Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg polvo para solución para perfusión

 

 

Cada vial contiene imipenem monohidrato equivalente a 500 mg de imipenem, cilastatina sódica equivalente a 500 mg de cilastatina y relebactam monohidrato equivalente a 250 mg de relebactam.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

La cantidad total de sodio en cada vial es de 37,5 mg (1,6 mmol).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Polvo para solución para perfusión.

 

Polvo blanco a amarillo claro.

 

 

Recarbrio está indicado en adultos y pacientes pediátricos desde el nacimiento para:

• el tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital (NAH), incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM) (ver secciones 4.4 y 5.1).
• el tratamiento de bacteriemia que se produce en asociación con, o se sospecha que está asociada con, una NAH o una NAVM.
• el tratamiento de las infecciones debidas a organismos aerobios Gram‑negativos con opciones de tratamiento limitadas (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

 

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

 

 

Se recomienda utilizar Recarbrio para tratar infecciones debidas a organismos aerobios Gram‑negativos en pacientes con opciones de tratamiento limitadas solo después de consultar con un médico con experiencia adecuada en el tratamiento de enfermedades infecciosas.

 

Posología

 

La Tabla 1 muestra la dosis intravenosa recomendada en pacientes adultos con un aclaramiento de creatinina (ClCr) ≥ 90 ml/min y la Tabla 2 muestra la dosis intravenosa recomendada en pacientes pediátricos (desde el nacimiento hasta < 18 años de edad) con función renal normal (ver secciones 4.4 y 5.1).

 

Tabla 1. Dosis recomendada en pacientes adultos con un ClCr ≥ 90 ml/min*†

 

Tipo de infección	Dosis de Recarbrio (imipenem/ cilastatina/ relebactam)	Frecuencia	Tiempo de perfusión (minutos)	Duración del tratamiento
Neumonía adquirida en el hospital, incluida neumonía asociada a ventilación mecánica†‡	500 mg/500 mg/250 mg	Cada 6 horas	30	7 a 14 días
Infecciones debidas a organismos aerobios Gram‑negativos en pacientes con opciones de tratamiento limitadas†	500 mg/500 mg/250 mg	Cada 6 horas	30	Duración según el lugar de la infección§
*Calculado de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault. †Para pacientes NAH o NAVM con ClCr > 250 ml/min, y para pacientes con infecciones intraabdominales complicadas (IIAc) o infecciones del tracto urinario complicadas (ITUc), incluida la pielonefritis con ClCr > 150 ml/min, la dosis recomendada puede no ser suficiente (ver sección 4.4). ‡Incluye bacteriemia en asociación con, o se sospecha que está asociada con, una NAH o una NAVM. §P. ej., para IIAc e ITUc la duración recomendada del tratamiento es de 5 a 10 días; el tratamiento puede continuar hasta 14 días.

 

Tabla 2. Dosis recomendada en pacientes pediátricos con función renal normal*

 

Peso corporal	Edad	Dosis de Recarbrio (imipenem/ cilastatina/ relebactam)	Frecuencia	Tiempo de perfusion (minutos)
≥ 30 kg	< 18 años	500 mg/500 mg/250 mg	Cada 6 horas	30
2 kg a < 30 kg	≥ 3 meses a < 18 años	37,5 mg/kg (imipenem 15 mg/kg, cilastatina 15 mg/kg y relebactam 7,5 mg/kg)	Cada 6 horas	60
	Desde el nacimiento hasta < 3 meses	37,5 mg/kg (imipenem 15 mg/kg, cilastatina 15 mg/kg y relebactam 7,5 mg/kg)	Cada 8 horas	60
*Según lo medido por la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) calculada utilizando la fórmula de Schwartz para uso clínico.

 

La duración del tratamiento recomendada para pacientes pediátricos con NAH/NAVM es la misma que para adultos. Para el tratamiento de infecciones debidas a organismos aerobios Gram‑negativos en pacientes pediátricos con opciones de tratamiento limitadas, la duración del tratamiento se deberá basar en el criterio del prescriptor. Ver sección 5.1.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

Los pacientes adultos que tienen un ClCr menor de 90 ml/min precisan reducción de la dosis de imipenem/cilastatina/relebactam, como se indica en la Tabla 3. En pacientes con función renal fluctuante, se debe vigilar el ClCr.

 

Los pacientes pediátricos que pesen al menos 30 kg y tengan una TFGe inferior a 90 ml/min/1,73 m2 precisan reducción de la dosis de imipenem/cilastatina/relebactam, como se indica en la Tabla 3. Imipenem/cilastatina/relebactam no está recomendado en pacientes pediátricos con insuficiencia renal que pesen menos de 30 kg.

 

Tabla 3. Dosis intravenosa recomendada en pacientes adultos con un ClCr < 90 ml/min y en pacientes pediátricos (que pesen al menos 30 kg) con una TFGe < 90 ml/min/1,73 m2

 

Función renal estimada (ClCr [ml/min]* o TFGe [ml/min/1,73 m2]†)	Dosis recomendada de Recarbrio (imipenem/ cilastatina/ relebactam) (mg)‡
Menos de 90 hasta 60 o más	400/400/200
Menos de 60 hasta 30 o más	300/300/150
Menos de 30 hasta 15 o más	200/200/100
Enfermedad renal terminal (ERT) en hemodiálisis§	200/200/100
*ClCr calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault para pacientes adultos. †TFGe calculada utilizando la fórmula de Schwartz para uso clínico para pacientes pediátricos que pesen ≥ 30 kg. ‡Administrar por vía intravenosa. Ver Tablas 1 y 2 para la duración de la perfusión y la frecuencia de la pauta posológica. §La administración debe programarse a continuación de la hemodiálisis. Imipenem, cilastatina y relebactam se eliminan de la circulación durante la hemodiálisis. Recarbrio se suministra como vial único en una combinación de dosis fijas; la dosis de cada componente se ajustará igualmente durante la preparación (ver sección 6.6).

 

Los pacientes adultos con un ClCr menor de 15 ml/min y los pacientes pediátricos (que pesen al menos 30 kg) con una TFGe menor de 15 ml/min/1,73 m2 no deben recibir imipenem/cilastatina/relebactam a menos que se instaure hemodiálisis en el plazo de 48 horas. No hay información suficiente para recomendar el uso de imipenem/cilastatina/relebactam en pacientes sometidos a diálisis peritoneal.

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

 

Población de edad avanzada

No son necesarios ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de imipenem/cilastatina/relebactam en niños que pesen menos de 30 kg con insuficiencia renal, en niños que pesen menos de 2 kg, o en lactantes prematuros (menos de 37 semanas de edad gestacional). No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Para perfusión intravenosa.

 

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Hipersensibilidad a cualquier otro agente antibacteriano carbapenémico.

 

Hipersensibilidad grave (p. ej., reacción anafiláctica, reacción cutánea grave) a cualquier otro tipo de agente antibacteriano beta‑lactámico (p. ej., penicilinas, cefalosporinas o monobactámicos) (ver sección 4.4).

 

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad (anafilácticas) graves y potencialmente mortales en pacientes que recibieron tratamiento con beta‑lactámicos (ver secciones 4.3 y 4.8).

 

Estas reacciones son más probables en personas con antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos. Antes de iniciar el tratamiento con imipenem/cilastatina/relebactam, debe obtenerse información detallada acerca de reacciones de hipersensibilidad previas a carbapenémicos, penicilinas, cefalosporinas, otros beta‑lactámicos y otros alérgenos.

 

Si se produce una reacción alérgica a imipenem/cilastatina/relebactam, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Las reacciones anafilácticas graves requieren tratamiento de urgencia inmediato.

 

Función hepática

 

La función hepática se debe controlar estrechamente durante el tratamiento con imipenem/cilastatina/relebactam debido al riesgo de toxicidad hepática (como aumento de las transaminasas, insuficiencia hepática y hepatitis fulminante) (ver sección 4.8).

 

Uso en pacientes con enfermedad hepática: los pacientes con trastornos hepáticos preexistentes deben tener la función hepática controlada durante el tratamiento con imipenem/cilastatina/relebactam. No es necesario ajuste de la dosis (ver sección 4.2).

 

Sistema nervioso central (SNC)

 

Se han notificado reacciones adversas en el SNC, como crisis convulsivas, estados confusionales y actividad mioclónica, durante el tratamiento con imipenem/cilastatina, especialmente cuando se superaron las dosis recomendadas de imipenem. Estas reacciones se han notificado con mayor frecuencia en pacientes con trastornos del SNC (p. ej., lesiones cerebrales o antecedentes de crisis convulsivas) y/o función renal comprometida.

 

Se debe prestar especial atención a los síntomas neurológicos o convulsiones en niños con factores de riesgo conocidos para crisis convulsivas, o en tratamiento concomitante con medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo.

 

Aumento del potencial de crisis convulsivas debido a la interacción con el ácido valproico

 

No se recomienda el uso concomitante de imipenem/cilastatina/relebactam y ácido valproico/valproato semisódico. Se deben valorar antibacterianos distintos de los carbapenémicos para tratar infecciones en pacientes cuyas crisis convulsivas están bien controladas con ácido valproico o valproato semisódico. Si es necesaria la administración de este medicamento, se debe valorar un tratamiento anticonvulsivante suplementario (ver sección 4.5).

 

Diarrea asociada a Clostridioides difficile (DACD)

 

Se ha notificado diarrea asociada a Clostridioides difficile (DACD) con imipenem/cilastatina/relebactam. La DACD puede variar en intensidad desde una diarrea leve a una colitis mortal. Debe valorarse la DACD en todos los pacientes que acudan con diarrea durante o después de la administración de imipenem/cilastatina/relebactam (ver sección 4.8). Es necesaria una anamnesis cuidadosa, porque se ha comunicado que la DACD se produce a lo largo de los dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

 

Si se sospecha o se confirma DACD, debe valorarse la suspensión del tratamiento con imipenem/cilastatina/relebactam y la administración de tratamiento específico para C. difficile. No se deben administrar medicamentos que inhiben la peristalsis.

 

Pacientes con ClCr ≥ 150 ml/min

 

Basado en los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos, la dosis que se recomienda de imipenem/cilastatina/relebactam a pacientes con ClCr de ≥ 90 ml/min puede no ser suficiente para tratar pacientes con NAH o NAVM y ClCr > 250 ml/min, o pacientes con IIAc o ITUc y ClCr > 150 ml/min. Se debe tener en cuenta el uso de tratamientos alternativos para estos pacientes.

 

Insuficiencia renal

 

Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2). No hay información suficiente para recomendar el uso de imipenem/cilastatina/relebactam en pacientes sometidos a diálisis peritoneal.

 

Limitaciones de los datos clínicos

 

Los pacientes inmunodeprimidos, incluidos aquellos con neutropenia, fueron excluidos de los estudios clínicos.

 

Neumonía adquirida en el hospital, incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica

En un estudio único de neumonía adquirida en el hospital, incluida neumonía asociada a ventilación mecánica, el 6,2 % (33/535) de los pacientes tuvieron bacteriemia al inicio.

 

Pacientes con opciones de tratamiento limitadas

El uso de imipenem/cilastatina/relebactam para tratar a pacientes con infecciones debidas a organismos aerobios Gram‑negativos que tienen opciones de tratamiento limitadas se basa en la experiencia con imipenem/cilastatina, el análisis farmacocinético-farmacodinámico de imipenem/cilastatina/relebactam y en los datos limitados de un estudio clínico aleatorizado en el que 21 pacientes evaluables recibieron tratamiento con imipenem/cilastatina/relebactam y 10 pacientes evaluables fueron tratados con colistina e imipenem/cilastatina por infecciones causadas por organismos no sensibles a imipenem.

 

Limitaciones del espectro de actividad antibacteriana

 

Imipenem no tiene actividad frente a Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA, por sus siglas en inglés) ni frente a Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina (MRSE, por sus siglas en inglés) ni frente a Enterococcus faecium. Deben usarse agentes antibacterianos alternativos o adicionales cuando se conozca o se sospeche que estos patógenos están contribuyendo al proceso infeccioso.

 

El espectro inhibidor de relebactam incluye las beta-lactamasas de clase A (como las beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE) y la carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae (KPC)) y las beta-lactamasas de clase C, incluida la cefalosporinasa derivada de la Pseudomonas (PDC). Relebactam no inhibe las carbapenemasas de clase D como la Oxacilinasa-48 (OXA-48) ni las metalo-beta-lactamasas de clase B, como la metalo-beta-lactamasa de Nueva Delhi (NDM) y la metalo-beta-lactamasa codificada por integrón de Verona (VIM) (ver sección 5.1).

 

Organismos no sensibles

 

El uso de imipenem/cilastatina/relebactam puede conducir al sobrecrecimiento de organismos no sensibles, lo que puede requerir la interrupción del tratamiento u otras medidas adecuadas.

 

Seroconversión mediante la prueba de antiglobulina (prueba de Coombs)

 

Durante el tratamiento con imipenem/cilastatina/relebactam la prueba de Coombs directa o indirecta puede dar positivo (ver sección 4.8).

 

Excipentes con efecto conocido

 

Sodio

Este medicamento contiene 37,5 mg de sodio (1,6 mmol) por vial equivalente al 1,9 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto. Esto se debe valorar al administrar Recarbrio a pacientes que tienen una dieta con sodio controlado.

 

 

Ganciclovir

 

Se han notificado crisis convulsivas generalizadas en pacientes que recibieron ganciclovir de forma concomitante con imipenem/cilastatina. No se debe usar ganciclovir de forma concomitante con imipenem/cilastatina/relebactam a menos que los posibles beneficios superen a los riesgos.

 

Ácido valproico

 

Casos clínicos en la bibliografía han mostrado que la administración conjunta de carbapenémicos, incluidos imipenem/cilastatina, a pacientes que reciben ácido valproico o valproato semisódico conduce a una reducción de las concentraciones de ácido valproico. Las concentraciones de ácido valproico pueden caer por debajo del rango terapéutico como consecuencia de esta interacción, aumentando así el riesgo de crisis convulsivas. Aunque el mecanismo de esta interacción se desconoce, los datos de estudios in vitro y en animales indican que los carbapenémicos podrían inhibir la hidrólisis del metabolito glucurónido del ácido valproico (VPA-g) a ácido valproico, disminuyendo así las concentraciones séricas de ácido valproico. No se recomienda el uso concomitante de imipenem/cilastatina/relebactam y ácido valproico/valproato semisódico (ver sección 4.4).

 

Anticoagulantes orales

 

La administración simultánea de agentes antibacterianos con warfarina podría potenciar sus efectos anticoagulantes. Se recomienda vigilar el INR según corresponda durante y poco después de la administración conjunta de antibióticos con medicamentos anticoagulantes orales.

 

Estudios de interacciones medicamentosas clínicas

 

Un estudio de interacciones medicamentosas clínicas demostró que las exposiciones a imipenem y relebactam no aumentan en un grado clínicamente significativo cuando imipenem/cilastatina/relebactam se administra de forma conjunta con el inhibidor de OAT prototípico probenecid, lo que indica una falta de interacciones medicamentosas clínicamente significativas mediadas por OAT. La administración concomitante de imipenem/cilastatina y probenecid aumentó el nivel en plasma y la semivida de cilastatina, aunque no en un grado clínicamente significativo. Por tanto, este medicamento se puede administrar de forma conjunta con inhibidores de OAT.

 

 

Embarazo

 

No hay estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de imipenem, cilastatina, o relebactam en mujeres embarazadas.

 

Los estudios en animales con imipenem/cilastatina han demostrado toxicidad reproductiva en monos (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para los seres humanos. Los estudios en animales con relebactam no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).

 

Recarbrio se debe usar durante el embarazo solo si el posible beneficio justifica el posible riesgo para el feto.

 

Lactancia

 

Imipenem y cilastatina se excretan en la leche materna en cantidades pequeñas.

 

Se desconoce si relebactam se excreta en la leche materna. Los datos disponibles en animales han demostrado que relebactam se excreta en la leche de ratas (para información adicional ver sección 5.3).

 

No se puede excluir un riesgo en la lactancia materna de recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si suspender la lactancia materna o suspender el tratamiento con Recarbrio, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna en el niño y el beneficio del tratamiento en la mujer.

 

Fertilidad

 

No hay datos disponibles en seres humanos sobre los posibles efectos del tratamiento con imipenem/cilastatina o relebactam sobre la fertilidad en machos o hembras. Los estudios en animales no indican efectos dañinos de imipenem/cilastatina o relebactam sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de Recarbrio sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se han notificado reacciones adversas en el SNC, como crisis convulsivas, estados confusionales y actividad mioclónica, durante el tratamiento con imipenem/cilastatina, especialmente cuando se superaron las dosis recomendadas de imipenem (ver sección 4.4). Por tanto, se debe tener precaución al conducir o utilizar máquinas.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

La reacción adversa que se produjo con más frecuencia (≥ 2 %) en pacientes adultos que recibieron imipenem/cilastatina más relebactam en estudios clínicos de Fase 2 agrupados de infecciones intraabdominales complicadas (IIAc) e infecciones del tracto urinario complicadas (ITUc), incluida la pielonefritis (N = 431) fue diarrea. Las reacciones adversas que se produjeron con más frecuencia (≥ 2 %) en pacientes que recibieron Recarbrio en un estudio clínico de Fase 3 de NAH o NAVM (N = 266) fueron diarrea, alanina aminotransferasa elevada y aspartato aminotransferasa elevada.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante los estudios clínicos de Fase 2 (imipenem/cilastatina más relebactam incluidos 431 pacientes) y Fase 3 (Recarbrio incluidos 266 pacientes) y con imipenem/cilastatina en estudios clínicos o durante la experiencia poscomercialización con imipenem/cilastatina (ver Tabla 4).

 

Las reacciones adversas están clasificadas conforme a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por frecuencia. Las categorías de frecuencia proceden de la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 4. Tabla de reacciones adversas

 

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Frecuencia no conocida
Infecciones e infestaciones			Colitis pseudomembranosa*   Candidiasis*	Gastroenteritis*
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Eosinofilia*	Pancitopenia*   Neutropenia*   Leucopenia*   Trombocitopenia*   Trombocitosis*	Agranulocitosis*	Anemia hemolítica*   Depresión de la médula ósea*
Trastornos del sistema inmunológico			Reacciones anafilácticas*
Trastornos del sistema nervioso		Crisis*   Alucinaciones*   Estado confusional*   Actividad mioclónica*   Mareo*   Somnolencia*	Encefalopatía*   Parestesia*   Temblor focal*   Alteración del sentido del gusto*	Empeoramiento de la miastenia grave*   Cefalea*	Agitación*   Disquinesia*
Trastornos del oído y del laberinto			Pérdida de audición*	Vértigo*   Acúfenos*
Trastornos cardiacos				Cianosis*   Taquicardia*   Palpitaciones*
Trastornos vasculares	Tromboflebitis*	Hipotensión*		Rubefacción*
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos				Disnea*   Hiperventilación*   Dolor faríngeo*
Trastornos gastrointestinales	Diarrea†*   Náuseas†*   Vómitos†*		Dientes y/o lengua manchados*	Colitis hemorrágica*   Dolor abdominal*   Ardor de estómago*   Glositis*   Hipertrofia de las papilas de la lengua*   Salivación aumentada*
Trastornos hepatobiliares	Alanina aminotransferasa elevada†*   Aspartato aminotransferasa elevada†*		Insuficiencia hepática*   Hepatitis*	Hepatitis fulminante*	Ictericia*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción (p.ej., exantemática)*	Urticaria*   Prurito*	Necrolisis epidérmica tóxica*   Angioedema*   Síndrome de Stevens-Johnson*   Eritema multiforme*   Dermatitis exfoliativa*	Hiperhidrosis*   Cambios en la textura de la piel*
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo				Poliartralgia*   Dolor en la columna torácica*
Trastornos renales y urinarios		Aumentos de creatinina en suero*	Fallo renal agudo*   Oliguria/anuria*   Poliuria*   Cambio de color de la orina (inocuo y no se debe confundir con hematuria)*
Trastornos del aparato reproductor y de la mama				Prurito vulvar*
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Fiebre*   Dolor local e induración en el lugar de la inyección*		Molestia en el pecho*   Astenia/debilidad*
Exploraciones complementarias	Elevación de fosfatasa alcalina en suero*	Prueba de Coombs positiva*   Tiempo de protrombina prolongado*   Disminución de hemoglobina*   Elevación de bilirrubina en suero*   Elevación de nitrógeno ureico en sangre*			Lactato deshidrogenasa en sangre elevada*
*notificado con imipenem/cilastatina en estudios clínicos o durante la experiencia poscomercialización con imipenem/cilastatina †notificado con imipenem/cilastatina más relebactam en estudios de Fase 2 (N = 431) y de Fase 3 (N = 266)

 

Población pediátrica

 

La seguridad de imipenem/cilastatina/relebactam se evaluó en un estudio clínico de fase 2/3 en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta menos de 18 años de edad (ver sección 5.1). Se incluyeron ochenta y cinco pacientes y se trataron en el grupo de imipenem/cilastatina/relebactam, de los cuales hubo 10 adolescentes, 31 niños de 6 a menos de 12 años de edad; 21 de 2 a menos de 6 años de edad, 15 de 3 meses a menos de 2 años de edad y 8 desde el nacimiento (a término) a menos de 3 meses. En base a este dato, las reacciones adversas fueron generalmente comparables a las observadas en adultos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

En caso de sobredosis, suspenda la administración de Recarbrio, administre tratamiento sintomático e instaure tratamiento de apoyo general. Imipenem, cilastatina y relebactam pueden eliminarse mediante hemodiálisis. No se dispone de información clínica sobre el uso de hemodiálisis para tratar la sobredosis.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos para uso sistémico, derivados de carbapenem, código ATC: J01DH56

 

Mecanismo de acción

 

La actividad bactericida de imipenem se debe a la inhibición de las proteínas de unión a las penicilinas (PBP), que conduce a la inhibición de la síntesis de la pared celular de peptidoglicanos.

 

La cilastatina limita el metabolismo renal de imipenem y no tiene actividad antibacteriana.

 

Relebactam es un inhibidor no beta‑lactámico de las beta-lactamasas de clase A y C de Ambler, incluidas la carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae (KPC) de clase A y las beta‑lactamasas de espectro extendido (BLEE), y las betalactamasas de clase C (tipo AmpC), incluida la cefalosporinasa derivada de la Pseudomonas (PDC). Relebactam no inhibe las enzimas de clase B (metalo-beta-lactamasas) ni las carbapenemasas de clase D. Relebactam no tiene actividad antibacteriana.

 

Resistencia

 

Los mecanismos de resistencia en bacterias Gram-negativas que se sabe que afectan a imipenem/relebactam incluyen la producción de metalo-beta-lactamasas u oxacilinasas con actividad carbapenemasa.

 

La expresión de determinados alelos de la beta-lactamasa de clase A Guiana de espectro extendido (GES) y la sobrexpresión de PDC junto con la pérdida de la porina de entrada OprD de imipenem podría conferir resistencia a imipenem/relebactam en P. aeruginosa. La expresión de bombas de eflujo en P. aeruginosa no afecta a la actividad de imipenem ni relebactam. Los mecanismos de resistencia bacteriana que podrían reducir la actividad antibacteriana de imipenem/relebactam en Enterobacteriales incluyen las mutaciones de porinas que afectan a la permeabilidad de la membrana externa.

 

Actividad antibacteriana en combinación con otros agentes antibacterianos

 

Los estudios in vitro no han demostrado antagonismo entre imipenem/relebactam y amikacina, azitromicina, aztreonam, colistina, gentamicina, levofloxacino, linezolid, tigeciclina, tobramicina o vancomicina.

 

Puntos de corte de las pruebas de sensibilidad

 

Los criterios interpretativos de la CMI (concentración mínima inhibitoria) para las pruebas de sensibilidad han sido establecidos por el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) para imipenem‑relebactam y se enumeran en el siguiente enlace: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

 

Relación farmacocinética/farmacodinámica

 

Se ha demostrado que el tiempo durante el cual las concentraciones plasmáticas libres de imipenem superan la concentración mínima inhibitoria (% fT > CMI) de imipenem/relebactam es lo que mejor se correlaciona con la eficacia. Se ha determinado que el cociente del AUC de relebactam libre en plasma durante 24 horas respecto a la CMI de imipenem/relebactam (fAUC / CMI) es el índice que mejor predice la actividad de relebactam.

 

Eficacia clínica frente a patógenos específicos

 

Se ha demostrado la eficacia en estudios clínicos frente a los patógenos enumerados en cada indicación que fueron sensibles a imipenem y relebactam in vitro:

 

Neumonía adquirida en el hospital, incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica

Microorganismos Gram‑negativos

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

 

Los estudios in vitro indican que los siguientes patógenos serían sensibles a imipenem y relebactam en ausencia de mecanismos de resistencia adquirida:

 

Microorganismos aerobios Gram‑negativos

• Complejo Acinetobacter calcoaceticus-baumannii
• Citrobacter spp. (incluyendo C. freundii y C. koseri)
• Enterobacter spp. (incluyendo E. asburiae y E. cloacae)
• Escherichia coli
• Klebsiella spp. (incluyendo K. aerogenes, K. oxytoca y K. pneumoniae)
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

 

Microorganismos anaerobios Gram‑negativos

• Bacteroides spp. (incluyendo B. fragilis)
• Fusobacterium spp. (incluyendo F. nucleatum y F. necrophorum)
• Prevotella spp. (incluyendo P. melaninogenica, P. bivia, y P. buccae)

 

Microorganismos aerobios Gram‑positivos

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (únicamente aislados sensibles a meticilina)
• Estreptococos del grupo viridans (incluyendo S. anginosus y S. constellatus)

 

Los estudios in vitro indican que las siguientes especies no son sensibles a imipenem y relebactam:

 

Microorganismos aerobios Gram‑negativos

• Legionella spp.
• Stenotrophomonas maltophilia

 

Población pediátrica

 

Recarbrio fue evaluado en un estudio clínico abierto, aleatorizado, comparativo con tratamiento activo, de fase 2/3, en 115 pacientes pediátricos desde el nacimiento (a término) hasta menos de 18 años de edad con NAH/NAVM (n=6), ITUc (n=55) o IIAc (n=54), que incluyó un total de 85 pacientes tratados con imipenem/cilastatina/relebactam y 28 pacientes con tratamiento activo control. La duración mínima del tratamiento antibiótico fue de 5 días para IIAc e ITUc o 7 días para NAH/NAVM, con un máximo de 14 días. Para los pacientes con ITUc o IIAc en el grupo de imipenem/cilastatina/relebactam, se permitió un cambio opcional a un tratamiento oral de mantenimiento después de recibir al menos 3 días de tratamiento intravenoso de imipenem/cilastatina/relebactam. El objetivo primario fue la seguridad y tolerabilidad, y todos los análisis estadísticos fueron descriptivos. La eficacia en la población pediátrica se establece en base a la consecución de exposiciones sistémicas similares a las observadas en adultos.

 

En la visita de seguimiento temprano (STE), de 7 a 14 días tras el final del tratamiento, el 70,6 % (60/85) de los pacientes pediátricos en el grupo de imipenem/cilastatina/relebactam lograron una respuesta clínica favorable (curación o curación sostenida), comparado con el 75 % (21/28) en el grupo comparativo (población por intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés) modificada). En la visita de seguimiento tardío (STT), de 7 a 14 días tras la STE, se logró una respuesta clínica favorable del 69,4 % (59/85) y del 75,0 % (21/28) de los pacientes, respectivamente.

 

 

Los parámetros farmacocinéticos en el estado estacionario de imipenem, cilastatina y relebactam en adultos sanos con función renal normal (ClCr 90 ml/min o mayor), después de múltiples perfusiones intravenosas de 30 minutos de 500 mg de imipenem/500 mg de cilastatina + 250 mg de relebactam administrados cada 6 horas se resumen en la Tabla 5. Los parámetros farmacocinéticos en el estado estacionario de imipenem y relebactam en pacientes con IIAc o ITUc y NAH o NAVM con función renal normal (90 ml/min ≤ ClCr < 150 ml/min) después de múltiples perfusiones intravenosas de 30 minutos de 500 mg de imipenem/500 mg de cilastatina + 250 mg de relebactam administrados cada 6 horas se resumen en las Tablas 6 y 7, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos fueron similares para la administración de dosis únicas y múltiples, debido a la mínima acumulación.

 

La Cmáx y el AUC de imipenem, cilastatina y relebactam aumentan en proporción a la dosis. Las semividas de eliminación (t½) de imipenem, cilastatina y relebactam son independientes de la dosis.

 

Tabla 5. Media geométrica en el estado estacionario (% del coeficiente de variación geométrico) de los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de imipenem, cilastatina y relebactam después de múltiples perfusiones intravenosas de 30 minutos de 500 mg de imipenem/500 mg de cilastatina/250 mg de relebactam cada 6 horas en adultos sanos

 

	Imipenem (n=6)	Cilastatina (n=6)	Relebactam (n=6)
AUC 0 – 6 h (μM-h)	138,0 (17,8)	98,0 (17,0)	81,6 (17,8)
Cmáx (μM)	106,0 (26,8)	96,4 (21,8)	48,3 (24,9)
Acl (l/h)	12,0 (17,8)	14,2 (17,0)	8,8 (17,8)
t½ (h)*	1,1 (±0,1)	1,0 (±0,1)	1,7 (±0,2)
*Media aritmética (desviación estándar) notificada para t½ AUC 0 – 6 h = área bajo la curva de concentración en el tiempo desde el momento 0 hasta las 6 horas; Cmáx = concentración máxima; Acl = aclaramiento plasmático; t½ = semivida de eliminación

 

Tabla 6. Media geométrica en el estado estacionario (% del coeficiente de variación geométrico) basada en un modelo de farmacocinética poblacional de parámetros farmacocinéticos plasmáticos de imipenem y relebactam después de múltiples perfusiones intravenosas de 30 minutos de Recarbrio (500 mg de imipenem/500 mg de cilastatina/250 mg de relebactam) cada 6 horas en pacientes IIAc o ITUc adultos con ClCr 90 ml/min o mayor

 

	Imipenem	Relebactam
AUC 0 – 24 h ( µM-h)	500,0 (56,3)	390,5 (44,5)
Cmáx (µM)	88,9 (62,1)	58,5 (44,9)
Acl (l/h)	13,4 (56,3)	7,4 (44,5)
t½ (h)*	1,0 (±0,5)	1,2 (±0,7)
*Media aritmética (desviación estándar) notificada para t½ AUC 0 – 24 h = área bajo la curva de concentración en el tiempo desde el momento 0 hasta las 24 horas; Cmáx = concentración máxima; Acl = aclaramiento plasmático; t½ = semivida de eliminación

 

Tabla 7. Media geométrica en el estado estacionario (% del coeficiente de variación geométrico) basada en un modelo de farmacocinética poblacional de parámetros farmacocinéticos plasmáticos de imipenem y relebactam después de múltiples perfusiones intravenosas de 30 minutos de Recarbrio (500 mg de imipenem/500 mg de cilastatina/250 mg de relebactam) cada 6 horas en pacientes NAH o NAVM adultos con ClCr 90 ml/min o mayor

 

	Imipenem	Relebactam
AUC 0 – 24 h (µM-h)	812,2 (59,4)	655,2 (47,9)
Cmáx (µM)	159,1 (62,3)	87,6 (43,8)
Acl (l/h)	8,2 (59,4)	4,4 (47,9)
AUC 0 – 24 h = área bajo la curva de concentración en el tiempo desde el momento 0 hasta las 24 horas; Cmáx = concentración máxima; Acl = aclaramiento plasmático

 

Distribución

 

La unión de imipenem y cilastatina a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 20 % y el 40 %, respectivamente. La unión de relebactam a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 22 % y es independiente de la concentración.

 

El volumen de distribución en el estado estacionario de imipenem, cilastatina y relebactam es de 24,3 l, 13,8 l y 19,0 l, respectivamente, en sujetos después de dosis múltiples perfundidas a lo largo de 30 minutos cada 6 horas.

 

La penetración en el líquido epitelial pulmonar (ELF, por sus siglas en inglés), expresado como el ELF total a la relación de exposición al plasma no unido, fue del 55 % y el 54 % para imipenem y relebactam, respectivamente.

 

Biotransformación

 

Imipenem, cuando se administra solo, se metaboliza en los riñones por la dehidropeptidasa-I, conduciendo a bajos niveles de imipenem recuperados en la orina humana (promedio del 15‑20 % de la dosis). La cilastatina, un inhibidor de esta enzima, previene eficazmente el metabolismo renal, de manera que, cuando se administran imipenem y cilastatina de forma concomitante, se alcanzan niveles adecuados de imipenem en la orina (aproximadamente el 70 % de la dosis), para permitir la actividad antibacteriana.

 

Cilastatina se elimina fundamentalmente por la orina como medicamento original inalterado (aproximadamente el 70‑80 % de la dosis) y el 10 % de la dosis se recupera como metabolito N-acetilo, que tiene actividad inhibidora frente a la dehidropeptidasa‑I comparable a la del medicamento original.

 

Relebactam se elimina fundamentalmente mediante excreción renal como medicamento original inalterado (más del 90 % de la dosis) y se metaboliza mínimamente. El relebactam inalterado fue el único componente relacionado con el fármaco detectado en el plasma humano.

 

Eliminación

 

Imipenem, cilastatina y relebactam se excretan fundamentalmente por vía renal.

 

Después de la administración de dosis múltiples de 500 mg de imipenem, 500 mg de cilastatina y 250 mg de relebactam a sujetos varones sanos, aproximadamente el 63 % de la dosis de imipenem administrada y el 77 % de la dosis de cilastatina administrada se recuperan como medicamento inalterado en la orina. La excreción renal de imipenem y cilastatina conlleva tanto filtración glomerular como secreción tubular activa. Más del 90 % de la dosis administrada de relebactam se excretó sin cambios en la orina humana. El aclaramiento renal medio de relebactam es de 135 ml/min, próximo al aclaramiento plasmático (148 ml/min), lo que indica una eliminación casi completa de relebactam por la vía renal. El aclaramiento renal sin unión de relebactam es mayor que la tasa de filtración glomerular, lo que sugiere que, además de la filtración glomerular, hay secreción tubular activa que participa en la eliminación renal, que representa ~ 30 % del aclaramiento total.

 

Linealidad/no linealidad

 

La farmacocinética de relebactam es lineal en el rango de dosis de 25 mg a 1 150 mg estudiado para una única administración intravenosa y en el rango de dosis de 50 mg a 625 mg estudiado para la administración intravenosa múltiple cada 6 horas hasta 7 días. Se observó una acumulación mínima de imipenem, cilastatina o relebactam después de múltiples perfusiones intravenosas de 30 minutos de relebactam (50 a 625 mg) administrados de forma conjunta con 500 mg de imipenem/500 mg de cilastatina cada 6 horas hasta 7 días en varones adultos sanos con función renal normal.

 

Enzimas metabolizadoras del fármaco

 

No se han realizado estudios que evalúen el potencial de imipenem o cilastatina para interactuar con las enzimas CYP450.

 

Relebactam a concentraciones clínicamente relevantes no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 in vitro en microsomas hepáticos humanos. Relebactam no mostró potencial para inducción in vitro de CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4 en hepatocitos humanos. Así pues, es poco probable que relebactam cause interacciones medicamentosas clínicas a través de vías mediadas por CYP.

 

Imipenem, cilastatina y relebactam se eliminan fundamentalmente mediante excreción renal inalterados, con el metabolismo como vía de eliminación menor. Así pues, es poco probable que Recarbrio esté sometido a interacciones medicamentosas cuando se administra de forma conjunta con inhibidores o inductores de CYP.

 

Transportadores de membrana

 

Relebactam no inhibe los siguientes transportadores hepáticos y renales in vitro a concentraciones clínicamente relevantes: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P‑gp, BCRP, MATE1, MATE2K o BSEP.

 

Relebactam se excreta activamente en la orina. No es sustrato de los transportadores OAT1, OCT2, P‑gp, BCRP, MRP2 o MRP4, pero es sustrato de los transportadores OAT3, OAT4, MATE1 y MATE2K. La secreción tubular activa representa sólo aproximadamente el 30 % del aclaramiento total de relebactam y, por tanto, se espera que la magnitud de las interacciones medicamentosas debidas a la inhibición de los transportadores tubulares tenga una importancia clínica mínima, lo que se confirmó en un estudio de interacciones medicamentosas clínicas con probenecid y Recarbrio (ver sección 4.5).

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

En un estudio de farmacocinética clínica y un análisis de farmacocinética poblacional, se observaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición (AUC) con imipenem, cilastatina y relebactam de acuerdo con la magnitud de la insuficiencia renal.

 

En el estudio clínico en adultos, la media geométrica de las AUC de imipenem fue hasta 1,4 veces, 1,5 veces y 2,5 veces mayor en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con sujetos sanos con función renal normal. La media geométrica respectivas de las AUC de cilastatina fueron hasta 1,6 veces, 1,9 veces y 5,6 veces mayores. La media geométrica de las AUC de relebactam fueron hasta 1,6 veces, 2,2 veces y 4,9 veces mayores en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente en comparación con los sujetos sanos con función renal normal. En pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) en hemodiálisis, imipenem, cilastatina y relebactam se eliminan eficazmente mediante hemodiálisis.

 

Para mantener exposiciones sistémicas similares a las de los pacientes con función renal normal, se recomienda el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con ERT en hemodiálisis deben recibir Recarbrio después de la sesión de hemodiálisis (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

Imipenem, cilastatina y relebactam se eliminan fundamentalmente por vía renal; por tanto, no es probable que la insuficiencia hepática tenga ningún efecto sobre la exposición a Recarbrio (ver sección 4.2).

 

Pacientes de edad avanzada/sexo

En un estudio geriátrico/de sexos y en un análisis de farmacocinética poblacional, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición (AUC) a imipenem, cilastatina y relebactam de acuerdo con la edad o el sexo, aparte del efecto en la función renal (ver sección 4.2).

 

Raza

Solo un número limitado de pacientes no blancos fueron incluidos en los estudios clínicos, pero no se espera ningún efecto importante de la raza sobre la farmacocinética de imipenem, cilastatina y relebactam.

 

Población pediátrica

Los parámetros farmacocinéticos en el estado estacionario de imipenem y relebactam en los pacientes pediátricos (desde el nacimiento hasta menos de 18 años de edad) con NAH/NAVM, ITUc o IIAc siguiendo las pautas posológicas pediátricas recomendadas se resumen en la Tabla 8.

 

Los análisis de farmacocinética poblacional y las simulaciones de alcance del objetivo en pacientes pediátricos con NAH/NAVM, ITUc o IIAc demostraron que las pautas posológicas pediátricas recomendadas para pacientes desde el nacimiento hasta menos de 18 años de edad con función renal normal condujeron a exposiciones sistémicas generalmente similares a las de adultos con función renal normal que recibieron 1,25 g de imipenem/cilastatina/relebactam. Estos análisis, que incluyen la suposición de efectos proporcionales de insuficiencia renal en adultos y en pacientes pediátricos, también predicen que los ajustes de dosis recomendadas para pacientes que pesan al menos 30 kg con TFGe menor a 90 ml/min/1,73 m2 conducen a exposiciones sistémicas similares a las de pacientes adultos (ver sección 4.2).

 

Se recomiendan ajustes de dosis para pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta menos de 18 años de edad que pesen al menos 30 kg con TFGe menor a 90 ml/min/1,73 m2 (ver sección 4.2). No hay información suficiente para recomendar un ajuste de dosis en pacientes pediátricos con insuficiencia renal que pesen menos de 30 kg.

 

Tabla 8. Media geométrica en el estado estacionario (% del coeficiente de variación geométrico) basada en un modelo de farmacocinética poblacional de parámetros farmacocinéticos plasmáticos

 

Peso corporal	Edad	Imipenem				Relebactam
		AUC0-24h (µM.h)	Cmax (µM)	t1/2 (h)	Acl (l/h/kg)	AUC0-24h (µM.h)	Cmax (µM)	t1/2 (h)	Acl (l/h/kg)
≥ 30 kg	< 18 años (N=38)	662 (38,8)	116 (23,3)	1,67 (26,6)	0,235 (25,9)	428 (45)	61,1 (27,2)	1,85 (26,3)	0,156 (28,7)
< 30 kg	≥ 3 meses y < 18 años (N=66)	715 (27,4)	104 (15,1)	1,37 (19,6)	0,28 (24,2)	474 (49,9)	57,2 (23,2)	1,57 (29,2)	0,182 (32,8)
< 30 kg	Desde el nacimiento hasta < 3 meses (N=27)	749 (21,6)	111 (13,2)	1,55 (20,3)	0,201 (20,1)	545 (44,5)	59,9 (21,6)	2,09 (39,4)	0,119 (35,3)
AUC0 - 24h = área bajo la curva de concentración en el tiempo desde el momento 0 hasta las 24 horas; Cmax = concentración máxima; t1/2 = semivida de eliminación; Acl = aclaramiento plasmático normalizado por peso corporal

 

 

Imipenem/cilastatina

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

Los estudios en animales demostraron que la toxicidad producida por imipenem, como entidad única, se limitó al riñón. La administración conjunta de cilastatina con imipenem en una proporción 1:1 previno los efectos nefrotóxicos de imipenem en conejos y monos. Las pruebas disponibles indican que la cilastatina previene la nefrotoxicidad impidiendo la entrada de imipenem en las células tubulares.

 

Un estudio de teratología en monas cynomolgus gestantes que recibieron imipenem/cilastatina sódica a dosis de 40/40 mg/kg/día (inyección intravenosa en bolo) condujo a toxicidad materna incluidos vómitos, inapetencia, pérdida de peso corporal, diarrea, aborto y muerte en algunos casos. Cuando se administraron dosis de imipenem/cilastatina sódica (aproximadamente 100/100 mg/kg/día o aproximadamente 3 veces la dosis intravenosa humana diaria recomendada) a monas cynomolgus gestantes a un ritmo de perfusión intravenosa que simula el uso clínico en seres humanos, hubo una intolerancia materna mínima (vómitos ocasionales), no hubo muertes maternas, no hubo indicios de teratogenicidad, pero hubo un aumento de las pérdidas embrionarias en relación con los grupos control (ver sección 4.6).

 

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinógeno de imipenem/cilastatina.

 

Relebactam

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, toxicidad para la reproducción o genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con relebactam.

 

Relebactam administrado por vía intravenosa a ratas lactantes a una dosis de 450 mg/kg/día (GD 6 a LD 14) se excretó en la leche con una concentración de aproximadamente el 5 % de las concentraciones plasmáticas maternas.

 

Los estudios en animales muestran que relebactam administrado como una única entidad causó degeneración tubular renal en monos a exposiciones con un AUC 7 veces la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH). La degeneración tubular renal fue reversible después de interrumpir la dosis. No hubo evidencia de nefrotoxicidad a exposiciones con un AUC menor o igual a 3 veces la exposición en humanos a la DMRH.

 

 

Carbonato sódico hidrogenado

 

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

 

 

Polvo seco

 

30 meses.

 

Después de la reconstitución y dilución

 

Las soluciones diluidas se deben usar inmediatamente. El intervalo de tiempo entre el comienzo de la reconstitución y el final de la perfusión intravenosa no debe superar las dos horas.

 

 

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

 

Conservar los viales en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

 

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

Vial de vidrio de 20 ml, con tapón de goma de 20 mm y precinto de aluminio.

 

Este medicamento se suministra en envases de 25 viales.

 

 

Recarbrio se suministra como polvo seco en un vial unidosis que se debe reconstituir y además diluir usando técnicas asépticas antes de la perfusión intravenosa, como se indica a continuación:

 

Pacientes adultos

 

Para preparar la solución para perfusión, el contenido del vial se debe transferir a 100 ml de una solución de perfusión adecuada (ver secciones 6.2 y 6.3): cloruro de sodio a 9 mg/ml (0,9 %). En circunstancias excepcionales en las que no se pueda usar cloruro de sodio a 9 mg/ml (0,9 %) por razones clínicas, en su lugar se puede usar glucosa al 5 %. Tenga en cuenta que las bolsas de perfusión precargadas están demasiado llenas y, para obtener la concentración correcta, es importante asegurarse en este paso que se utilizan exactamente 100 ml del diluyente cuando se administra sólo una parte del contenido de la bolsa de perfusión (por ejemplo, en el caso de la dosificación pediátrica en base al peso).

• Extraiga 20 ml (2 veces 10 ml) de diluyente de la bolsa de perfusión adecuada y reconstituya el vial con 10 ml del diluyente. La suspensión reconstituida no se debe administrar mediante perfusión intravenosa directa.
• Después de la reconstitución, agite bien el vial y transfiera la suspensión resultante a los 80 ml restantes de la bolsa de perfusión.
• Añada los 10 ml adicionales del diluyente de perfusión al vial y agite bien para asegurar la transferencia completa del contenido del vial; repita la transferencia de la suspensión resultante a la solución de perfusión antes de la administración. Agite la mezcla resultante hasta que esté transparente.

 

Pacientes adultos con insuficiencia renal y en pacientes pediátricos con insuficiencia renal que pesen al menos 30 kg

 

Se administrará una dosis reducida de Recarbrio de acuerdo con el ClCr o la TFGe del paciente, como se determine según la Tabla 9.

• Prepare 100 ml de solución de perfusión como se indicó anteriormente para pacientes adultos.
• Seleccione el volumen (ml) de la solución de perfusión final necesaria para la dosis adecuada de Recarbrio como se muestra en la Tabla 9.

 

Pacientes pediátricos con función renal normal que pesen entre 2 kg y menos de 30 kg

 

• Prepare 100 ml de la solución para perfusión como se indicó anteriormente para pacientes adultos.
• El volumen de la solución para perfusión final (con una concentración de 12,5 mg/ml) que se administrará se calcula en función del peso del paciente de la siguiente manera:

• Volumen de perfusión (ml) = (Peso (kg) x 37.5 mg/kg) / 12,5 mg/ml
• Nota: no será necesario utilizar todo el volumen (100 ml) en la bolsa de perfusión.

• Transfiera el volumen de perfusión calculado de la solución de 100 ml preparada a una bolsa de perfusión de tamaño adecuado o a una jeringa de perfusión.
• El volumen de perfusión se administrará durante 60 minutos mediante perfusión o mediante bomba de perfusión con jeringa.

 

Tabla 9. Preparación de la solución para perfusión intravenosa de Recarbrio en adultos y pacientes pediátricos (que pesen al menos 30 kg)

 

Función renal estimada (ClCr [ml/min]* o TFGe [ml/min/1,73 m2]†)	Dosis de Recarbrio (imipenem/cilastatina/relebactam) (mg)	Volumen (ml) de la solución a extraer y desechar de la preparación	Volumen (ml) de solución de perfusión final necesario para la dosis
Mayor o igual a 90	500/500/250	N/A	100
Menor de 90 a mayor o igual a 60	400/400/200	20	80
Menor de 60 a mayor o igual a 30	300/300/150	40	60
Menor de 30 a mayor o igual a 15 o ERT en hemodiálisis	200/200/100	60	40
*ClCr calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault para pacientes adultos
†TFGe calculada utilizando la fórmula de Schwartz para uso clínico para pacientes pediátricos que pesen ≥ 30 kg

 

Las soluciones reconstituidas de Recarbrio oscilan de incoloras a amarillas. Las variaciones en el color dentro de este rango no afectan a la potencia del producto. Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente por si presentan partículas y cambios de color antes de la administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan. Deséchelos si se observa cambio de color o partículas visibles.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Medicamentos compatibles

 

Se ha evaluado la compatibilidad física de Recarbrio con medicamentos inyectables seleccionados en dos diluciones de perfusión en Y de uso frecuente. Se enumeran a continuación los medicamentos compatibles con el diluyente compatible correspondiente (es decir, dextrosa al 5 % para inyección o cloruro de sodio al 0,9 % para inyección). Recarbrio no se debe administrar de forma conjunta a través de la misma vía intravenosa (o cánula), con otros medicamentos no enumerados a continuación, ya que no se dispone de datos de compatibilidad. Véase la ficha técnica respectiva del(de los) medicamento(s) administrados de forma conjunta para confirmar la compatibilidad de la administración simultánea. Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos excepto los mencionados a continuación.

 

Lista de medicamentos inyectables compatibles para uso con dextrosa al 5 % o cloruro de sodio al 0,9 % para inyección como diluyentes

 

• dexmedetomidina
• dopamina
• epinefrina
• fentanilo
• heparina
• midazolam
• norepinefrina
• fenilefrina

 

Bolsas intravenosas y materiales de equipo de perfusión compatibles

 

Recarbrio es compatible con las siguientes bolsas intravenosas y materiales de equipo de perfusión. No se debe usar ninguna bolsa o material de equipo de perfusión no enumerados a continuación.

 

Materiales de la bolsa del envase para administración intravenosa

Cloruro de polivinilo (PVC) y poliolefina (polipropileno y polietileno)

 

Materiales de equipo de perfusión intravenosa (con sus tubos)

PVC + Di‑(2-etilhexil)ftalato (DEHP) y PVC revestido de polietileno (PE)

 

Medicamentos incompatibles

 

Recarbrio para solución para perfusión es físicamente incompatible con propofol en dextrosa al 5 % (también llamada glucosa) o cloruro de sodio al 0,9 %.

 

 

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Países Bajos

 

 

EU/1/19/1420/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 13/febrero/2020

Fecha de la última renovación: 19/septiembre/2024

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.