PREVYMIS 480 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

4.1 Indicaciones terapéuticas

PREVYMIS está indicado para la profilaxis de la reactivación del citomegalovirus (CMV) y de la enfermedad causada por este virus en pacientes adultos y pediátricos con un peso de al menos 15 kg que sean seropositivos para el CMV [R+] receptores de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH). PREVYMIS está indicado para la profilaxis de la enfermedad por CMV en pacientes adultos y pediátricos con un peso de al menos 40 kg CMV-seronegativos que han recibido un trasplante de riñón de un donante CMV-seropositivo [D+/R-]. Se debe considerar la guía oficial sobre el uso apropiado de los antivirales.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con letermovir se debe iniciar por un médico con experiencia en el manejo de pacientes que han sido sometidos a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o a un trasplante de riñón. Posología Letermovir también se encuentra disponible en forma de granulado en sobre (20 mg y 120 mg) y de concentrado para solución para perfusión (240 mg y 480 mg). Letermovir comprimidos, granulado en sobre y concentrado para solución para perfusión son intercambiables y pueden utilizarse indistintamente a criterio del médico. Puede ser necesario ajustar la dosis en los pacientes pediátricos que pesen menos de 30 kg cuando se cambia entre las formulaciones oral e intravenosa. Consulte la información de prescripción de letermovir concentrado para solución para perfusión para obtener más información sobre la posología. TCMH El tratamiento con letermovir se debe iniciar después del TCMH. El tratamiento con letermovir se puede iniciar el mismo día del trasplante y no más tarde de 28 días después del TCMH. El tratamiento con letermovir se puede iniciar antes o después del prendimiento. La profilaxis con letermovir se debe mantener durante 100 días después del TCMH. La profilaxis prolongada con letermovir más allá de los 100 días después del TCMH puede ser beneficiosa en algunos pacientes con alto riesgo de reactivación tardía del CMV (ver sección 5.1). En ensayos clínicos no se ha estudiado la seguridad y eficacia del uso de letermovir durante más de 200 días. Pacientes adultos y pediátricos con un peso de al menos 30 kg que sean receptores de un TCMH La dosis recomendada de letermovir es de 480 mg una vez al día, que se puede administrar como un comprimido de 480 mg o como dos comprimidos de 240 mg. Para los pacientes que no pueden tragar comprimidos, consulte la información de prescripción de letermovir granulado en sobre para obtener información sobre la posología. Ajuste de la dosis en pacientes adultos y pediátricos con un peso de al menos 30 kg que sean receptores de un TCMH Si se administra letermovir de forma conjunta con ciclosporina, la dosis de letermovir se debe reducir a 240 mg una vez al día (ver las secciones 4.5 y 5.2). Si el tratamiento con ciclosporina se inicia después de iniciar el tratamiento con letermovir, la siguiente dosis de letermovir se debe reducir a 240 mg una vez al día. Si el tratamiento con ciclosporina se suspende después de iniciar el tratamiento con letermovir, la siguiente dosis de letermovir se debe aumentar a 480 mg una vez al día. Si la administración de ciclosporina se interrumpe temporalmente por haberse alcanzado unas concentraciones altas de ciclosporina, no será necesario ajustar la dosis de letermovir. Pacientes pediátricos que pesen al menos 15 kg y menos de 30 kg que sean receptores de un TCMH La dosis recomendada de letermovir es de 240 mg una vez al día que se puede administrar como un comprimido de 240 mg (ver también la sección 5.2). Para los pacientes pediátricos que no pueden tragar comprimidos, consulte la información de prescripción de letermovir granulado en sobre para obtener información sobre la posología. Ajuste de la dosis en pacientes pediátricos que pesen al menos 15 kg y menos de 30 kg que sean receptores de un TCMH Si se administra letermovir oral de forma conjunta con ciclosporina, la dosis de letermovir se debe reducir a 120 mg una vez al día (ver también las secciones 4.5 y 5.2). Para los pacientes que requieren una dosis de 120 mg consulte la información de prescripción de letermovir granulado en sobre para obtener información sobre la posología. Si el tratamiento con ciclosporina se inicia después de iniciar el tratamiento con letermovir, la siguiente dosis de letermovir se debe reducir a 120 mg una vez al día. Si el tratamiento con ciclosporina se suspende después de iniciar el tratamiento con letermovir, la siguiente dosis de letermovir se debe aumentar a 240 mg una vez al día. Si la administración de ciclosporina se interrumpe temporalmente por haberse alcanzado unas concentraciones altas de ciclosporina, no será necesario ajustar la dosis de letermovir. Trasplante de riñón El tratamiento con letermovir se debe iniciar el mismo día del trasplante y no más tarde de 7 días después del trasplante de riñón y mantenerse durante 200 días después del trasplante. Pacientes adultos y pediátricos que pesen al menos 40 kg y que sean receptores de un trasplante de riñón La dosis recomendada de letermovir es de 480 mg una vez al día, que se puede administrar en un comprimido de 480 mg o en dos comprimidos de 240 mg. Para los pacientes que no pueden tragar comprimidos, consulte la información de prescripción de letermovir granulado en sobre para obtener información sobre la posología. Ajuste de la dosis en pacientes adultos y pediátricos que pesen al menos 40 kg y que sean receptores de un trasplante de riñón Si letermovir se administra de forma conjunta con ciclosporina, la dosis de letermovir se debe reducir a 240 mg una vez al día (ver las secciones 4.5 y 5.2). Si el tratamiento con ciclosporina se inicia después de iniciar el tratamiento con letermovir, la siguiente dosis de letermovir se debe reducir a 240 mg una vez al día. Si el tratamiento con ciclosporina se suspende después de iniciar el tratamiento con letermovir, la siguiente dosis de letermovir se debe aumentar a 480 mg una vez al día. Si la administración de ciclosporina se interrumpe temporalmente debido a niveles elevados de ciclosporina, no es necesario ajustar la dosis de letermovir. Dosis olvidadas Se indicará a los pacientes que, si olvidan una dosis de letermovir, deberán tomarla lo antes posible en cuanto se acuerden. Si no se acuerdan hasta el momento de tomar la siguiente dosis, deben omitir la dosis olvidada y proseguir con el tratamiento de la manera habitual. Los pacientes no deben duplicar la dosis siguiente ni tomar una dosis mayor de la prescrita. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis de letermovir en función de la edad (ver las secciones 5.1 y 5.2). Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis de letermovir en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child‑Pugh) a moderada (clase B de Child‑Pugh). Letermovir no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child‑Pugh) (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática y renal simultánea Letermovir no está recomendado en pacientes que padecen simultáneamente insuficiencia hepática moderada e insuficiencia renal moderada o grave (ver sección 5.2). Insuficiencia renal No se recomienda ajustar la dosis de letermovir en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No se puede hacer ninguna recomendación de dosis para pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) que están o no en diálisis. No se ha demostrado la eficacia y la seguridad en pacientes con ERT. Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de letermovir en pacientes con un peso inferior a 5 kg que sean receptores de un TCMH o en pacientes con un peso inferior a 40 kg que sean receptores de un trasplante de riñón. No se dispone de datos. No se puede respaldar mediante extrapolación farmacocinética/farmacodinámica ninguna recomendación sobre la posología en pacientes con un peso inferior a 40 kg que sean receptores de un trasplante de riñón. Forma de administración Vía oral. El comprimido se debe tragar entero y se puede tomar con o sin alimentos. No se debe romper, triturar o masticar el comprimido porque no se han estudiado estos métodos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. La administración concomitante con pimozida (ver las secciones 4.4 y 4.5). La administración concomitante con alcaloides del cornezuelo del centeno (ver las secciones 4.4 y 4.5). La administración concomitante con hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.5). Cuando se combina letermovir con ciclosporina: Está contraindicado el uso concomitante con dabigatrán, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina o pitavastatina (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Información general sobre las diferencias en la exposición entre los diferentes tratamientos con letermovir - La exposición plasmática de letermovir calculada es diferente dependiendo de la pauta posológica utilizada (ver tabla en la sección 5.2). Por lo tanto, las consecuencias clínicas de las interacciones medicamentosas con letermovir dependerán de qué pauta posológica de letermovir se use y de si letermovir se combina o no con ciclosporina. - La combinación de ciclosporina y letermovir puede dar lugar a efectos más pronunciados o adicionales en los medicamentos que se toman de forma concomitante en comparación con letermovir solo (ver Tabla 1). Efectos de otros medicamentos sobre letermovir Las vías de eliminación de letermovir in vivo son la excreción biliar y la glucuronidación. Se desconoce la importancia relativa de estas vías. Ambas vías de eliminación incluyen la captación activa en el hepatocito a través de los transportadores de captación hepática OATP1B1/3. Después de la captación, la glucuronidación de letermovir está mediada por UGT1A1 y 3. Letermovir también parece estar sujeto al flujo de salida mediado por la glucoproteína‑P (gp‑P) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) en el hígado y en el intestino (ver sección 5.2). Inductores de enzimas que metabolizan medicamentos o de transportadores No se recomienda la coadministración de letermovir (con o sin ciclosporina) con inductores potentes y moderados de transportadores (p.ej., gp‑P) y/o enzimas (p.ej., UGTs) ya que puede dar lugar a una exposición subterapéutica de letermovir (ver Tabla 1). - Como ejemplos de inductores potentes se incluyen rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina y fenobarbital. - Como ejemplos de inductores moderados se incluyen tioridazina, modafinilo, ritonavir, lopinavir, efavirenz y etravirina. La coadministración con rifampicina dio como resultado un aumento inicial en las concentraciones plasmáticas de letermovir (debido a la inhibición de OATP1B1/3 y/o gp‑P) que no es clínicamente importante, seguido de disminuciones clínicamente importantes en las concentraciones plasmáticas de letermovir (debido a la inducción de gp‑P/UGT) con la coadministración con rifampicina de manera continuada (ver Tabla 1). Efectos adicionales de otros medicamentos sobre letermovir, importantes cuando se combinan con ciclosporina Inhibidores de OATP1B1 o 3 La administración de letermovir junto con medicamentos que son inhibidores de los transportadores OATP1B1/3 puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de letermovir. Si se coadministra letermovir con ciclosporina (un inhibidor potente de OATP1B1/3), la dosis recomendada de letermovir es de 240 mg una vez al día en pacientes adultos y pediátricos con un peso de al menos 30 kg (ver Tabla 1 y las secciones 4.2 y 5.2). Si se administra letermovir oral junto con ciclosporina en pacientes pediátricos con un peso inferior a 30 kg, se debe reducir la dosis (ver las secciones 4.2 y 5.2). Se recomienda precaución si se añaden otros inhibidores de OATP1B1/3 al uso combinado de letermovir con ciclosporina. - Como ejemplos de inhibidores de OATP1B1 se incluyen gemfibrozilo, eritromicina, claritromicina y algunos inhibidores de la proteasa (atazanavir, simeprevir). Inhibidores de gp‑P/BCRP Los resultados in vitro indican que letermovir es un sustrato de gp‑P/BCRP. Los cambios en las concentraciones plasmáticas de letermovir debidos a la inhibición de gp‑P/BCRP por itraconazol no fueron clínicamente importantes. Efectos de letermovir sobre otros medicamentos Medicamentos eliminados principalmente a través del metabolismo o afectados por transporte activo Letermovir, in vivo, es un inductor frecuente de enzimas y de transportadores. A menos que una enzima o transportador particular también sea inhibido (ver a continuación), lo esperable es la inducción. Por lo tanto, letermovir probablemente puede dar lugar a una reducción de la exposición plasmática y probablemente reducir la eficacia de los medicamentos administrados de forma conjunta que son eliminados principalmente a través del metabolismo o mediante transporte activo. La magnitud del efecto inductor depende de la vía de administración de letermovir y de si se usa de forma concomitante con ciclosporina. Se puede esperar el efecto de inducción completo después de 10‑14 días de tratamiento con letermovir. El tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario de un medicamento específico afectado también influirá en el tiempo necesario para alcanzar el efecto completo en las concentraciones plasmáticas. Letermovir es un inhibidor de CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 in vitro y de OAT3 a concentraciones importantes in vivo. Existen estudios in vivo que investigan el efecto neto sobre CYP3A4, gp‑P, OATP1B1/3 además de sobre CYP2C19. Se desconoce el efecto neto in vivo sobre las otras enzimas y transportadores enumerados. La información detallada se presenta a continuación. Se desconoce si letermovir puede afectar la exposición de piperacilina/tazobactam, amfotericina B y micafungina. No se ha investigado la posible interacción entre letermovir y estos medicamentos. Existe un riesgo teórico de exposición reducida debido a la inducción, pero actualmente se desconoce la magnitud del efecto y, por lo tanto, la relevancia clínica. Medicamentos metabolizados por CYP3A Letermovir es un inhibidor moderado de CYP3A in vivo. La administración de letermovir junto con midazolam (un sustrato de CYP3A) por vía oral da lugar a un aumento de 2‑3 veces las concentraciones plasmáticas de midazolam. La administración conjunta de letermovir puede dar lugar a aumentos clínicamente importantes de las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A administrados de forma conjunta (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2). - Como ejemplos de tales medicamentos se incluyen ciertos inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrólimus, sirólimus), inhibidores de la HMG-CoA reductasa y amiodarona (ver Tabla 1). La pimozida y los alcaloides del cornezuelo del centeno están contraindicados (ver sección 4.3). La magnitud del efecto inhibidor de CYP3A depende de la vía de administración de letermovir y de si se usa de forma concomitante con ciclosporina. Debido a la inhibición dependiente del tiempo y a la inducción simultánea, el efecto inhibidor neto de la enzima puede que no se alcance hasta después de 10‑14 días. El tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario de un medicamento específico afectado también influirá en el tiempo necesario para alcanzar el efecto completo en las concentraciones plasmáticas. Al finalizar el tratamiento, el efecto inhibidor tarda de 10 a 14 días en desaparecer. Si se realiza vigilancia, se recomienda que se haga durante las primeras 2 semanas después de iniciar y terminar el tratamiento con letermovir (ver sección 4.4), así como después de cambiar la vía de administración de letermovir. Medicamentos transportados por OATP1B1/3 Letermovir es un inhibidor de los transportadores OATP1B1/3. La administración de letermovir puede dar lugar a un aumento clínicamente importante de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados de forma conjunta que son sustratos de OATP1B1/3. - Como ejemplos de tales medicamentos se incluyen los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fexofenadina, repaglinida y gliburida (ver Tabla 1). Comparando el tratamiento con letermovir administrado sin ciclosporina, el efecto es más pronunciado después de la administración intravenosa que con la administración oral de letermovir. La magnitud de la inhibición de OATP1B1/3 en los medicamentos administrados de forma conjunta probablemente es mayor cuando letermovir se administra junto con ciclosporina (un potente inhibidor de OATP1B1/3). Esto se debe considerar cuando se cambia el tratamiento con letermovir durante el tratamiento con un sustrato de OATP1B1/3. Medicamentos metabolizados por CYP2C9 y/o CYP2C19 La administración de letermovir junto con voriconazol (un sustrato de CYP2C19) da lugar a una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de voriconazol, lo que indica que letermovir es un inductor de CYP2C19. Es probable que CYP2C9 también sea inducida. Letermovir tiene la capacidad de disminuir la exposición de los sustratos de CYP2C9 y/o CYP2C19, posiblemente dando lugar a niveles subterapéuticos. - Como ejemplos de tales medicamentos se incluyen warfarina, voriconazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidina y tolbutamida (ver Tabla 1). Se espera que el efecto sea menos pronunciado para la administración de letermovir por vía oral sin ciclosporina, que para la administración de letermovir por vía intravenosa con o sin ciclosporina, o para la administración de letermovir por vía oral con ciclosporina. Esto se debe considerar cuando se cambia el tratamiento con letermovir durante el tratamiento con un sustrato de CYP2C9 o CYP2C19. Ver también la información general descrita anteriormente sobre inducción en relación a la evolución del tiempo de la interacción. Medicamentos metabolizados por CYP2C8 Letermovir inhibe CYP2C8 in vitro, pero también puede inducir CYP2C8 basado en su capacidad de inducción. Se desconoce el efecto neto in vivo. - Como ejemplo de un medicamento que se elimina principalmente por CYP2C8 está la repaglinida (ver Tabla 1). No se recomienda el uso concomitante de repaglinida y letermovir con o sin ciclosporina. Medicamentos transportados por la gp‑P en el intestino Letermovir es un inductor de la gp‑P intestinal. La administración de letermovir puede dar lugar a una disminución clínicamente importante de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados de forma conjunta que son transportados mayoritariamente por la gp‑P en el intestino, tales como dabigatrán y sofosbuvir. Medicamentos metabolizados por CYP2B6, UGT1A1 o transportados por BCRP u OATP2B1 Letermovir es un inductor frecuente in vivo, pero también se ha observado que inhibe CYP2B6, UGT1A1, BCRP y OATP2B1 in vitro. Se desconoce el efecto neto in vivo. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son sustratos de estas enzimas o de estos transportadores pueden aumentar o disminuir cuando se administran junto con letermovir. Se puede recomendar una vigilancia adicional; consultar la información de prescripción de tales medicamentos. - Como ejemplo de medicamentos que son metabolizados por CYP2B6 se incluye bupropión. - Como ejemplos de medicamentos que son metabolizados por UGT1A1 se incluyen raltegravir y dolutegravir. - Como ejemplos de medicamentos que son transportados por BCRP se incluyen rosuvastatina y sulfasalazina. - Como ejemplo de un medicamento que es transportado por OATP2B1 se incluye celiprolol. Medicamentos transportados por el transportador renal OAT3 Los datos in vitro indican que letermovir es un inhibidor de OAT3; por lo tanto, letermovir puede ser un inhibidor de OAT3 in vivo. Las concentraciones plasmáticas de los medicamentos transportados por OAT3 pueden aumentar. - Como ejemplos de medicamentos que son transportados por OAT3 se incluyen ciprofloxacino, tenofovir, imipenem y cilastatina. Información general Si se realizan ajustes de dosis de los medicamentos concomitantes como consecuencia del tratamiento con letermovir, se deberán volver a ajustar las dosis después de haber completado el tratamiento con letermovir. También puede ser necesario un ajuste de la dosis cuando se cambia la vía de administración o el inmunosupresor. La Tabla 1 proporciona una lista de las interacciones medicamentosas clínicamente importantes, confirmadas o posibles. Las interacciones medicamentosas descritas se basan en estudios en adultos realizados con letermovir o son interacciones medicamentosas esperadas que pueden ocurrir con letermovir (ver las secciones 4.3, 4.4, 5.1 y 5.2). Tabla 1: interacciones y recomendaciones posológicas con otros medicamentos. Tenga en cuenta que la tabla no incluye a todas ellas, pero proporciona ejemplos de interacciones clínicamente importantes. Ver también las interacciones medicamentosas descritas en los apartados anteriores. A menos que se especifique lo contrario, los estudios de interacción se han realizado en adultos con letermovir oral sin ciclosporina. Tenga en cuenta que la posibilidad de interacción y las consecuencias clínicas pueden ser diferentes dependiendo de si letermovir se administra por vía oral o intravenosa y si se usa ciclosporina de forma concomitante. Cuando se cambie la vía de administración o si se cambia de inmunosupresor, se debe revisar de nuevo la recomendación relativa a la administración conjunta. Medicamento concomitante Efecto en la concentración† cociente medio (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, Cmáx (mecanismo de acción probable) Recomendaciones relativas a la administración conjunta con letermovir Antibióticos nafcilina Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) Nafcilina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir y nafcilina. Antifúngicos fluconazol (400 mg en dosis única)/letermovir (480 mg en dosis única) ↔ fluconazol AUC 1,03 (0,99; 1,08) Cmáx 0,95 (0,92; 0,99) ↔ letermovir AUC 1,11 (1,01; 1,23) Cmáx 1,06 (0,93; 1,21) Interacción no estudiada en el estado estacionario. Previsto: ↔ fluconazol ↔ letermovir No se requiere ajuste de dosis. itraconazol (200 mg una vez al día por vía oral)/letermovir (480 mg una vez al día por vía oral) ↔ itraconazol AUC 0,76 (0,71; 0,81) Cmáx 0,84 (0,76; 0,92) ↔ letermovir AUC 1,33 (1,17; 1,51) Cmáx 1,21 (1,05; 1,39) No se requiere ajuste de dosis. posaconazol‡ (300 mg en dosis única)/letermovir (480 mg al día) ↔ posaconazol AUC 0,98 (0,82; 1,17) Cmáx 1,11 (0,95; 1,29) No se requiere ajuste de dosis. voriconazol‡ (200 mg dos veces al día)/letermovir (480 mg al día) ↓ voriconazol AUC 0,56 (0,51; 0,62) Cmáx 0,61 (0,53; 0,71) (inducción de CYP2C9/19) Si es necesaria la administración concomitante, se recomienda realizar una TDM de voriconazol durante las 2 primeras semanas después de iniciar o completar el tratamiento con letermovir, así como después de cambiar la vía de administración de letermovir o cambiar el inmunosupresor. Antimicobacterianos rifabutina Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) Rifabutina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir y rifabutina. rifampicina Dosis múltiples de rifampicina disminuyen las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir y rifampicina. (600 mg en dosis única por vía oral)/letermovir (480 mg en dosis única por vía oral) ↔ letermovir AUC 2,03 (1,84; 2,26) Cmáx 1,59 (1,46; 1,74) C24 2,01 (1,59; 2,54) (inhibición de OATP1B1/3 y/o gp‑P) (600 mg en dosis única por vía intravenosa)/letermovir (480 mg en dosis única por vía oral) ↔ letermovir AUC 1,58 (1,38; 1,81) Cmáx 1,37 (1,16; 1,61) C24 0,78 (0,65; 0,93) (inhibición de OATP1B1/3 y/o gp‑P) (600 mg una vez al día por vía oral)/letermovir (480 mg una vez al día por vía oral) ↓ letermovir AUC 0,81 (0,67; 0,98) Cmáx 1,01 (0,79; 1,28) C24 0,14 (0,11; 0,19) (suma de inhibición de OATP1B1/3 y/o gp‑P e inducción de gp‑P/UGT) (600 mg una vez al día por vía oral (24 horas después de administrar rifampicina))§/letermovir (480 mg una vez al día por vía oral) ↓ letermovir AUC 0,15 (0,13; 0,17) Cmáx 0,27 (0,22; 0,31) C24 0,09 (0,06; 0,12) (inducción de gp‑P/UGT) Antipsicóticos tioridazina Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) Tioridazina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir y tioridazina. Antagonistas del receptor de endotelina bosentán Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) Bosentán puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir y bosentán. Antivirales aciclovir‡ (400 mg en dosis única)/letermovir (480 mg al día) ↔ aciclovir AUC 1,02 (0,87; 1,2) Cmáx 0,82 (0,71; 0,93) No se requiere ajuste de dosis. valaciclovir Interacción no estudiada. Previsto: ↔ valaciclovir No se requiere ajuste de dosis. Medicamentos a base de plantas hierba de San Juan (Hypericum perforatum) Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) La hierba de San Juan puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. Está contraindicada la coadministración de letermovir y la hierba de San Juan. Medicamentos contra el VIH efavirenz Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) ↑ o ↓ efavirenz (inhibición o inducción de CYP2B6) Efavirenz puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir y efavirenz. etravirina, nevirapina, ritonavir, lopinavir Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) Estos antivirales pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir con estos antivirales. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa atorvastatina‡ (20 mg en dosis única)/letermovir (480 mg al día) ↑ atorvastatina AUC 3,29 (2,84; 3,82) Cmáx 2,17 (1,76; 2,67) (inhibición de CYP3A y OATP1B1/3) Se debe ejercer una estrecha vigilancia por si se aparecen acontecimientos adversos asociados a las estatinas, tales como miopatía. La dosis de atorvastatina no debe exceder de 20 mg al día cuando se administra junto con letermovir#. Aunque no se ha estudiado, cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, se espera que la magnitud del aumento en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina sea mayor que con letermovir solo. Cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, está contraindicado el uso de atorvastatina. simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina Interacción no estudiada. Previsto: ↑ inhibidores de la HMG-CoA reductasa (inhibición de CYP3A y OATP1B1/3) Letermovir puede aumentar considerablemente las concentraciones plasmáticas de estas estatinas. No se recomienda el uso concomitante con letermovir solo. Cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, está contraindicado el uso de estas estatinas. fluvastatina, pravastatina Interacción no estudiada. Previsto: ↑ inhibidores de la HMG-CoA reductasa (inhibición de OATP1B1/3 y/o BCRP) Letermovir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de la estatina. Cuando letermovir se administra junto con estas estatinas, puede ser necesaria una reducción de la dosis de la estatina#. Se debe ejercer una estrecha vigilancia por si aparecen acontecimientos adversos asociados a las estatinas, tales como miopatía. Cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, no se recomienda el uso de pravastatina mientras que para fluvastatina puede ser necesaria una reducción de la dosis#. Se debe ejercer una estrecha vigilancia por si aparecen acontecimientos adversos asociados a las estatinas, tales como miopatía. Inmunosupresores ciclosporina (50 mg en dosis única)/letermovir (240 mg al día) ↑ ciclosporina AUC 1,66 (1,51; 1,82) Cmáx 1,08 (0,97; 1,19) (inhibición de CYP3A) Si se administra letermovir junto con ciclosporina, se debe reducir la dosis de letermovir a 240 mg una vez al día en adultos (ver las secciones 4.2 y 5.1). y en pacientes pediátricos con un peso de al menos 30 kg (ver sección 4.2). Si se administra letermovir oral junto con ciclosporina en pacientes pediátricos con un peso inferior a 30 kg, se debe reducir la dosis (ver sección 4.2). Se debe vigilar con frecuencia las concentraciones de ciclosporina en sangre completa durante el tratamiento, cuando se cambie la vía de administración de letermovir y en el momento de suspender el tratamiento con letermovir, y ajustar la dosis de ciclosporina según sea necesario#. ciclosporina (200 mg en dosis única)/letermovir (240 mg al día) ↑ letermovir AUC 2,11 (1,97; 2,26) Cmáx 1,48 (1,33; 1,65) (inhibición de OATP1B1/3) micofenolato mofetilo (1 g en dosis única)/letermovir (480 mg al día) ↔ ácido micofenólico AUC 1,08 (0,97; 1,20) Cmáx 0,96 (0,82; 1,12) ↔ letermovir AUC 1,18 (1,04; 1,32) Cmáx 1,11 (0,92; 1,34) No se requiere ajuste de dosis. sirólimus‡ (2 mg en dosis única)/letermovir (480 mg al día) ↑ sirólimus AUC 3,40 (3,01; 3,85) Cmáx 2,76 (2,48; 3,06) (inhibición de CYP3A) Interacción no estudiada. Previsto: ↔ letermovir Se debe vigilar con frecuencia las concentraciones de sirólimus en sangre completa durante el tratamiento, cuando se cambie la vía de administración de letermovir y en el momento de suspender el tratamiento con letermovir, y ajustar la dosis de sirólimus según sea necesario#. Se recomienda vigilar con frecuencia las concentraciones de sirólimus en el momento del inicio o de la suspensión de la administración de ciclosporina junto con letermovir. Cuando letermovir se administre junto con ciclosporina, consulte además la información de prescripción de sirólimus para ver las recomendaciones de dosificación específicas en el uso de sirólimus con ciclosporina. Cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, la magnitud del aumento en las concentraciones plasmáticas de sirólimus puede ser mayor que con letermovir solo. tacrólimus (5 mg en dosis única)/letermovir (480 mg al día) ↑ tacrólimus AUC 2,42 (2,04; 2,88) Cmáx 1,57 (1,32; 1,86) (inhibición de CYP3A) Se debe vigilar con frecuencia las concentraciones de tacrólimus en sangre completa durante el tratamiento, cuando se cambie la vía de administración de letermovir y en el momento de suspender el tratamiento con letermovir, y ajustar la dosis de tacrólimus según sea necesario#. tacrólimus (5 mg en dosis única)/letermovir (80 mg dos veces al día) ↔ letermovir AUC 1,02 (0,97; 1,07) Cmáx 0,92 (0,84; 1,00) Anticonceptivos orales etinilestradiol (EE) (0,03 mg)/levonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) en dosis única/letermovir (480 mg al día) ↔ EE AUC 1,42 (1,32; 1,52) Cmáx 0,89 (0,83; 0,96) ↔ LNG AUC 1,36 (1,30; 1,43) Cmáx 0,95 (0,86; 1,04) No se requiere ajuste de dosis. Otros anticonceptivos esteroideos orales de acción sistémica Riesgo de ↓ anticonceptivo esteroideo Letermovir puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros anticonceptivos esteroideos orales, afectando así a su eficacia. Para garantizar un efecto anticonceptivo adecuado con un anticonceptivo oral, se deben elegir medicamentos que contengan EE y LNG. Antidiabéticos repaglinida Interacción no estudiada. Previsto: ↑ o ↓ repaglinida (inducción de CYP2C8, inhibición de CYP2C8 y OATP1B) Letermovir puede aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de repaglinida. (Se desconoce el efecto neto). No se recomienda el uso concomitante. Cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, se espera que aumenten las concentraciones plasmáticas de repaglinida debido a la inhibición adicional de OATP1B por la ciclosporina. No se recomienda el uso concomitante#. gliburida Interacción no estudiada. Previsto: ↑ gliburida (inhibición de OATP1B1/3, inhibición de CYP3A e inducción de CYP2C9) Letermovir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de gliburida. Se recomienda vigilar con frecuencia las concentraciones de glucosa durante las 2 primeras semanas después de iniciar o completar el tratamiento con letermovir, así como después de cambiar la vía de administración de letermovir. Cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, consulte además la información de prescripción de gliburida para ver las recomendaciones de dosificación específicas. Antiepilépticos (ver además la información general descrita fuera de la tabla) carbamazepina, fenobarbital Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) Carbamazepina o fenobarbital pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir y carbamazepina o fenobarbital. fenitoína Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) ↓ fenitoína (inducción de CYP2C9/19) Fenitoína puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. Letermovir puede disminuir las concentraciones plasmáticas de fenitoína. No se recomienda la coadministración de letermovir y fenitoína. Anticoagulantes orales warfarina Interacción no estudiada. Previsto: ↓ warfarina (inducción de CYP2C9) Letermovir puede disminuir las concentraciones plasmáticas de warfarina. Se debe vigilar con frecuencia el cociente internacional normalizado (INR) cuando se administre warfarina junto con letermovir #. Se recomienda realizar una vigilancia durante las 2 primeras semanas después de iniciar o completar el tratamiento con letermovir, así como después de cambiar la vía de administración de letermovir o cambiar el inmunosupresor. dabigatrán Interacción no estudiada. Previsto: ↓ dabigatrán (inducción de gp‑P intestinal) Letermovir puede disminuir las concentraciones plasmáticas de dabigatrán y puede reducir la eficacia de dabigatrán. Se debe evitar el uso concomitante con dabigatrán debido al riesgo de una reducción de la eficacia de dabigatrán. Está contraindicado el uso de dabigatrán cuando letermovir se administra junto con ciclosporina. Sedantes midazolam (1 mg en dosis única por vía intravenosa)/letermovir (240 mg una vez al día por vía oral) midazolam (2 mg en dosis única por vía oral)/letermovir (240 mg una vez al día por vía oral) ↑ midazolam Vía intravenosa: AUC 1,47 (1,37; 1,58) Cmáx 1,05 (0,94; 1,17) Vía oral: AUC 2,25 (2,04; 2,48) Cmáx 1,72 (1,55; 1,92) (inhibición de CYP3A) Durante la administración de letermovir junto con midazolam se debe ejercer un control clínico estrecho de la depresión respiratoria y/o de la sedación prolongada. Se debe considerar ajustar la dosis de midazolam#. El aumento de la concentración plasmática de midazolam puede ser mayor cuando se administra midazolam oral con letermovir a la dosis clínica que cuando se administra con la dosis estudiada. Agonistas opiáceos Ejemplos: alfentanilo, fentanilo Interacción no estudiada. Previsto: ↑ opiáceos metabolizados por CYP3A (inhibición de CYP3A) Se recomienda vigilar con frecuencia por si aparecen reacciones adversas relacionadas con estos medicamentos durante su administración conjunta. Puede ser necesario ajustar la dosis de los opiáceos metabolizados por CYP3A# (ver sección 4.4). Se recomienda además realizar una vigilancia si se cambia la vía de administración. Cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, la magnitud del aumento en las concentraciones plasmáticas de los opiáceos metabolizados por CYP3A puede ser mayor. Durante la administración de letermovir en combinación con ciclosporina y alfentanilo o fentanilo, se debe ejercer una estrecha vigilancia clínica de la depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Consulte la información de prescripción respectiva (ver sección 4.4). Antiarrítmicos amiodarona Interacción no estudiada. Previsto: ↑ amiodarona (principalmente inhibición de CYP3A e inhibición o inducción de CYP2C8) Letermovir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de amiodarona. Se recomienda vigilar con frecuencia por si aparecen reacciones adversas relacionadas con la amiodarona durante su administración conjunta. Se debe realizar con regularidad una vigilancia de las concentraciones de amiodarona cuando la amiodarona se administra junto con letermovir#. quinidina Interacción no estudiada. Previsto: ↑ quinidina (inhibición de CYP3A) Letermovir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de quinidina. Se debe ejercer una estrecha vigilancia clínica durante la administración de letermovir con quinidina. Consulte la información de prescripción respectiva#. Medicamentos cardiovasculares digoxina‡ (0,5 mg en dosis única)/letermovir (240 mg dos veces al día) ↔ digoxina AUC 0,88 (0,80; 0,96) Cmáx 0,75 (0,63; 0,89) (inducción de gp‑P) No se requiere ajuste de dosis. Inhibidores de la bomba de protones omeprazol Interacción no estudiada. Previsto: ↓ omeprazol (inducción de CYP2C19) Interacción no estudiada. Previsto: ↔ letermovir Letermovir puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP2C19. Puede ser necesario control clínico y ajuste de la dosis. pantoprazol Interacción no estudiada. Previsto: ↓ pantoprazol (probablemente debido a la inducción de CYP2C19) Interacción no estudiada. Previsto: ↔ letermovir Letermovir puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP2C19. Puede ser necesario control clínico y ajuste de la dosis. Medicamentos estimulantes de la vigilia modafinilo Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) Modafinilo puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir y modafinilo. * Esta tabla no incluye a todas ellas. † ↓ = disminución, ↑ = aumento ↔ = ningún cambio clínicamente importante ‡ Estudio de interacción unidireccional para evaluar el efecto de letermovir en el medicamento concomitante. § Estos datos se corresponden con el efecto de rifampicina sobre letermovir 24 horas después de la dosis final de rifampicina. # Consultar la información de prescripción respectiva. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.