido en células de ovario de hámster chino, con 20.000 Dalton (20 kDa) metoxi poli(etilenglicol) usando un conector de O-2-metilpropionaldehído.

 

La potencia de este medicamento no se debe comparar con la de ninguna otra proteína pegilada o no pegilada de la misma clasificación terapéutica. Para más información, ver sección 5.1.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Solución inyectable (inyectable).

 

Solución transparente e incolora con un pH 4,5-5,1.

 

 

Plegridy está indicado para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) remitente recidivante en adultos (ver sección 5.1).

 

 

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico experto en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

 

Plegridy se puede administrar por vía subcutánea (SC) con una pluma precargada o una jeringa precargadade un solo uso, o bien por vía intramuscular (IM) con una jeringa precargada de un solo uso.

 

Se ha demostrado la eficacia del peginterferón beta-1a administrado por vía subcutánea en comparación con placebo.No se dispone de datos comparativos directos entre peginterferón beta-1a e interferón beta no pegilado ni de datos de eficacia de peginterferón beta-1a después de cambiar desde un interferón beta no pegilado.Esto se debe tener en cuenta cuando se cambian tratamientos de pacientes entre interferones pegilados y no pegilados (ver sección 5.1).

 

Posología

 

La dosis recomendada de Plegridy es de 125 microgramos en inyección SC o IM cada 2 semanas (14 días).

 

Inicio del tratamiento

 

Generalmente, se recomienda que los pacientes inicien el tratamiento por vía SC o por vía IM con 63 microgramos en la dosis 1 (en el día 0), aumenten a 94 microgramos en la dosis 2 (en el día 14), alcancen la dosis completa de 125 microgramos en la dosis 3 (en el día 28) y continúen con la dosis completa(125 microgramos) cada dos semanas (14 días) a partir de entonces (ver Tabla 1a para la administración SC o Tabla 1b para la administración IM).

 

Vía subcutánea

Hay disponible un envase de inicio que contiene las 2 primeras dosis (63 microgramos y 94 microgramos).

 

Tabla 1:

Programa de ajuste de la dosis de inicio por vía SC

 

Dosis	Tiempo*	Cantidad (microgramos)	Etiqueta de la jeringa
Dosis 1	Día 0	63	Naranja
Dosis 2	Día 14	94	Azul
Dosis 3	Día 28	125 (dosis completa)	Gris

*Administración cada 2 semanas (14 días)

 

Vía intramuscular

Un envase para administración contiene la dosis completa de 125 microgramos en 1 jeringa  precargada.

 

Los clips para ajuste de dosis de Plegridy, diseñados para su uso con la jeringa precargada, están destinados a limitar la dosis que se administra a 63 microgramos (dosis 1 [1/2 dosis], clip amarillo para ajuste de la mitad de la dosis) y 94 microgramos (dosis 2 [3/4 de dosis], clip violeta para ajuste de ¾ de la dosis), para el día 0 y el día 14, respectivamente.Cada clip para ajuste de dosis de Plegridy se debe utilizar una vez y, después desechar junto con cualquier residuo del medicamento.Los pacientes deben utilizar la dosis completa de 125 microgramos (sin necesidad de clip) desde el día 28 en adelante (dosificación cada 14 días).

 

Tabla 1b: Programa de ajuste de dosis de inicio por vía IM

Dosis	Tiempo*	Cantidad (microgramos)	Clip para ajuste de dosis
Dosis 1	Día 0	63	amarillo
Dosis 2	Día 14	94	violeta
Dosis 3	Día 28	125(dosis completa)	no se necesitan clips

*Administración cada 2 semanas (14 días)

 

El ajuste de la dosis al inicio del tratamiento puede ayudar a paliar los síntomas seudogripales que pueden aparecer al comienzo del tratamiento con interferones. El uso profiláctico y simultáneo de antiinflamatorios, analgésicos y/o antipiréticos puede prevenir o paliar los síntomas seudogripales que algunas veces aparecen durante el tratamiento con interferón (ver sección 4.8).

 

No se han realizado estudios sobre el cambio entre la vía de administración SC y la vía de administración IM y viceversa.En base a la bioequivalencia demostrada entre las dos vías de administración, no se prevé la necesidad de realizar un ajuste de dosis si se cambia entre la vía SC y lavía IM, o viceversa (ver secciones 5.1 y 5.2).

 

Si se olvida una dosis, se debe administrar lo antes posible.

• Si faltan 7 días o más hasta la siguiente dosis programada: los pacientes se deben administrar la dosis olvidada inmediatamente. El tratamiento podrá continuar con la siguiente dosis programada de la forma prevista.
• Si faltan menos de 7 días hasta la siguiente dosis programada: los pacientes deben comenzar un nuevo calendario de administración de 2 semanas a partir del momento en el que se administra la dosis olvidada. Los pacientes no se deben administrar dos dosis de peginterferón beta-1a antes de que transcurran 7 días entre una y otra.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

No se ha estudiado suficientemente la seguridad y eficacia de peginterferón beta-1a en pacientes mayores de 65 años debido al número limitado de dichos pacientes en los ensayos clínicos.

 

Insuficiencia renal

 

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal en base a los datos del estudio de insuficiencia renal leve, moderada y grave, y la enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

 

No se ha estudiado peginterferón beta-1a en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de peginterferón beta-1a en niños y adolescentes de 10 a menos de 18 años de edad en la esclerosis múltiple. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de peginterferón beta-1a en niños menores de 10 años de edad. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

 

Se recomienda que un profesional sanitario forme a los pacientes en la técnica adecuada para que ellos mismos se autoadministren las inyecciones por vía SC utilizando las plumas precargadas/jeringas precargadas SC o las inyecciones por vía IM utilzando las jeringas precargadas IM, según corresponda.Se debe recomendar a los pacientes que alternen los sitios de administración de las inyeccionesSC o IM cada dos semanas.Los sitios habituales para las inyecciones subcutáneas son el abdomen, el brazo y el muslo. El sitio habitual para las inyecciones intramusculares es el muslo.

 

Cada pluma precargada/jeringa precargada de Plegridy para administración por vía SC se suministra con la aguja ya acoplada.La jeringa precargada de Plegridy para administración por vía IM se suministra como una jeringa precargada con una aguja para administración IM por separado.

 

Tanto las jeringas precargadas para vía IM y para vía SC y las plumas precargadas para vía SC son de un solo uso y deben desecharse después de ser utilizadas.

 

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

 

Una vez retirado de la nevera, se debe dejar que Plegridy alcance la temperatura ambiente (hasta 25?C) durante unos 30 minutos antes de la inyección. No se deben usar fuentes externas de calor como agua caliente para calentar el medicamento.

 

La jeringa precargada de Plegridy no se debe usar si el líquido presenta un cambio de color, está turbio o contiene partículas en suspensión. El líquido de la jeringa debe ser transparente e incoloro.

 

La pluma precargada de Plegridy no se debe usar a menos que se puedan ver las rayas verdes en la ventana del estado de inyección de la pluma. La pluma precargada de Plegridy no debe usarse si el líquido presenta un cambio de color, está turbio o contiene partículas en suspensión. El líquido en la ventana del medicamento debe ser transparente e incoloro.

 

 

• Hipersensibilidad al interferón beta o peginterferón natural o recombinante o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Pacientes con depresión grave activa y/o pensamientos suicidas (ver las secciones 4.4 y 4.8).

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Lesión hepática

 

Se han notificado casos de aumento de los niveles séricos de las aminotransferasas hepáticas, hepatitis, hepatitis autoinmune y casos raros de insuficiencia hepática grave con medicamentos que contienen interferón beta. Se han observado aumentos de las enzimas hepáticas con el uso de peginterferón beta- 1a. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos de lesión hepática (ver sección 4.8).

 

Depresión

 

Se debe administrar peginterferón beta-1a con precaución a pacientes con trastornos depresivos anteriores (ver sección 4.3). La depresión se presenta con elevada frecuencia en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente a su médico de cualquier síntoma de depresión y/o pensamientos suicidas.

 

Se debe controlar estrechamente durante el tratamiento a aquellos pacientes que muestren signos de depresión y tratarlos de manera adecuada. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con peginterferón beta-1a (ver sección 4.8).

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves que incluyen casos de anafilaxia como una complicación rara del tratamiento con interferón beta, incluido peginterferón beta-1a. Se debe informar a los pacientes que suspendan el tratamiento con peginterferón beta-1a y acudan al médico inmediatamente si presentan signos y síntomas de anafilaxia o de hipersensibilidad grave. No se debe reanudar el tratamiento con peginterferón beta-1a (ver sección 4.8).

 

Reacciones en el lugar de inyección

 

Se han notificado reacciones en el lugar de inyección, incluida necrosis en el lugar de inyección, con el uso de interferón beta subcutáneo. Para minimizar el riesgo de reacciones en el lugar de inyección se debe instruir a los pacientes en el uso de una técnica de inyección aséptica. El procedimiento para la autoadministración por el paciente se debe revisar periódicamente, especialmente si se producen reacciones en el lugar de inyección. Si el paciente experimenta una herida abierta en la piel, que puede ir acompañada de inflamación o drenaje de líquido del lugar de inyección, se debe advertir al paciente que consulte con su médico. Un paciente tratado con peginterferón beta-1a en los ensayos clínicos presentó necrosis en el lugar de inyección con el peginterferón-beta-1a vía SC.La decisión de interrumpir el tratamiento tras la presencia de necrosis en un solo lugar dependerá del grado de la necrosis (ver sección 4.8).

 

Disminución de los recuentos de células en sangre periférica

 

Se han notificado casos de disminución de los recuentos de células en sangre periférica en todas las líneas celulares, que incluyen casos raros de pancitopenia y trombocitopenia grave, en pacientes que reciben interferón beta. Se han observado citopenias, que incluyen casos raros y graves de neutropenia  y trombocitopenia, en pacientes tratados con peginterferón beta-1a. Se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas o signos de disminución de los recuentos de células en sangre periférica (ver sección 4.8).

 

Trastornos renales y urinarios

 

Síndrome nefrótico (efectos de clase)

 

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes que incluyen glomeruloesclerosis segmentaria y focal colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos que contienen interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en varios puntos temporales durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda vigilar periódicamente para detectar signos o síntomas incipientes, p. ej,. edema, proteinuria e insuficiencia renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar rápidamente el síndrome nefrótico y se debe considerar la suspensión del tratamiento con peginterferón beta-1a.

 

Insuficiencia renal grave

 

Se debe tener precaución cuando se administre peginterferón beta-1a y a pacientes con insuficiencia  renal grave.

 

Microangiopatía trombótica (MAT) (efectos de clase)

 

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos que contienen interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en varios puntos temporales durante el tratamiento  y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las primeras manifestaciones clínicas incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (p. ej., confusión, paresia) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a hemolisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerando el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente peginterferón beta-1a.

 

Anomalías de laboratorio

 

El uso de interferón se asocia con alteraciones analíticas. Además de las pruebas analíticas que se realizan normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, se recomienda llevar a cabo un recuento hematológico completo y fórmula leucocitaria, recuento de plaquetas y bioquímica sanguínea, incluyendo pruebas de función hepática (p. ej., aspartato aminotransferasa [ASAT], alanina aminotransferasa [ALAT]) antes de iniciar el tratamiento y a intervalos periódicos tras la introducción  del tratamiento con peginterferón beta-1a y luego periódicamente en ausencia de síntomas clínicos.

 

Los pacientes con mielosupresión pueden necesitar una monitorización más estrecha del recuento hematológico completo, con mielograma y recuento de plaquetas.

 

Se han observado hipotiroidismo e hipertiroidismo con el uso de medicamentos que contienen interferón beta. Se recomienda realizar periódicamente pruebas de la función tiroidea en pacientes con  antecedentes de disfunción tiroidea o según esté clínicamente indicado.

 

Crisis epilépticas

 

Se debe administrar Plegridy con precaución a pacientes con antecedentes de crisis epilépticas y a los  que estén recibiendo tratamiento con antiepilépticos, en particular si la epilepsia no está adecuadamente controlada con antiepilépticos (ver sección 4.8).

 

Enfermedad cardiaca

 

Se ha notificado un empeoramiento de la enfermedad cardiaca en pacientes tratados con interferón beta. La incidencia de acontecimientos cardiovasculares fue similar entre el grupo de peginterferón beta-1a (125 microgramos cada 2 semanas) y el grupo de placebo (7 % en cada grupo). No se notificaron acontecimientos cardiovasculares graves en los pacientes tratados con peginterferón beta- 1a en el estudio ADVANCE. No obstante, a los pacientes con enfermedad cardiaca significativa preexistente, como insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad arterial coronaria o arritmia, se les debe controlar por si empeora la afección cardiaca, especialmente al comienzo del tratamiento.

 

Inmunogenicidad

 

Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra el peginterferón beta-1a.Los datos obtenidos de pacientes tratados hasta 2 años con peginterferón beta-1a administrado por vía SC sugieren que menos del 1 % (5/715) desarrolló anticuerpos neutralizantes persistentes a la fracción de interferón beta-1a  del peginterferón beta-1a.Los anticuerpos neutralizantes tienen el potencial de reducir la eficacia clínica.Sin embargo, el desarrollo de anticuerpos frente a la fracción de interferón del peginterferón beta-1a no tuvo un impacto apreciable en la seguridad o la eficacia clínica, aunque el análisis estaba limitado por la baja incidencia de inmunogenicidad.

 

El tres por ciento de los pacientes (18/681) desarrolló anticuerpos persistentes a la fracción de PEG del peginterferón beta-1a. En el estudio clínico realizado, el desarrollo de anticuerpos frente a la fracción PEG del peginterferón beta-1a no tuvo un impacto apreciable en la seguridad o eficacia clínica (incluidas la tasa anualizada de brotes, lesiones detectadas en la imagen por resonancia magnética [IRM] y progresión de la discapacidad).

 

Insuficiencia hepática

 

Se debe tener precaución y considerar un control estrecho cuando se administre peginterferón beta-la pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos de  lesión hepática y se debe tener precaución cuando se utilicen interferones conjuntamente con otros medicamentos asociados a lesión hepática (ver las secciones 4.8 y 5.2).

 

Contenido de sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg); esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

No se han realizado estudios de interacciones. Los estudios clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir peginterferón beta-1a y corticoesteroides durante los brotes. Se ha notificado que los interferones reducen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P450 en humanos y en animales. Se debe tener precaución cuando se administre peginterferón beta-1a en combinación con medicamentos con un índice terapéutico estrecho y muy dependientes del sistema hepático del citocromo P450 para la eliminación, p. ej., algunas clases de antiepilépticos y antidepresivos.

 

 

Embarazo

 

Una amplia cantidad de datos (más de 1.000 resultados de embarazo) procedentes de la experiencia poscomercialización y de los registros indica que no existe un mayor riesgo de anomalías congénitas importantes después de la exposición a interferón beta antes de la concepción o de la exposición durante el primer trimestre del embarazo. Sin embargo, la duración de la exposición durante el primer trimestre no se conoce con precisión, ya que los datos se recopilaron cuando la utilización de interferón beta estaba contraindicada durante el embarazo, y el tratamiento probablemente se interrumpió cuando se detectó o confirmó el embarazo. La experiencia con respecto a la exposición durante el segundo y el tercer trimestre es muy limitada.

 

Según los datos en animales (ver sección 5.3), existe la posibilidad de un aumento del riesgo de abortos espontáneos. El riesgo de abortos espontáneos en mujeres embarazadas expuestas a interferón beta no se puede evaluar de manera adecuada en base a los datos disponibles actualmente, pero los datos no indican hasta ahora un aumento del riesgo.

 

Si es clínicamente necesario, se puede considerar el uso de peginterferón beta-1a durante el embarazo

 

Lactancia

La limitada información disponible sobre la transferencia de interferón beta-1a/peginterferón beta-1a a la leche materna, junto con las características químicas y fisiológicas de interferón beta, sugiere que los niveles de interferón beta-1a/peginterferón beta-1a excretados en la leche humana son insignificantes. No se esperan efectos dañinos en el lactante.

 

Peginterferón beta-1a se puede utilizar durante la lactancia.

 

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre los efectos del peginterferón beta-1a en la fertilidad humana. En animales se observaron efectos anovulatorios con dosis muy altas (ver sección 5.3). No hay datos disponibles sobre los efectos de peginterferón beta-1a en la fertilidad masculina en animales.

 

 

La influencia de peginterferón beta-1a sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) más frecuentes (con una incidencia mayor que con placebo) de 125 microgramos de peginterferón beta-1a por vía subcutánea cada 2 semanas fueron eritema en el lugar de inyección, enfermedad seudogripal, pirexia, cefalea, mialgia, escalofríos, dolor en el lugar de inyección, astenia, prurito en el lugar de inyección y artralgia.

La reacción adversa notificada con mayor frecuencia y que dio lugar a la suspensión en los pacientes tratados con 125 microgramos de peginterferón beta-1a por vía subcutánea cada 2 semanas fue enfermedad seudogripal (<1 %).

 

Tabla de reacciones adversas para la vía de administración subcutánea

 

En los estudios clínicos un total de 1468 pacientes recibieron peginterferón beta-1a por vía SC durante un periodo de hasta 278 semanas con una exposición global equivalente de 4217 persona/año. 1285 pacientes recibieron al menos 1 año, 1124 pacientes recibieron al menos 2 años, 947 pacientes recibieron al menos 3 años y 658 pacientes recibieron al menos 4 años de tratamiento con peginterferón beta-1. La experiencia en la fase aleatorizada, no controlada (año 2) del estudio ADVANCE y en el estudio ATTAIN de extensión (tratamiento recibido durante un tiempo de hasta  4 años) fue coherente con la experiencia de la fase controlada con placebo de 1 año del estudio ADVANCE.

 

La Tabla 2 resume las RAM (con mayor incidencia que el placebo y con una posibilidad de causalidad razonable) de 512 pacientes tratados con 125 microgramos de peginterferón beta-1a por vía subcutánea cada 2 semanas y 500 pacientes que recibieron placebo durante un periodo de hasta 48 semanas y los datos poscomercialización.

Las RAM se presentan conforme al término preferente de MedDRA y a la clasificación de órganos del sistema MedDRA. La incidencia de las reacciones adversas siguientes se expresa de acuerdo con las siguientes categorías:

• Muy frecuentes (≥1/10)
• Frecuentes (≥1/100 a <1/10)
• Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)
• Raras (≥1/10.000 a <1/1.000)
• Muy raras (<1/10.000)
• Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

 

Tabla 2: Tabla de reacciones adversas

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacción adversa	Frecuencia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Trombocitopenia	Poco frecuentes
	Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica trombótica/síndrome urémico hemolítico*	Raras
Trastornos del sistema inmunológico	Angioedema	Poco frecuentes
	Hipersensibilidad
	Anafilaxia1	Frecuencia no conocida
Trastornos psiquiátricos	Depresión	Frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Muy frecuentes
	Crisis epilépticas	Poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Hipertensión arterial pulmonar+	Frecuencia no conocida
Trastornos gastrointestinales	Náuseas	Frecuentes
	Vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia$	Frecuentes
	Prurito
	Urticaria	Poco frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Mialgia	Muy frecuentes
	Artralgia
Trastornos renales y urinarios	Síndrome nefrótico, glomeruloesclerosis	Raras
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Enfermedad seudogripal	Muy frecuentes
	Pirexia
	Escalofríos
	Eritema en el lugar de inyección
	Dolor en el lugar de inyección
	Prurito en el lugar de inyección
	Astenia
	Hipertermia	Frecuentes
	Inflamación en el lugar de inyección
	Dolor
	Hematoma en el lugar de inyección
	Hinchazón en el lugar de inyección
	Edema en el lugar de inyección
	Exantema en el lugar de inyección
	Calor en el lugar de inyección
	Cambio de color en  el lugar de inyección
	Necrosis en el lugar de inyección	Raras
Exploraciones complementarias	Aumento de la alanina aminotransferasa Aumento de la aspartato aminotransferasa Aumento de la gamma-glutamil-transferasa Disminución del recuento de leucocitos Disminución de la hemoglobina Aumento de la temperatura corporal	Frecuentes
	Disminución del recuento de plaquetas	Poco frecuentes

*Efecto de clase de los productos que contienen interferón beta (ver sección 4.4).

+Efecto de clase de los productos que contienen interferón, ver más abajo Hipertensión arterial pulmonar.

$ Efecto de clase de los productos que contienen interferón.

1 Reacciones adversas derivadas únicamente de la experiencia poscomercialización.

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas para la administración por vía subcutánea

 

Síntomas seudogripales

 

El 47 % de los pacientes que recibieron 125 microgramos de peginterferón beta-1a cada 2 semanas y el 13 % de los pacientes que recibieron placebo experimentaron enfermedad seudogripal.La incidencia de síntomas seudogripales (por ejemplo, enfermedad seudogripal, escalofríos, hiperpirexia, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor y pirexia) fue mayor al inicio del tratamiento y en general disminuyó a lo largo de los primeros 6 meses.De los pacientes que notificaron síntomas seudogripales, el 90 % los notificó con una intensidad leve o moderada. Ninguno se consideró de naturaleza grave.Menos del 1 % de los pacientes que recibieron peginterferón beta-1a durante la fase controlada con placebo del estudio ADVANCE suspendió el tratamiento debido a los síntomas seudogripales.En un estudio abierto en pacientes que cambiaron el tratamiento con interferón beta por peginterferón beta- 1a se evaluó el inicio y la duración de los síntomas seudogripales tratados de forma profiláctica.En los pacientes que presentaron síntomas seudogripales, la mediana de tiempo de inicio fue de 10 horas (rango intercuartílico: 7 a 16 horas) después de la inyección y la mediana de duración fue de 17 horas (rango intercuartílico: 12 a 22 horas).

 

Reacciones en el lugar de inyección

 

El 66 % de los pacientes que recibieron 125 microgramos de peginterferón beta-1a cada 2 semanas notificó reacciones en el lugar de inyección (p. ej., eritema en el lugar de inyección, dolor, prurito o edema), en comparación con el 11 % de los pacientes que recibieron placebo. El eritema en el lugar de inyección fue la reacción en el lugar de inyección comunicada con mayor frecuencia. De los pacientes que experimentaron reacciones en el lugar de inyección, el 95 % los notificó con una intensidad leve o moderada. Un paciente de 1468 pacientes que recibieron peginterferón beta-1a en los estudios clínicos experimentó necrosis en el lugar de inyección que remitió con el tratamiento médico habitual.

 

Alteraciones en las aminotransferasas hepáticas

 

La incidencia de aumento de las aminotransferasas hepáticas fue mayor en los pacientes que recibieron peginterferón beta-1a en comparación con el placebo. La mayoría de los aumentos de las enzimas eran <3 veces el límite superior de la normalidad (LSN). Se notificó un aumento de la alanina aminotransferasa y de la aspartato aminotransferasa (>5 veces el LSN) en el 1 % y <1 % de los pacientes tratados con placebo y del 2 % y <1 % de los pacientes tratados con peginterferón beta-1a, respectivamente. Se observó un aumento de las aminotransferasas hepáticas en suero combinado con un aumento de la bilirrubina en dos pacientes que ya presentaban anomalías en las pruebas de la función hepática antes de recibir peginterferón beta-1a en los ensayos clínicos.

Ambos casos remitieron tras suspender el medicamento.

 

Trastornos hematológicos

 

Se observó una disminución en los recuentos de leucocitos de <3,0 x 109/l en el 7 % de los pacientes que recibieron peginterferón beta-1a y en el 1 % de los que recibieron placebo. Los recuentos medios de leucocitos permanecieron dentro de los límites normales en los pacientes tratados conpeginterferón beta-1a. La disminución en los recuentos de leucocitos no se asoció a un aumento del riesgo de infecciones o de infecciones graves. La incidencia de una posible disminución clínicamente significativa en los recuentos de linfocitos (<0,5 x 109/l) (<1 %), recuentos de neutrófilos (≤1,0 x 109/l) (<1 %) y recuentos de plaquetas (≤100 x 109/l) (≤1 %) fue similar en los pacientes tratados con peginterferón beta-1a en comparación con los pacientes tratados con placebo. Se notificaron 2 casos graves en los pacientes tratados con peginterferón beta-1a: un paciente (<1 %) presentó trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <10 x 109/l) y otro paciente (<1 %) presentó neutropenia grave (recuento de neutrófilos <0,5 x 109/l). En ambos pacientes los recuentos celulares volvieron a la normalidad tras suspender peginterferón beta-1a. Se observó una ligera disminución de los recuentos medios de eritrocitos en los pacientes tratados con peginterferón beta-1a. La incidencia de una posible disminución clínicamente significativa en los recuentos de eritrocitos (<3,3 x 1012/l) fue similar en los pacientes tratados con peginterferón beta-1a en comparación con los pacientes tratados con placebo

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

Se notificaron acontecimientos de hipersensibilidad en el 16 % de los pacientes tratados con 125 microgramos de peginterferón beta-1a cada 2 semanas y en el 14 % de los pacientes que recibieron placebo. Menos del 1 % de los pacientes tratados con peginterferón beta-1a presentó un acontecimiento de hipersensibilidad grave (p. ej., angioedema, urticaria) y se recuperaron pronto con un tratamiento antihistamínico y/o de corticoesteroides. En la experiencia poscomercialización, se han notificado acontecimientos de hipersensibilidad graves que incluyen casos de anafilaxia (frecuencia no conocida) tras la administración de peginterferón beta-1a.

 

Hipertensión arterial pulmonar

 

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

 

Vía de administración intramuscular

Un estudio abierto y de diseño cruzado incluyó 136 pacientes para evaluar la bioequivalencia de dosis únicas de 125 microgramos de peginterferón beta-1a administrados por vía SC y por vía IM en voluntarios sanos.

 

Los acontecimientos adversos que se notificaron con mayor frecuencia (con >10 % de incidencia en cualquier grupo) en ambos periodos de tratamiento fueron escalofríos (35,6 % por vía IM frente a un 26,9 % por vía SC), dolores (22,0 % por vía IM frente a un 14,2 % por vía SC), dolor en el lugar de la inyección (11,4 % por vía IM frente a un 14,9 % por vía SC), eritema en el lugar de inyección (2,3 % por vía IM frente a un 25,4 % por vía SC) y cefalea (35,6 % por vía IM frente a un 41,0 % por vía SC).Las reacciones en el lugar de inyección se notificaron con una frecuencia menor en la administración por vía IM (14,4 %) en comparación con la vía SC (32,1 %).

 

La presencia de proteinuria anormal se notificó en 1/130 (0,8 %) en el grupo de administración por vía SC y en 4/131 (3,1 %) en el grupo de administración por vía IM sin ninguna reacción adversa asociada al medicamento.

 

Población pediátrica

 

Se estudió la seguridad de peginterferón beta-1a en pacientes pediátricos de entre 10 y menos de 18 años de edad en un ensayo pediátrico abierto, aleatorizado y con control activo en el que participaron 152 pacientes pediátricos con esclerosis múltiple remitente recidivante (EMRR) (peginterferón beta-1a: n = 75; interferón beta-1a: n = 77). 66 pacientes del grupo de peginterferón beta-1a completaron las 48 semanas de este estudio. Los siguientes acontecimientos adversos, muy frecuentes en la población adulta, también se notificaron como muy frecuentes en la población pediátrica: eritema en el lugar de inyección, enfermedad seudogripal, cefalea y pirexia.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para su observación y administrar el tratamiento de soporte adecuado.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos e inmunomoduladores, inmuno estimulantes, interferones, código ATC: L03AB13

 

Peginterferón beta-1a es un interferón beta-1a conjugado con una única molécula lineal de metoxi poli(etilenglicol)-O-2-metilpropionaldehído de 20.000 Da (mPEG-O-2-metilpropionaldehído de 20 kDa) a un grado de sustitución de 1 mol de polímero/mol de proteína. La masa molecular media es  de 44 kDa aproximadamente de la que la fracción de proteína constituye aproximadamente 23 kDa.

 

Mecanismo de acción

 

Se desconoce el mecanismo de acción definitivo de peginterferón beta-1a en la esclerosis múltiple (EM). Peginterferón beta-1a se une al receptor de interferón de tipo I en la superficie de las células y provoca una cascada de fenómenos intracelulares que conduce a la regulación de la expresión de los genes sensibles al interferón. Los efectos biológicos que pueden ser mediados por peginterferón beta- 1aincluyen la regulación al alza de las citocinas antiinflamatorias (p. ej., IL-4, IL-10, IL-27), la regulación a la baja de las citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) y la inhibición  de la migración de los linfocitos T activados a través de la barrera hematoencefálica; sin embargo, puede que intervengan otros mecanismos. Se desconoce si el mecanismo de acción de peginterferón beta-1ª en la EM está mediado por las mismas vías que los efectos biológicos descritos anteriormente, ya que la fisiopatología de la EM solo se entiende parcialmente.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Peginterferón beta-1a es un interferón beta-1a conjugado a una única molécula lineal de metoxi poli(etilenglicol) de 20 kDa en el grupo alfa-amino del residuo aminoácido N-terminal.

 

Los interferones son una familia de proteínas naturales inducidos por las células en respuesta a estímulos biológicos y químicos, y median numerosas respuestas celulares que se han clasificado como de naturaleza antiviral, antiproliferativa e inmunomoduladora. Las propiedades farmacológicas de peginterferón beta-1a son acordes con las del interferón beta-1a y se cree que están mediadas por la fracción de proteína de la molécula.

 

Se evaluaron las respuestas farmacodinámicas midiendo la inducción de los genes sensibles al interferón, incluidos los genes que codifican 2′,5′-oligoadenilato sintetasa (2′,5′-OAS), proteína A de resistencia a mixovirus (MxA), y varias quimiocinas y citocinas, así como la neopterina (D-eritro-1, 2, 3,-trihidroxipropilpterina), un producto de la enzima inducible por el interferón, GTP-ciclohidrolasa I. La inducción de genes en seres humanos sanos fue mayor en cuanto al nivel máximo y exposición (área bajo la curva de efecto) para peginterferón beta-1a en comparación con el interferón beta-1a no pegilado (IM) cuando se administraron ambos a la misma dosis por actividad (6 MUI). La duración de esta respuesta fue sostenida y prolongada para peginterferón beta-1a, con aumentos detectados hasta 15 días en comparación con 4 días para el interferón beta-1a no pegilado. Se observó un aumento de las concentraciones de neopterina tanto en sujetos sanos como en pacientes con esclerosis múltiple tratados con peginterferón beta-1a, con un aumento sostenido y prolongado a lo largo de 10 días en comparación con los 5 días observados para el interferón beta-1a no pegilado. Las concentraciones de neopterina vuelven a los niveles basales tras el intervalo de administración de dos semanas.

 

Eficacia clínica y seguridad por vía subcutánea

 

La eficacia y la seguridad de peginterferón beta-1a se evaluaron a partir de los datos del primer año de  la fase controlada con placebo de un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, de 2 años de duración en pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante (estudio ADVANCE).Se aleatorizaron 1512 pacientes y se les administró una dosis de 125 microgramos de peginterferón beta-1a por vía subcutánea cada 2 (n=512) o 4 (n=500) semanas en comparación con el placebo (n=500).

 

La variable principal fue la tasa anualizada de brotes (TAB) a lo largo de 1 año. El diseño del estudio  y los datos demográficos de los pacientes se presentan en la Tabla 3.

 

No hay datos disponibles de estudios de la seguridad y la eficacia clínica que comparen directamente  el interferón beta-1a pegilado con el no pegilado en adultos, o de pacientes que cambien entre interferón no pegilado y pegilado.

 

Tabla 3: Diseño del estudio

Diseño del estudio
Historia de enfermedad	Pacientes con EMRR, con al menos 2 brotes en los últimos 3 años, y 1 brote en el último año, con una puntuación en la escala EDSS de ≤5,0
Seguimiento	1 año
Población del estudio	83 % pacientes sin tratamiento previo 47 %?2 brotes en el año anterior 38 % al menos 1 lesión basal con Gd+ 92 % ≥9 lesiones basales en T2 16 % EDSS 4 17 % previamente tratados
Características basales
Edad media (años)	37
Media/mediana de duración de la enfermedad (años)	3,6/2,0
Número medio de brotes en los últimos 3 años	2,5
Puntuación media basal en la escala EDSS	2,5

EMRR: esclerosis múltiple remitente recidivante

EDSS: escala ampliada del estado de discapacidad

Gd+: realzada con gadolinio

 

Peginterferón beta-1a cada 2 semanas redujo significativamente la tasa anualizada de brotes (TAB) en  un 36 % en comparación con el placebo (p=0,0007) a un año (Tabla 4) con reducciones coherentes de la tasa anualizada de brotes observadas en los subgrupos definidos por las características basales de la enfermedad y demográficas. Peginterferón beta-1a también redujo significativamente el riesgo de brote en un 39 % (p=0,0003), el riesgo de progresión de la discapacidad sostenida confirmado a las 12 semanas en un 38 % (p=0,0383) y a las 24 semanas (análisis post-hoc) en un 54 % (p=0,0069), el número de nuevas lesiones o lesiones que crecen nuevamente en T2 en un 67 % (p<0,0001), el número  de lesiones realzadas con Gd en un 86 % (p<0,0001) y el número de nuevas lesiones hipointensas en T1 en comparación con el placebo en un 53 % (p<0,0001). Se observó un efecto del tratamiento ya a los 6 meses, con 125 microgramos de peginterferón beta-1acada 2 semanas, lo que demuestra una reducción del 61 % (p<0,0001) en las nuevas lesiones o lesiones que crecen nuevamente en T2 en comparación con placebo. En los criterios de valoración de brote y de RM, 125 microgramos de peginterferón beta-1a cada dos semanas mostró un efecto del tratamiento numéricamente mayor que el régimen de administración de peginterferón beta-1acada cuatro semanas en el año 1.

 

Los resultados a los 2 años confirmaron que la eficacia se mantenía más allá del primer año controlado con placebo del estudio. Los pacientes expuestos a peginterferón beta-1a cada 2 semanas mostraron una disminución estadísticamente significativa en comparación con los pacientes expuestos a peginterferón beta-1acada 4 semanas durante 2 años en un análisis post-hoc para los criterios de valoración incluidos la TAB (24 %, p=0,0209), el riesgo de brote (24 %, p=0,0212), el riesgo de progresión de la discapacidad con confirmación a las 24 semanas (36 %, p=0,0459) y los criterios de valoración de RM (lesiones nuevas/que crecen en T2 del 60 %, Gd+ del 71 %, y nuevas lesiones hipointensas en T1 del 53 %; p<0,0001 para todos). En el estudio de extensión ATTAIN, se mantuvo la eficacia a largo plazo con peginterferón beta-1a con el tratamiento continuo de hasta 4 años como muestran los resultados clínicos y de RM de la actividad de la enfermedad de EM. De un total de 1468 pacientes, 658 pacientes continuaron el tratamiento con peginterferón beta-1a durante al menos 4 años.

 

Los resultados de este estudio se muestran en la Tabla 4.

 

Tabla 4: Resultados clínicos y de RM

	Placebo	Peginterferón beta- 1 a 125 microgramos cada 2 semanas	Peginterferón beta- 1 a 125 microgramos cada 4 semanas
Variables clínicas
N	500	512	500
Tasa anualizada de brotes	0,397	0,256	0,288
Cociente de tasas IC del 95 % Valor p		0,64 0,50–0,83  p=0,0007	0,72 0,56–0,93 p=0,0114
Proporción de sujetos con brote	0,291	0,187	0,222
Cociente de riesgos (Hazard Ratio) IC del 95 %  Valor p		0,61 0,47–0,80 p=0,0003	0,74 0,57–0,95 p=0,020
Proporción con progresión de la discapacidad confirmada a las 12 semanas*	0,105	0,068	0,068
Cociente de riesgos (Hazard Ratio) IC del 95 %  Valor p		0,62 0,40–0,97  p=0,0383	0,62 0,40–0,97  p=0,0380
Proporción con progresión de la discapacidad confirmada a las 24 semanas*	0,084	0,040	0,058
Cociente de riesgos IC del 95 % Valor p		0,46 (0,26–0,81) p=0,0069	0,67 (0,41–1,10)  p=0,1116
Variables de RM
N	476	457	462
Número medio [mediana] de nuevas lesiones hiperintensas o que crecen nuevamente en T2 (rango)	13,3 [6,0] (0–148)	4,1 [1,0] (0–69)	9,2 [3,0] (0–113)
tasa media de lesiones (IC del  95 %) Valor p		0,33 (0,27, 0,40) p≤0,0001	0,72 (0,60, 0,87) p=0,0008
Número medio [mediana] de lesiones realzadas con Gd (rango)	1,4^ [0,0] (0–39)	0,2 [0,0] (0–13)	0,9 [0,0] (0–41)
% de disminución frente a placebo Valor p		86 p<0,0001	36 p=0,0738
Número medio [mediana] de lesiones hipointensas nuevas en T1 (rango)	3,8 [1,0] (0–56)	1,8 [0,0] (0–39)	3,1 [1,0] (0–61)
% de disminución frente a placebo Valor p		53 p<0,0001	18 0,0815

HR: Cociente de riesgos (Hazard Ratio)

IC: Intervalo de confianza

* Se definió la progresión de la discapacidad sostenida como al menos un incremento de 1 punto desde EDSS basal ≥1 o un incremento de 1,5 puntos para los pacientes con EDSS basal de 0, sostenida durante 12/24 semanas.

^n=477

 

Los pacientes que no respondieron a tratamientos previos para la EM no fueron incluidos en el estudio.

Los subgrupos de pacientes con mayor actividad de la enfermedad se definieron por criterios de brote y de RM como se reporta a continuación, con los siguientes resultados de eficacia:

 

• Para los pacientes con ≥1 brote en el año anterior y ≥9 lesiones en T2 o ≥1 lesión con Gd+ (n=1401), la tasa anual de brotes al año fue de 0,39 para el placebo, 0,29 para Plegridy cada 4 semanas y 0,25 para peginterferón beta-1a cada 2 semanas.

          Los resultados en este subgrupo fueron coherentes con los de la población general.

 

• Para los pacientes con ≥2 brotes en el año anterior y al menos 1 lesión con Gd+ (n=273), la tasa anual de brotes al año fue de 0,47 para el placebo, 0,35 para peginterferón beta-1a cada 4 semanas y 0,33 para peginterferón beta-1a cada 2 semanas.

Los resultados en este subgrupo fueron numéricamente coherentes con los de la población general pero no estadísticamente significativos.

 

Estudio de bioequivalencia de la administración por vía IM y por vía SC

Un estudio abierto y de diseño cruzado incluyó 136 pacientes para evaluar la bioequivalencia de dosis únicas de 125 microgramos de Plegridy administrados por vía subcutánea e intramuscular voluntarios sanos.

 

Se midió la concentración sérica de neopterina, un marcador de la actividad beta del interferón, tras la administración de 125 microgramos de peginterferón beta-1a por vía IM y por vía SC para el análisis farmacodinámico (FD).

 

Los perfiles de concentración sérica de neopterina en relación con el tiempo tras dosis únicas de 125 microgramos de peginterferón beta-1a por vía SC o 125 microgramos de peginterferón beta-1a por  vía IM fueron similares, con concentraciones máximas (Epico) alcanzadas en una mediana de ETmáx. de 40,1 horas y 44,0 horas, respectivamente.La media geométrica de los niveles de neopterina aumentó desde el nivel basal hasta la concentración máxima de forma similar entre las 2 vías de inyección, con un incremento de 8,0 a 22,6 nmol/l para la vía SC y de 8,1 a 23,2 nmol/l para la vía IM.La exposición sistémica general a la neopterina (EAUC0-336h y EAUC0-504h) fue similar entre las 2 vías de administración.

 

Dado que se ha demostrado la bioequivalencia entre las vías de administración IM y SC, se espera que el peginterferón beta-1a por vía IM y por vía SC tenga un perfil de eficacia similar.

 

Población pediátrica

 

Se evaluaron la seguridad y la eficacia de peginterferón beta-1a en la EMRR pediátrica en un estudio aleatorizado, abierto, con control activo (interferón beta-1a) y de grupos paralelos en pacientes con EMRR de entre 10 y menos de 18 años de edad.

 

Se aleatorizaron 152 pacientes en una proporción de 1:1 para recibir el tratamiento con peginterferón beta-1a administrado a una dosis de 125 μg por vía SC cada 2 semanas o interferón beta-1a administrado a una dosis de 30 μg por vía IM una vez a la semana, durante 48 semanas. 124 pacientes (peginterferón beta-1a: n = 66; interferón beta-1a: n = 58) completaron las 48 semanas del estudio.

 

La variable principal, la tasa ajustada anualizada de brotes (TAB) en la semana 48, fue numéricamente inferior en los pacientes tratados con peginterferón beta-1a (0,386) en comparación con los pacientes que recibieron interferón beta-1a (0,521).

 

La variable secundaria principal en la semana 48 fue el número de participantes sin nuevas lesiones hiperintensas o que crecen nuevamente en T2 en las RM cerebrales. En la semana 48, 0,136 (IC del 95 %: 0,064; 0,243) participantes del grupo de peginterferón beta-1a no presentaban nuevas lesiones hiperintensas o que crecen nuevamente en T2 en comparación con los participantes del grupo de interferón beta-1a, 0,065 (IC del 95 %: 0,018; 0,157).

 

 

La semivida sérica de peginterferón beta-1a es prolongada en comparación con el interferón beta-1a no pegilado. La concentración sérica de peginterferón beta-1a fue proporcional a la dosis en el rango de 63 a 188 microgramos, como se observó en un estudio de dosis únicas y de dosis múltiples en sujetos sanos. La farmacocinética observada en los pacientes con esclerosis múltiple fue coherente con la observada en los sujetos sanos.

 

Absorción

 

Tras la administración subcutánea de peginterferón beta-1a en pacientes con esclerosis múltiple, se alcanzó la concentración máxima entre 1 y 1,5 días tras la administración. La Cmáx observada (media ± DE) fue de 280 ± 79 pg/ml tras la administración repetida de 125 microgramos cada dos semanas.

 

La administración de peginterferón beta-1a por vía subcutánea produjo unos valores de exposición (AUC168h) aproximadamente 4, 9 y 13 veces superiores y de Cmáx aproximadamente 2, 3,5 y 5 veces superiores, tras dosis únicas de 63 (6 MUI), 125 (12 MUI) y 188 (18 MUI) microgramos respectivamente, en comparación con la administración intramuscular de 30 (6 MUI) microgramos de beta-1a no pegilado.

 

Distribución

 

Tras la administración repetida de dosis de 125 microgramos cada dos semanas por vía subcutánea, el volumen de distribución sin corregir para la biodisponibilidad (media ± DE) fue de 481 ± 105 l.

 

Biotransformación y eliminación

 

El aclaramiento urinario (renal) se postula como una vía principal de eliminación para peginterferón beta-1a. El proceso de conjugar covalentemente una fracción de PEG a una proteína puede alterar las propiedades in vivo de la proteína no modificada, entre ellas una disminución del aclaramiento renal y una disminución de la proteolisis, prolongando por tanto la semivida circulante. En consecuencia, la semivida (t1/2) de peginterferón beta-1a es aproximadamente 2 veces mayor que la del interferón beta-1a no pegilado en voluntarios sanos. En pacientes con esclerosis múltiple, el t1/2 (media ± DE) de peginterferón beta-1a fue de 78 ± 15 horas en estado estacionario. El aclaramiento medio en estado estacionario de peginterferón beta-1a fue de 4,1 ± 0,4 l/h.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

La experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años es limitada. Sin embargo, los resultados de un análisis farmacocinético poblacional (en pacientes menores de 65 años) sugieren que la edad no afecta al aclaramiento del peginterferón beta-1a.

 

Población pediátrica

 

Se estudió la farmacocinética de peginterferón beta-1a en la población pediátrica en un estudio abierto, aleatorizado, con control activo y de grupos paralelos, en el que participaron pacientes con EMRR de entre 10 y menos de 18 años de edad. El análisis farmacocinético poblacional mostró que las exposiciones individuales en estado estacionario en los pacientes pediátricos se solapaban considerablemente con los niveles en los adultos, aunque las exposiciones medias en estado estacionario en los pacientes pediátricos eran aproximadamente 2,5 veces superiores a las exposiciones en los pacientes adultos con EMRR.

 

Insuficiencia renal

 

Un estudio de dosis únicas con sujetos sanos y con sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal (insuficiencia renal leve, moderada y grave así como sujetos con enfermedad renal terminal) mostró un aumento fraccional en el AUC (13-62 %) y la Cmáx (42-71 %) en sujetos con insuficiencia renal leve (filtración glomerular estimada de 50 a ≤80 ml/min/1,73 m2), moderada (filtración glomerular estimada de 30 a ?50 ml/min/1,73 m2) y grave (filtración glomerular estimada <30 ml/min/1,73 m2), en comparación con los sujetos con función renal normal (filtración glomerular estimada >80 ml/min/1,73 m2). Los sujetos con enfermedad renal terminal que requerían hemodiálisis 2 o 3 veces por semana mostraron un AUC y una Cmáx similares en comparación con los sujetos con función renal normal. Cada hemodiálisis redujo la concentración depeginterferón beta-1a en aproximadamente un 24 %, lo que sugiere que la hemodiálisis elimina parcialmente el peginterferón beta-1a de la circulación sistémica.

 

Función hepática

 

No se ha evaluado la farmacocinética de peginterferón beta-1a en pacientes con insuficiencia hepática.

 

Sexo

 

No se observó ningún efecto del sexo en la farmacocinética de peginterferón beta-1a en un análisis farmacocinético poblacional.

 

Raza

 

La raza no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de peginterferón beta-1a en un análisis farmacocinético poblacional.

 

Estudio de bioequivalencia de la administración por vía IM y por vía SC

Los perfiles farmacocinéticos (FC) tras dosis únicas de 125 microgramos de peginterferón beta-1a por vía IM y de 125 microgramos de peginterferón beta-1a por vía SC en voluntarios sanos fueron similares, con concentraciones máximas alcanzadas a las 40,0 horas después de la administración (tanto para la vía SC como para la vía IM) y t1/2 de 97,1 horas y 79,1 horas, respectivamente.El análisis estadístico de la Cmáx y del AUC∞ también demostró la bioequivalencia entre 125 microgramos de peginterferón beta-1a por vía IM y por vía SC.La proporción geométrica media (90 % de intervalo de confianza) de la vía IM frente a la vía SC fue de 1,08 (0,98 a 1,20) para la Cmáx y 1,09 (1,02 a 1,16) para el AUC∞.Estos valores se encuentran dentro del rango establecido de equivalencia de 0,80 a 1,25.

 

 

Toxicidad

 

Tras la administración subcutánea repetida de peginterferón beta-1a a monos rhesus a dosis de hasta 400 veces (en base a la exposición, AUC) la dosis terapéutica recomendada, no se observaron efectos que no fueran las respuestas farmacológicas leves conocidas en los monos rhesus al interferón beta-1a tras la primera y la segunda dosis semanales. Los estudios de toxicología con dosis repetidas se limitaron a 5 semanas ya que la exposición disminuyó en gran medida a partir de la semana 3, debido a la formación de anticuerpos anti-fármaco por los monos rhesus al interferón beta-1a humano. Por lo tanto, no puede evaluarse la seguridad a largo plazo de la administración crónica de peginterferón beta-1a en pacientes en base a estos estudios.

 

Mutagénesis

 

Peginterferón beta-1a no fue mutagénico cuando se analizó en un ensayo in vitro de mutación inversa en bacterias (Ames) y no fue clastogénico en un ensayo in vitro en linfocitos humanos.

 

Carcinogénesis

 

No se ha estudiado la carcinogenicidad del peginterferón beta-1a en animales. En base a la farmacología conocida del interferón beta-1a y a la experiencia clínica con interferón beta, se espera que el potencial de carcinogenicidad sea bajo.

 

Toxicidad para la reproducción

 

No se ha estudiado la toxicidad para la reproducción del peginterferón beta-1a en animales gestantes. Se han llevado a cabo estudios de fertilidad y desarrollo en el mono rhesus con interferón beta-1a no pegilado. A dosis muy altas, se observaron efectos anovulatorios y abortivos en los animales. No hay información disponible sobre los posibles efectos del peginterferón beta-1a en la fertilidad masculina. Tras la administración repetida con peginterferón beta-1a a monas sexualmente maduras, se observaron efectos en la duración del ciclo menstrual y los niveles de progesterona. Se demostró la reversibilidad de los efectos en la duración del ciclo menstrual. Se desconoce la validez de la extrapolación de estos datos preclínicos a los seres humanos.

 

Los datos de estudios con otros compuestos de interferón beta no han demostrado efectos teratogénicos. La información disponible sobre los efectos del interferón beta-1a en los periodos perinatal y posnatal es limitada.

 

 

Acetato de sodio trihidrato

Ácido acético glacial

Hidrocloruro de arginina

Polisorbato 20

Agua para preparaciones inyectables

 

 

No procede.

 

 

3 años.

 

Plegridy para administración por vía SC o por vía IM se puede conservar a temperatura ambiente (hasta 25 °C) durante un tiempo máximo de 30 días, siempre que se conserve protegido de la luz.Si Plegridy está a temperatura ambiente durante un total de 30 días, se debe utilizar o desechar. Si no se sabe con certeza si Plegridy ha estado a temperatura ambiente 30 días o más, se debe desechar.

 

 

Conservar en nevera (entre 2?C y 8?C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Para más información sobre las condiciones de conservación a temperatura ambiente, ver sección 6.3.

 

 

Jeringa precargada o pluma precargada (vía subcutánea)

 

Jeringa precargada de 1 ml de vidrio (Tipo I) con un tapón de caucho de bromobutilo y un protector de aguja rígido de polipropileno y termoplástico que contiene 0,5 ml de solución. La jeringa viene con una aguja fija preacoplada de 1,27 cm (0,5 pulgadas) y calibre 29.

 

Dentro de la pluma activada por muelle, desechable y de un solo uso, llamada Plegridy Pen, hay una jeringa precargada de Plegridy. La jeringa dentro de la pluma es una jeringa precargada de 1 ml de vidrio (Tipo I) con un tapón de caucho de bromobutilo y un protector de aguja rígido de polipropileno y termoplástico que contiene 0,5 ml de solución. La jeringa viene con una aguja fija preacoplada de 1,27 cm (0,5 pulgadas) y calibre 29.

 

Tamaños de envase

El envase de inicio de Plegridy contiene 1 jeringa precargada de 63 microgramos (jeringa con etiqueta naranja, 1.ª dosis) y 1 jeringa precargada de 94 microgramos (jeringa con etiqueta azul, 2.ª dosis) en bandejas de plástico selladas.

 

El envase de inicio de la pluma Plegridy contiene 1 pluma precargada de 63 microgramos (pluma con etiqueta naranja, 1.ª dosis) y 1 pluma precargada de 94 microgramos (pluma con etiqueta azul,

2.ª dosis) en bandejas de plástico protectoras.

 

Caja de dos o seis jeringas precargadas de 125 microgramos (jeringas con etiquetas grises) en bandejas de plástico selladas.

 

Caja de dos plumas precargadas de 125 microgramos (jeringas con etiquetas grises) en bandejas de plástico protectoras.

 

Envase múltiple que contiene 6 plumas precargadas (3 envases de 2) de 125 microgramos (plumas con etiquetas grises). El envase contiene 3 cajas interiores. Cada caja interior contiene 2 plumas en una bandeja de plástico protectora.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

 

Jeringa precargada (vía intramuscular)

Jeringa Luer-Lok precargada de 1 ml de vidrio (Tipo I) con un tapón de caucho de bromobutilo que contiene 0,5 ml de solución. Se suministra con una aguja de calibre 23 y 3,17 cm (1,25 pulgadas).Una jeringa precargada contiene 0,5 ml de solución de Plegridy que contiene 125 microgramos de peginterferón beta-1a.

 

Una caja de dos o seis jeringas precargadas con 125 microgramos en bandejas de plástico selladas.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

 

 

Las plumas precargadas (para administración por vía SC) y las jeringas precargadas (para administración por vía IM y por vía SC) de Plegridy son para un solo uso.

 

Antes de usar, verifique el tipo de dosis que debe utilizar.No debe haber fisuras ni daños y la solución debe ser transparente,incolora y no debe contener partículas en suspensión.

 

Una vez fuera de la nevera, la pluma o la jeringa precargada con Plegridy que se vaya a utilizar debe atemperarse a temperatura ambiente (entre 15 °C y 30 °C) durante unos 30 minutos aproximadamente.

 

No utilice fuentes externas de calor, como agua caliente, para calentar la pluma o la jeringa precargada de Plegridy.

El ajuste de dosis de Plegridy para pacientes que inician el tratamiento se describe en la sección 4.2.

 

Jeringa o pluma precargada (vía subcutánea)

Los pacientes que inician el tratamiento con Plegridy por vía SC deben utilizar los envases de inicio.

 

Jeringa precargada (vía intramuscular)

Los pacientes que inician el tratamiento con Plegridy por vía IM deben utilizar los clips de ajuste de dosis de Plegridy que se acoplarán a la jeringa para ajustar la dosis.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp 

Países Bajos

 

 

EU/1/14/934/001

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EU/1/14/934/007

EU/1/14/934/008

 

 

Fecha de la primera autorización: 18/julio/2014

Fecha de la última renovación: 25/marzo/2019

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.