Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Stoboclo 60 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

 

Cada jeringa precargada contiene 60 mg de denosumab en 1 ml de solución (60 mg/ml).

 

Denosumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano producido en una línea celular de mamíferos (células ováricas de hámster chino) mediante tecnología del ADN recombinante.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Este medicamento contiene 47 mg de sorbitol (E420) y 0,1 mg de polisorbato 20 (E432) por cada ml de solución.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Solución inyectable (inyectable).

 

Solución transparente, de incolora a amarilla pálida con un pH de 5,2.

 

 

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en varones con riesgo elevado de fracturas. En mujeres posmenopáusicas denosumab reduce significativamente el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera.

 

Tratamiento de la pérdida ósea asociada con la supresión hormonal en hombres con cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas (ver sección 5.1). En hombres con cáncer de próstata sometidos a supresión hormonal, denosumab reduce significativamente el riesgo de fracturas vertebrales.

 

Tratamiento de la pérdida ósea asociada con el tratamiento sistémico a largo plazo con glucocorticoides en pacientes adultos con riesgo elevado de fracturas (ver sección 5.1).

 

 

Posología

 

La dosis recomendada es de 60 mg de denosumab administrados en una única inyección subcutánea una vez cada 6 meses en el muslo, el abdomen o la parte superior del brazo.

 

Los pacientes deben tomar suplementos adecuados de calcio y vitamina D (ver sección 4.4).

 

Los pacientes tratados con denosumab deben recibir el prospecto y la tarjeta recordatorio para el paciente.

 

No se ha establecido la duración óptima del tratamiento antirresortivo para la osteoporosis (incluyendo denosumab y bifosfonatos). La necesidad de continuar con el tratamiento debe ser reevaluada periódicamente considerando los beneficios y riesgos potenciales de denosumab para cada paciente de forma individualizada, sobre todo tras 5 o más años de uso (ver sección 4.4).

 

Pacientes de edad avanzada (edad ≥ 65)

No se requieren ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada.

 

Insuficiencia renal

No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal (para consultar las recomendaciones respecto a la monitorización del calcio ver sección 4.4).

 

No se dispone de datos sobre pacientes en tratamiento sistémico a largo plazo con glucocorticoides e insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular, TFG < 30 ml/min).

 

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de denosumab en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

Stoboclo no se debe utilizar en niños de < 18 años de edad por posible riesgo de seguridad de hipercalcemia grave, y por la posible inhibición del crecimiento óseo y la falta de aparición de la dentición (ver secciones 4.4 y 5.3). Los datos actualmente disponibles en niños de entre 2 y 17 años de edad están descritos en las secciones 5.1 y 5.2.

 

Forma de administración

 

Vía subcutánea.

 

La administración debe realizarla una persona que haya recibido la formación adecuada en técnicas de inyección.

 

Para consultar las instrucciones de uso, manipulación y eliminación, ver sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Hipocalcemia (ver sección 4.4).

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Suplementos de calcio y vitamina D

 

Es importante que todos los pacientes reciban un aporte adecuado de calcio y vitamina D.

 

Precauciones de uso

 

Hipocalcemia

Es importante identificar los pacientes con riesgo de hipocalcemia. La hipocalcemia debe corregirse mediante el aporte adecuado de calcio y vitamina D antes de iniciar el tratamiento. Se recomienda la monitorización clínica de los niveles de calcio antes de cada dosis y, en pacientes con predisposición a la hipocalcemia, dentro de las dos semanas siguientes tras la administración de la dosis inicial. Si algún paciente presenta síntomas que hagan sospechar hipocalcemia durante el tratamiento (consultar los síntomas en la sección 4.8) se deben medir los niveles de calcio. Se debe animar a los pacientes a notificar los síntomas indicativos de hipocalcemia.

 

Durante la fase poscomercialización, se ha notificado hipocalcemia sintomática grave (derivando en hospitalización, acontecimientos potencialmente mortales y casos mortales). Aunque la mayoría de los casos se dieron en las primeras semanas tras iniciar el tratamiento, algunos también ocurrieron más tarde.

 

El tratamiento concomitante con glucocorticoides es un factor de riesgo de hipocalcemia adicional.

 

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o en diálisis presentan un riesgo más alto de desarrollar hipocalcemia. Los riesgos de desarrollar hipocalcemia y elevaciones de hormona paratiroidea asociadas aumentan a medida que aumenta el grado de insuficiencia renal. Se han notificado casos graves y mortales. En estos pacientes es especialmente importante una ingesta adecuada de calcio, vitamina D y un control regular del calcio, ver más arriba.

 

Infecciones cutáneas

Los pacientes que reciban denosumab pueden presentar infecciones cutáneas (principalmente celulitis) que requieran hospitalización (ver sección 4.8). Debe recomendarse a los pacientes que soliciten asistencia médica inmediata, si presentan signos o síntomas de celulitis.

 

Osteonecrosis mandibular (ONM)

En raras ocasiones, se han notificado casos de ONM en pacientes que reciben denosumab para la osteoporosis (ver sección 4.8).

 

El inicio de tratamiento/nuevo periodo de tratamiento se debe retrasar en los pacientes que presenten lesiones no curadas y abiertas en el tejido blando de la boca. En pacientes con factores de riesgo concomitantes se recomienda la realización de una revisión dental con un tratamiento odontológico preventivo y una evaluación individual del beneficio-riesgo antes de iniciar el tratamiento con denosumab.

 

Cuando se evalúe el riesgo de un paciente de desarrollar ONM, se deben considerar los siguientes factores de riesgo:

• potencia del medicamento que inhibe la resorción ósea (mayor riesgo para los compuestos muy potentes), vía de administración (mayor riesgo para la administración parenteral) y la dosis acumulativa del tratamiento de resorción ósea.
• cáncer, comorbilidades (p. ej. anemia, coagulopatías, infección), fumar.
• tratamientos concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia de cabeza y cuello.
• higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal, prótesis dentales mal ajustadas, historia de enfermedad dental, procedimientos dentales invasivos (p. ej. extracciones dentales).

 

Se debe animar a todos los pacientes a mantener una buena higiene bucal, a someterse a revisiones dentales rutinarias y a comunicar inmediatamente cualquier síntoma oral, como movilidad dental, dolor o inflamación o úlceras que no se curan o que supuran durante el tratamiento con denosumab. Mientras se esté en tratamiento, los procedimientos dentales invasivos se deben realizar únicamente después de considerarlos detenidamente y se deben evitar en periodos cercanos a la administración de denosumab.

 

El plan de manejo de los pacientes que desarrollen ONM se debe establecer en estrecha colaboración entre el médico que le trata y un dentista o cirujano maxilofacial con experiencia en ONM. Se debe considerar la interrupción temporal del tratamiento hasta que la situación se resuelva y se mitiguen, en la medida de lo posible, los factores de riesgo que han contribuido.

 

Osteonecrosis del conducto auditivo externo

Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de denosumab. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y la quimioterapia y/o factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Se debe considerar la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben denosumab y presentan síntomas auditivos como infecciones de oído crónicas.

 

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas de fémur en pacientes tratados con denosumab (ver sección 4.8). Las fracturas atípicas de fémur pueden ocurrir sin trauma o con trauma leve en la región subtrocantérea o diafisaria del fémur. Estos eventos se identifican mediante hallazgos radiográficos específicos. Las fracturas atípicas de fémur también se han notificado en pacientes que presentan ciertas comorbilidades (p. ej. deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia) y con el uso de ciertos medicamentos (p. ej. bisfosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones). Estos eventos también han ocurrido sin tratamiento con terapia antirresortiva. Las fracturas similares notificadas en asociación con bisfosfonatos son a menudo bilaterales; por lo tanto, se debe examinar el fémur contralateral en los pacientes tratados con denosumab que hayan sufrido una fractura de la diáfisis del fémur. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con denosumab en los pacientes con sospecha de fractura atípica de fémur hasta la evaluación del paciente en base a una evaluación individual del beneficio riesgo. Se debe aconsejar a los pacientes que si experimentan un dolor reciente o inusual en muslo, cadera o ingle durante el tratamiento con denosumab lo notifiquen. Los pacientes que presenten estos síntomas se deben evaluar para descartar una fractura femoral incompleta.

 

Tratamiento antirresortivo a largo plazo

El tratamiento con antirresortivos a largo plazo (incluyendo denosumab y bifosfonatos) puede contribuir al incremento del riesgo de aparición de acontecimientos adversos como osteonecrosis mandibular y fracturas atípicas de fémur debido a la marcada supresión del remodelado óseo (ver sección 4.2).

 

Tratamiento concomitante con otros medicamentos que contengan denosumab

Los pacientes tratados con denosumab no deben ser tratados concomitantemente con otros medicamentos que contengan denosumab (para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en adultos con metástasis óseas de tumores sólidos).

 

Hipercalcemia en pacientes pediátricos

Denosumab no debería utilizarse en pacientes pediátricos (< 18 años de edad). Se han notificado casos de hipercalcemia grave. De los casos notificados en ensayos clínicos algunos se agravaron debido a daño renal agudo.

 

Advertencias sobre los excipientes

Este medicamento contiene 47 mg de sorbitol por cada ml de solución. Se debe tener en cuenta el efecto aditivo de los medicamentos que contienen sorbitol (o fructosa) administrados de forma concomitante y de la ingesta de sorbitol (o fructosa) en la dieta.

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 60 mg; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

Este medicamento contiene 0,1 mg de polisorbato 20 en cada jeringa equivalente a 0,1 mg/ml.

Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas. Informe a su médico si tiene cualquier alergia conocida.

 

 

En un estudio de interacción, denosumab no modificó la farmacocinética de midazolam, que se metaboliza por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Esto indica que denosumab no debe modificar la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados por CYP3A4.

 

No hay datos clínicos sobre la administración conjunta de denosumab y tratamiento hormonal sustitutivo (estrógenos), sin embargo, la posibilidad de interacción farmacodinámica se considera muy baja.

 

En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, no se modificó la farmacocinética y farmacodinámica de denosumab con el tratamiento previo con alendronato, según los datos de un estudio de transición (de alendronato a denosumab).

 

 

Embarazo

 

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de denosumab en mujeres embarazadas. Estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

No se recomienda el uso de denosumab en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe recomendar a las mujeres no quedarse embarazadas durante el tratamiento con denosumab y al menos 5 meses después. Cualquier efecto de denosumab es probable que sea mayor durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, ya que los anticuerpos monoclonales pasan a través de la placenta de forma lineal a medida que el embarazo progresa, y la mayor cantidad pasa durante el tercer trimestre.

 

Lactancia

 

Se desconoce si denosumab se excreta en la leche materna. Los estudios en ratones manipulados genéticamente en los que se inactivó el RANKL mediante la eliminación de genes (“ratones knockout”) indican que la ausencia del RANKL (la diana de denosumab, ver sección 5.1) durante el embarazo puede interferir en la maduración de las glándulas mamarias alterando la lactancia posparto (ver sección 5.3). La decisión entre no amamantar o no seguir el tratamiento con denosumab debe tomarse teniendo en cuenta las ventajas de la lactancia para el recién nacido/lactante y las ventajas del tratamiento con denosumab para la mujer.

 

Fertilidad

 

No hay datos disponibles del efecto de denosumab sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales no evidencian efectos perjudiciales directos o indirectos relativos a la fertilidad (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de denosumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes con denosumab (observadas en más de 1 de cada 10 pacientes) son dolor musculoesquelético y dolor en las extremidades. Se han observado casos poco frecuentes de celulitis, raramente se han observado casos de hipocalcemia, hipersensibilidad, osteonecrosis mandibular y fracturas atípicas de fémur (ver secciones 4.4 y 4.8 - descripción de las reacciones adversas seleccionadas) en pacientes que reciben denosumab.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Los datos de la tabla 1 abajo, describen las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos de fase II y fase III en pacientes con osteoporosis y en pacientes con cáncer de mama o próstata sometidos a supresión hormonal; y/o de notificaciones espontáneas.

 

Para clasificar las reacciones adversas se utilizó la convención siguiente (consulte la tabla 1): muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia y clasificación por órganos y sistemas.

 

Tabla 1. Reacciones adversas notificadas en pacientes con osteoporosis y en pacientes con cáncer de mama o próstata que recibían tratamiento de deprivación hormonal

 

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA	Categoría de frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Frecuentes Frecuentes   Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes	Infección del tracto urinario Infección del tracto respiratorio superior Diverticulitis1 Celulitis1 Infección del oído
Trastornos del sistema inmunológico	Raras Raras	Hipersensibilidad al medicamento1 Reacción anafiláctica1
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Raras	Hipocalcemia1
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Ciática
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes Frecuentes	Estreñimiento Molestia abdominal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes Frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Muy raras	Erupción cutánea Eccema Alopecia Erupción liquenoide medicamentosa1 Vasculitis por hipersensibilidad
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes Muy frecuentes Raras Raras Frecuencia no conocida	Dolor en las extremidades Dolor musculoesquelético1 Osteonecrosis mandibular1 Fracturas atípicas de fémur1 Osteonecrosis del conducto auditivo externo2

1 Ver sección Descripción de las reacciones adversas seleccionadas.

2 Ver sección 4.4.

 

En un análisis combinado de datos de todos los ensayos de fase II y fase III controlados con placebo, se notificó síndrome pseudogripal con una tasa de incidencia bruta del 1,2% para denosumab y del 0,7% para el grupo placebo. Aunque esta distribución desigual se identificó en un análisis combinado, no se identificó en un análisis estratificado.

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Hipocalcemia

En dos ensayos clínicos de fase III controlados con placebo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, aproximadamente el 0,05% (2 de 4 050) de las pacientes presentaron una disminución de los niveles de calcio sérico (menos de 1,88 mmol/l) tras la administración de denosumab. No se notificaron disminuciones de los niveles de calcio sérico (menos de 1,88 mmol/l) en ninguno de los dos ensayos clínicos de fase III controlados con placebo en pacientes que recibían tratamiento de deprivación hormonal, ni en el ensayo clínico de fase III controlado con placebo en varones con osteoporosis.

 

Durante la fase poscomercialización, se han notificado casos raros de hipocalcemia sintomática grave que derivaron en hospitalización, acontecimientos potencialmente mortales y casos mortales, predominantemente en pacientes con riesgo incrementado de hipocalcemia que recibían denosumab, que ocurrieron, en la mayoría de los casos, a las primeras semanas tras iniciar el tratamiento. Ejemplos de manifestaciones clínicas de hipocalcemia sintomática grave incluyeron prolongación del intervalo QT, tetania, convulsiones y estado mental alterado (ver sección 4.4). En los ensayos clínicos con denosumab, los síntomas de hipocalcemia incluyeron parestesias o agarrotamiento muscular, contracciones, espasmos y calambres musculares.

 

Infecciones cutáneas

En ensayos clínicos de fase III controlados con placebo, la incidencia global de infecciones cutáneas fue similar en el grupo placebo y en el de denosumab: en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (placebo [1,2%, 50 de 4 041] frente a denosumab [1,5%, 59 de 4 050]); en varones con osteoporosis

(placebo [0,8%, 1 de 120] frente a denosumab [0%, 0 de 120]); en pacientes con cáncer de mama o próstata que recibían tratamiento de deprivación hormonal (placebo [1,7%, 14 de 845] frente a denosumab [1,4%, 12 de 860]). Se notificaron infecciones cutáneas que provocaron la hospitalización en el 0,1% (3 de 4 041) de las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que recibían placebo, en comparación con el 0,4% (16 de 4 050) de las mujeres que recibían denosumab. Estos casos fueron principalmente celulitis. Las infecciones cutáneas notificadas como reacciones adversas graves fueron similares en el grupo placebo (0,6%, 5 de 845) y en el de denosumab (0,6%, 5 de 860) en los estudios de cáncer de mama y próstata.

 

Osteonecrosis mandibular

La ONM ha sido notificada en raras ocasiones, en 16 pacientes, en ensayos clínicos en osteoporosis y en pacientes con cáncer de mama o próstata sometidos a supresión hormonal incluyendo un total de 23 148 pacientes (ver sección 4.4). Trece de estos casos de ONM ocurrieron en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis durante la extensión del ensayo clínico de fase III, después de haber recibido tratamiento con denosumab durante 10 años. La incidencia de ONM fue del 0,04% a los 3 años, del 0,06% a los 5 años y del 0,44% a los 10 años de tratamiento con denosumab. El riesgo de ONM se incrementó con la duración de la exposición a denosumab.

 

El riesgo de ONM se ha evaluado también en un estudio de cohortes retrospectivo en 76 192 mujeres posmenopáusicas que iniciaron recientemente el tratamiento con denosumab. La incidencia de ONM fue del 0,32% (intervalo de confianza [IC] del 95%): 0,26, 0,39) en las pacientes que usaron denosumab hasta los 3 años y del 0,51% (IC del 95%: 0,39, 0,65) en las pacientes que usaron denosumab hasta los 5 años de seguimiento.

 

Fracturas atípicas de fémur

En el programa clínico en osteoporosis, se han notificado raramente casos de fracturas atípicas de fémur en pacientes tratados con denosumab (ver sección 4.4).

 

Diverticulitis

En un único ensayo clínico de fase III, controlado con placebo, en pacientes con cáncer de próstata sometidos a tratamiento de deprivación androgénica, se observó una distribución desigual del número de casos de diverticulitis como reacción adversa (1,2% denosumab, 0% placebo). La incidencia de diverticulitis fue comparable entre ambos grupos de tratamiento en mujeres posmenopáusicas o varones con osteoporosis y en mujeres con cáncer de mama no metastásico tratadas con inhibidores de la aromatasa.

 

Reacciones de hipersensibilidad relacionadas con el medicamento

En la experiencia poscomercialización se han notificado casos raros de hipersensibilidad relacionada con el medicamento, incluyendo erupción cutánea, urticaria, edema facial, eritema, y reacciones anafilácticas en pacientes que recibían denosumab.

 

Dolor musculoesquelético

En pacientes que recibían denosumab en el ámbito poscomercialización, se han notificado casos de dolor musculoesquelético, incluyendo casos graves. En los ensayos clínicos, el dolor musculoesquelético fue muy frecuente tanto en el grupo de denosumab como en el grupo placebo. El dolor musculoesquelético que provocara la discontinuación del tratamiento fue poco frecuente.

 

Erupciones liquenoides medicamentosas

Se han notificado erupciones liquenoides medicamentosas en pacientes (p. ej., reacciones tipo liquen plano) en el ámbito poscomercialización.

 

Otras poblaciones especiales

 

Población pediátrica

Denosumab no debería utilizarse en pacientes pediátricos (< 18 años de edad). Se han notificado casos de hipercalcemia grave (ver sección 5.1). De los casos notificados en ensayos clínicos algunos se agravaron debido a daño renal agudo.

 

Insuficiencia renal

En los ensayos clínicos, los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o en diálisis presentaron un mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia si no tomaban suplementos de calcio. Es importante que los pacientes con insuficiencia renal grave o en diálisis tomen una cantidad adecuada de calcio y vitamina D (ver sección 4.4).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No hay experiencia de sobredosis en los ensayos clínicos. Denosumab se ha administrado en ensayos clínicos utilizando dosis de hasta 180 mg cada 4 semanas (dosis acumuladas de hasta 1.080 mg durante 6 meses) y no se han observado reacciones adversas adicionales.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para tratar las enfermedades óseas – Otros fármacos que modifican la estructura y la mineralización ósea, código ATC: M05BX04

 

Stoboclo es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

 

Mecanismo de acción

 

Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y se une con gran afinidad y especificidad al RANKL, impidiendo la activación de su receptor, RANK, en la superficie de los precursores de los osteoclastos y en los osteoclastos. Al impedir la interacción del RANKL/RANK se inhibe la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos, lo que a su vez provoca la disminución de la resorción ósea en el hueso trabecular y cortical.

 

Efectos farmacodinámicos

 

El tratamiento con denosumab redujo rápidamente la tasa de remodelado óseo, alcanzando el nadir del marcador de resorción ósea de los telopéptidos carboxiterminales del colágeno de tipo I (CTX) en suero (disminución del 85%) en 3 días, con disminuciones mantenidas del CTX durante el intervalo de administración. Al final de cada intervalo de administración, la disminución del CTX se atenuó parcialmente desde la disminución máxima de ≥ 87% hasta aproximadamente ≥ 45% (intervalo 45-80%), lo que demostró la reversibilidad de los efectos de denosumab sobre el remodelado óseo cuando disminuyen los niveles séricos. Estos efectos se mantuvieron con el tratamiento continuado. En general, los marcadores de remodelado óseo alcanzaron los niveles previos al tratamiento en los 9 meses posteriores a la última dosis. Después de reiniciar el tratamiento, la disminución del CTX con denosumab fue similar a la observada en pacientes que iniciaban por primera vez el tratamiento con denosumab.

 

Inmunogenicidad

 

Se pueden desarrollar anticuerpos contra denosumab durante el tratamiento con denosumab. No se ha observado ninguna correlación evidente entre el desarrollo de anticuerpos y la farmacocinética, la respuesta clínica o los acontecimientos adversos.

 

Eficacia clínica y seguridad en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis

 

Se investigó la eficacia y seguridad de denosumab administrado una vez cada 6 meses durante 3 años en mujeres posmenopáusicas (7.808 mujeres de entre 60 y 91 años, de las cuales el 23,6% tenían fracturas vertebrales prevalentes) con puntuaciones T (T-scores) de la densidad mineral ósea (DMO) basal en la columna lumbar o la cadera total de entre -2,5 y -4,0 y una probabilidad media absoluta de fractura a los 10 años del 18,60% (deciles: 7,9-32,4%) para fracturas osteoporóticas mayores y del 7,22% (deciles: 1,4-14,9%) para fractura de cadera. Se excluyeron del estudio las mujeres con otras enfermedades o con tratamientos que pudieran afectar a los huesos. Las mujeres recibieron suplementos diarios de calcio (como mínimo 1.000 mg) y vitamina D (como mínimo 400 UI).

 

Efecto sobre las fracturas vertebrales

Denosumab redujo significativamente el riesgo de nuevas fracturas vertebrales al cabo de 1, 2 y 3 años (p < 0,0001) (consulte la tabla 2).

 

Tabla 2. Efecto de denosumab sobre el riesgo de nuevas fracturas vertebrales

 

	Proporción de mujeres con fractura (%)		Reducción del riesgo absoluto (%) (IC del 95%)	Reducción del riesgo relativo (%) (IC del 95%)
	Placebo n = 3.906	Denosumab n = 3.902
0-1 años	2,2	0,9	1,4 (0,8, 1,9)	61 (42, 74)**
0-2 años	5,0	1,4	3,5 (2,7, 4,3)	71 (61, 79)**
0-3 años	7,2	2,3	4,8 (3,9, 5,8)	68 (59, 74)*

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – análisis exploratorio

 

Efecto sobre las fracturas de cadera

Denosumab demostró una reducción relativa del 40% (reducción del riesgo absoluto del 0,5%) en el riesgo de fractura de cadera durante 3 años (p < 0,05). A los 3 años, la incidencia de fractura de cadera fue del 1,2% en el grupo placebo en comparación con el 0,7% en el grupo de denosumab.

 

En un análisis post hoc realizado en mujeres > 75 años, se observó una reducción del riesgo relativo del 62% con denosumab (reducción del riesgo absoluto del 1,4%, p < 0,01).

 

Efecto sobre todas las fracturas clínicas

Denosumab redujo significativamente las fracturas en todos los grupos/tipos de fracturas (consulte la tabla 3).

 

Tabla 3. Efecto de denosumab sobre el riesgo de fracturas clínicas durante 3 años

 

	Proporción de mujeres con fractura (%)+		Reducción del riesgo absoluto (%) (IC del 95%)	Reducción del riesgo relativo (%) (IC del 95%)
	Placebo n = 3.906	Denosumab n = 3.902
Cualquier fractura clínica1	10,2	7,2	2,9 (1,6, 4,2)	30 (19, 41)***
Fractura vertebral clínica	2,6	0,8	1,8 (1,2, 2,4)	69 (53, 80)***
Fractura no vertebral2	8,0	6,5	1,5 (0,3, 2,7)	20 (5, 33)**
Fractura mayor no vertebral3	6,4	5,2	1,2 (0,1, 2,2)	20 (3, 34)*
Fractura osteoporótica mayor4	8,0	5,3	2,7 (1,6, 3,9)	35 (22, 45)***

*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (variable secundaria incluida en el ajuste multivariante), ***p ≤ 0,0001

+ Tasas de acontecimientos basadas en estimaciones de Kaplan-Meier a los 3 años.

1 Incluye fracturas vertebrales y fracturas no vertebrales clínicas.

2 Excluye las vertebrales, de cráneo, cara, mandíbula, metacarpo y falanges de manos y pies.

3 Incluye pelvis, fémur distal, tibia proximal, costillas, húmero proximal, antebrazo y cadera.

4 Incluye fracturas vertebrales clínicas, de cadera, de antebrazo y de húmero, según la definición de la OMS.

 

En mujeres con DMO basal en el cuello femoral de ≤ -2,5, denosumab redujo el riesgo de fracturas no vertebrales (reducción del riesgo relativo del 35%, reducción del riesgo absoluto del 4,1%, p < 0,001, análisis exploratorio).

 

La reducción de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales, fracturas de cadera y fracturas no vertebrales con denosumab durante 3 años fue constante, independientemente del riesgo de fractura basal a los 10 años.

 

Efecto sobre la densidad mineral ósea

Denosumab aumentó la DMO de forma significativa en todas las localizaciones clínicas evaluadas al cabo de 1, 2 y 3 años, en comparación con placebo. Denosumab aumentó la DMO en un 9,2% en la columna lumbar, un 6,0% en la cadera total, un 4,8% en el cuello femoral, un 7,9% en el trocánter, un 3,5% en el tercio distal del radio y un 4,1% en todo el cuerpo durante 3 años (en todos los casos p < 0,0001).

 

En ensayos clínicos que investigaron los efectos de la interrupción del tratamiento con denosumab , la DMO volvió a unos niveles similares a los anteriores al tratamiento y se mantuvo por encima del grupo placebo en los 18 meses posteriores a la última dosis. Estos datos indican que es necesario el tratamiento continuo con denosumab para mantener el efecto del medicamento. El reinicio de la administración de denosumab dio lugar a aumentos en la DMO similares a los obtenidos con la primera administración de denosumab.

 

Estudio de extensión abierto en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica

Un total de 4.550 mujeres (2.343 con denosumab y 2.207 con placebo) que perdieron no más de una dosis de producto en investigación en el estudio pivotal anteriormente descrito y que completaron la visita del mes 36 del estudio, accedieron a ser incluidas en un estudio de extensión, abierto, de un solo grupo, multinacional, multicéntrico y de 7 años de duración para evaluar la seguridad y la eficacia de denosumab a largo plazo. Todas las mujeres incluidas en el estudio de extensión estaban recibiendo 60 mg de denosumab cada 6 meses, así como calcio (al menos 1 g) y vitamina D (al menos 400 UI) diariamente. Un total de 2.626 sujetos (58% de las mujeres incluidas en el estudio de extensión, es decir, el 34% de las mujeres incluidas en el estudio pivotal) completaron el estudio de extensión.

 

En los pacientes tratados con denosumab durante 10 años, la DMO aumentó respecto al valor basal del estudio pivotal un 21,7% en la columna lumbar, 9,2% en la cadera total, 9,0% en el cuello femoral, 13,0% en el trocánter y 2,8% en el tercio distal del radio. La media de la puntuación T de DMO en columna lumbar al finalizar el estudio fue -1,3 en pacientes tratados durante 10 años.

 

La incidencia de fracturas se evaluó como variable de seguridad, pero la eficacia en la prevención de fracturas no pudo ser estimada debido al elevado número de interrupciones y al diseño abierto del estudio. En pacientes que permanecieron en tratamiento con denosumab durante 10 años (n = 1 278), la incidencia acumulada de nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales fue aproximadamente del 6,8% y del 13,1% respectivamente. Los pacientes que no completaron el estudio por cualquier motivo presentaron tasas superiores de fracturas durante el tratamiento.

 

Durante el estudio de extensión ocurrieron trece casos adjudicados de osteonecrosis mandibular (ONM) y dos casos adjudicados de fracturas atípicas de fémur.

 

Eficacia clínica y seguridad en varones con osteoporosis

 

Se ha investigado la eficacia y seguridad de denosumab administrado una vez cada 6 meses durante 1 año en 242 hombres de entre 31-84 años. Los sujetos con eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 fueron excluidos del estudio. Todos los varones recibieron suplementos diarios de calcio (al menos 1.000 mg) y vitamina D (al menos 800 UI).

 

La variable primaria de eficacia fue el porcentaje de cambio de la DMO en la columna lumbar, la eficacia en fracturas no fue evaluada. Denosumab aumentó significativamente la DMO en todas las localizaciones medidas respecto a placebo a los 12 meses: 4,8% en la columna lumbar, 2,0% en la cadera total, 2,2% en el cuello femoral, 2,3% en el trocánter y 0,9% en el tercio distal del radio (en todos los casos p < 0,05). Denosumab aumentó la DMO en la columna lumbar desde el valor basal en el 94,7% de los varones al cabo de 1 año. Se observaron aumentos significativos de la DMO en la columna lumbar, cadera total, cuello femoral y trocánter (p < 0,0001) alrededor de los 6 meses.

 

Histología ósea en mujeres posmenopáusicas y en varones con osteoporosis

 

La histología ósea se evaluó tras 1-3 años de tratamiento con denosumab en 62 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis o con una masa ósea baja que eran naïve a tratamientos para la osteoporosis o que habían sido previamente tratadas con alendronato. Cincuenta y nueve mujeres participaron en el subestudio de biopsias óseas en el mes 24 (n = 41) y/o en el mes 84 (n = 22) del estudio de extensión en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. La histología ósea también se evaluó en 17 varones con osteoporosis tras 1 año de tratamiento con denosumab. Los resultados de la biopsia ósea mostraron unos huesos de calidad y estructura normales sin indicios de defectos de mineralización, hueso amorfo o fibrosis medular. Los hallazgos histomorfométricos en el estudio de extensión en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis mostraron que el efecto antiresortivo de denosumab, medido por la frecuencia de activación y la tasa de formación ósea, se mantuvieron con el tiempo.

 

Eficacia clínica y seguridad en pacientes con pérdida ósea asociada a la deprivación androgénica

 

Se ha investigado la eficacia y seguridad de denosumab administrado una vez cada 6 meses durante 3 años en varones con cáncer de próstata no metastásico confirmado histológicamente, que recibían tratamiento de deprivación androgénica (1.468 hombres de entre 48 y 97 años) y que presentaban un riesgo incrementado de fractura (definido como > 70 años, o < 70 años con puntuaciones T de la DMO en columna lumbar, cadera total o cuello femoral < -1,0 o antecedentes de fractura osteoporótica).

Todos recibieron suplementos diarios de calcio (como mínimo 1.000 mg) y vitamina D (como mínimo 400 UI).

 

Denosumab aumentó significativamente la DMO en todas las localizaciones clínicas evaluadas al cabo de 3 años en comparación con el tratamiento con placebo: un 7,9% en la columna lumbar, un 5,7% en la cadera total, un 4,9% en el cuello femoral, un 6,9% en el trocánter, un 6,9% en el tercio distal del radio y un 4,7% en cuerpo total (en todos los casos p < 0,0001). En un análisis prospectivo exploratorio, se observaron aumentos significativos en la DMO en la columna lumbar, la cadera total, el cuello femoral y el trocánter 1 mes después de la dosis inicial.

 

Denosumab demostró una reducción significativa del riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales: un 85% (reducción del riesgo absoluto del 1,6%) al año, un 69% (reducción del riesgo absoluto del 2,2%) a los 2 años y un 62% (reducción del riesgo absoluto del 2,4%) a los 3 años (en todos los casos p < 0,01).

 

Eficacia clínica y seguridad en pacientes con pérdida ósea asociada al tratamiento adyuvante con inhibidores de la aromatasa

 

Se han investigado la eficacia y seguridad de denosumab administrado una vez cada 6 meses durante 2 años, en mujeres con cáncer de mama no metastásico (252 mujeres de entre 35 y 84 años) y con puntuaciones T basales de la DMO entre -1,0 y -2,5 en la columna lumbar, la cadera total o el cuello

femoral. Todas recibieron suplementos diarios de calcio (como mínimo 1.000 mg) y vitamina D (como mínimo 400 UI).

 

La variable primaria de eficacia fue el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar, no se evaluó la eficacia en la prevención de fracturas. Denosumab aumentó la DMO de forma significativa en todas las localizaciones clínicas evaluadas al cabo de 2 años en comparación con el tratamiento con placebo: un 7,6% en columna lumbar, un 4,7% en cadera total, un 3,6% en cuello femoral, un 5,9% en el trocánter, un 6,1% en el tercio distal del radio y un 4,2% en cuerpo total (en todos los casos p < 0,0001).

 

Tratamiento de la pérdida ósea asociada con el tratamiento sistémico con glucocorticoides

 

Se han investigado la eficacia y seguridad de denosumab en 795 pacientes (70% mujeres y 30% hombres) de entre 20 y 94 años tratados con ≥ 7,5 mg diarios de prednisona (o equivalente) por vía oral.

 

Se estudiaron dos subpoblaciones: pacientes que continuaban el tratamiento con glucocorticoides (≥ 7,5 mg diarios de prednisona o su equivalente durante ≥ 3 meses antes de su inclusión en el estudio; n = 505) y pacientes que iniciaban el tratamiento con glucocorticoides (≥ 7,5 mg diarios de prednisona o su equivalente durante < 3 meses antes de su inclusión en el estudio; n = 290). Los pacientes se aleatorizaron (1:1) para recibir denosumab 60 mg por vía subcutánea una vez cada 6 meses o 5 mg de risedronato por vía oral una vez al día (control activo) durante 2 años. Los pacientes recibieron suplementos diarios de calcio (como mínimo 1.000 mg) y vitamina D (como mínimo 800 UI).

 

Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO)

En la subpoblación que continuaba el tratamiento con glucocorticoides, denosumab demostró un aumento mayor de la DMO en la columna lumbar comparado con risedronato al año (denosumab 3,6%, risedronato 2,0%; p < 0,001) y a los 2 años (denosumab 4,5%, risedronato 2,2%; p < 0,001). En la subpoblación que iniciaba el tratamiento con glucocorticoides, denosumab demostró un aumento mayor de la DMO en la columna lumbar comparado con risedronato al año (denosumab 3,1%, risedronato 0,8%; p < 0,001) y a los 2 años (denosumab 4,6%, risedronato 1,5%; p < 0,001).

 

Además, denosumab demostró un aumento porcentual medio significativamente superior en la DMO desde el inicio comparado con risedronato en la cadera total, el cuello femoral y el trocánter de la cadera.

 

El estudio no fue diseñado para demostrar una diferencia en las fracturas. Al año, la incidencia de nuevas fracturas vertebrales por paciente fue del 2,7% (denosumab) comparado con el 3,2% (risedronato). La incidencia de fracturas no vertebrales por paciente fue del 4,3% (denosumab) frente al 2,5% (risedronato). A los 2 años, las cifras correspondientes fueron del 4,1% frente al 5,8% en cuanto a nuevas fracturas vertebrales y del 5,3% frente al 3,8% en cuanto a fracturas no vertebrales. La mayoría de las fracturas se produjeron en la subpoblación que continuaba el tratamiento con glucocorticoides.

 

Población pediátrica

 

Se realizó un estudio fase III de un solo grupo para evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética en niños con osteogénesis imperfecta de entre 2 y 17 años de edad, de los cuales el 52,3% eran varones y el 88,2% eran caucásicos. Un total de 153 sujetos recibieron una dosis subcutánea (s.c.) inicial de 1 mg/kg de denosumab, hasta un máximo de 60 mg, cada 6 meses durante 36 meses. Sesenta sujetos pasaron a recibir la dosis cada 3 meses.

 

Cuando se administró la dosis cada 3 meses, el cambio en la media de mínimos cuadrados (MMC) (error estándar, SE) desde el valor inicial en la puntuación Z de la DMO en la columna lumbar en el mes 12 fue de 1,01 (0,12).

 

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante la administración de la dosis cada 6 meses fueron artralgia (45,8%), dolor en las extremidades (37,9%), dolor de espalda (32,7%) e hipercalciuria (32,0%). Se notificó hipercalcemia durante la administración de la dosis cada 6 meses (19%) y cada

3 meses (36,7%). Se notificaron acontecimientos adversos graves de hipercalcemia (13,3%) durante la administración de la dosis cada 3 meses.

 

En un estudio de extensión (N = 75), se observaron acontecimientos adversos graves de hipercalcemia (18,5%) durante la administración de la dosis cada 3 meses.

 

Los estudios finalizaron de forma anticipada debido a la aparición de acontecimientos potencialmente mortales y a hospitalizaciones por hipercalcemia (ver sección 4.2).

 

No se estableció la seguridad ni la eficacia de denosumab en un estudio multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, comparativo con placebo y de grupos paralelos, llevado a cabo en 24 pacientes pediátricos con osteoporosis inducida por glucocorticoides de entre 5 y 17 años de edad y en el que se evaluó el cambio desde el valor basal en la puntuación Z de la DMO en la columna lumbar; por tanto, no se debe utilizar para esta indicación.

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con denosumab en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la pérdida ósea asociada con el tratamiento ablativo de las hormonas sexuales, y en los grupos de la población pediátrica por debajo de 2 años en el tratamiento de la osteoporosis. Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica.

 

 

Absorción

 

Después de la administración subcutánea de una dosis de 1,0 mg/kg, que se aproxima a la dosis aprobada de 60 mg, la exposición basada en el área bajo la curva (AUC) fue del 78% en comparación con la administración intravenosa de la misma dosis. Con una dosis subcutánea de 60 mg, las concentraciones séricas máximas de denosumab (Cmáx) de 6 μg/ml (intervalo 1-17 μg/ml) se produjeron a los 10 días (intervalo 2-28 días).

 

Biotransformación

 

Denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como las inmunoglobulinas naturales y es improbable que se elimine por metabolismo hepático. Se prevé que su metabolismo y eliminación sigan las vías de aclaramiento de las inmunoglobulinas, que se degradan en pequeños péptidos y aminoácidos simples.

 

Eliminación

 

Después de la Cmáx, los niveles séricos disminuyeron con una semivida de eliminación de 26 días (intervalo 6-52 días) durante un periodo de 3 meses (intervalo 1,5-4,5 meses). En el 53% de los pacientes no se detectaron cantidades evaluables de denosumab al cabo de 6 meses después de la dosis.

 

No se observó acumulación o cambio en la farmacocinética de denosumab en el tiempo después de la administración múltiple de 60 mg por vía subcutánea una vez cada 6 meses. La farmacocinética de denosumab no se vio afectada por la formación de anticuerpos de unión a denosumab y fue similar en hombres y mujeres. La edad (28-87 años), la raza y el tipo de enfermedad (masa ósea baja u osteoporosis; cáncer de próstata o mama) no parece que afecten de forma significativa a la farmacocinética de denosumab.

 

Se observó una tendencia entre un mayor peso corporal y una menor exposición en base al AUC y la Cmáx. No obstante, esta tendencia no se consideró clínicamente importante, ya que los efectos farmacodinámicos basados en los marcadores de remodelado óseo y los aumentos de la DMO fueron constantes en un amplio intervalo de pesos corporales.

 

Linealidad/No linealidad

 

En estudios de búsqueda de dosis, denosumab presentó una farmacocinética no lineal y dependiente de la dosis, con un aclaramiento menor a concentraciones o dosis más altas, aunque con aumentos aproximadamente proporcionales a la dosis en exposiciones a dosis de 60 mg y mayores.

 

Insuficiencia renal

 

En un estudio realizado en 55 pacientes con distintos grados de función renal, incluidos los pacientes en diálisis, el grado de insuficiencia renal no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de denosumab.

 

Insuficiencia hepática

 

No se realizó ningún estudio específico en pacientes con insuficiencia hepática. En general, los anticuerpos monoclonales no se eliminan por metabolismo hepático. No se espera que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de denosumab.

 

Población pediátrica

Denosumab no se debe utilizar en poblaciones pediátricas (ver secciones 4.2 y 5.1).

 

En un estudio fase III en pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta (N = 153), se observaron concentraciones séricas máximas de denosumab en el día 10 en todos los grupos de edad. En la administración de la dosis cada 3 meses y cada 6 meses, se observó que las concentraciones séricas mínimas medias de denosumab fueron superiores en niños de entre 11 y 17 años de edad, mientras que los niños de entre 2 y 6 años de edad presentaron las concentraciones mínimas medias más bajas.

 

 

En estudios de toxicidad en macacos con dosis únicas y repetidas, las dosis de denosumab que provocaron una exposición sistémica de 100 a 150 veces mayor que la dosis recomendada en humanos, no afectaron la fisiología cardiovascular, la fertilidad masculina o femenina, ni produjeron toxicidad en órganos diana específicos.

 

No se han evaluado las pruebas estándar para investigar el potencial genotóxico de denosumab, ya que estas pruebas no son relevantes para esta molécula. Sin embargo, por su naturaleza, es poco probable que denosumab tenga potencial genotóxico.

 

El potencial carcinogénico de denosumab no se ha evaluado en estudios a largo plazo con animales.

 

En estudios preclínicos realizados en ratones knockout carentes de RANK o RANKL, se observó una alteración en la formación de los ganglios linfáticos en el feto. Además, en dichos ratones también se observó la ausencia de lactancia causada por la inhibición de la maduración de las glándulas mamarias (desarrollo de la glándula lóbulo-alveolar durante el embarazo).

 

En un estudio en macacos que recibieron dosis de denosumab durante un periodo equivalente al primer trimestre del embarazo, que provocaron una exposición sistémica (AUC) hasta 99 veces superior a la dosis en humanos (60 mg cada 6 meses), no hubo evidencia de daño en la madre o el feto. En este estudio no se examinaron los ganglios linfáticos fetales.

 

En otro estudio en macacos, que recibieron dosis de denosumab durante el embarazo, con exposiciones sistémicas 119 veces superiores a la dosis en humanos (60 mg cada 6 meses), se observó un incremento de nacimientos de fetos muertos y de mortalidad postnatal; crecimiento anormal del hueso, que dio lugar a una resistencia ósea disminuida, reducción de la hematopoyesis, y mala alineación dental; ausencia de los ganglios linfáticos periféricos; y disminución del crecimiento del recién nacido. No se ha establecido una dosis sin efecto adverso en la reproducción. Tras un período de 6 meses después del nacimiento, los cambios relacionados con el hueso, mostraron recuperación y no hubo ningún efecto en la dentición. Sin embargo, los efectos en los ganglios linfáticos y la mala alineación dental persistieron, y en un animal se observó una mineralización de mínima a moderada en múltiples tejidos (relación incierta con el tratamiento). No hubo evidencia de daño materno antes del parto; los efectos adversos maternos fueron poco frecuentes durante el parto. El desarrollo de la glándula mamaria materna fue normal.

 

En estudios preclínicos de calidad ósea realizados en monos tratados con denosumab a largo plazo, la disminución del remodelado óseo se asoció con la mejora de la resistencia ósea y de la histología ósea normal. Los niveles de calcio disminuyeron temporalmente y los niveles de hormona paratiroidea aumentaron temporalmente en monas ovariectomizadas tratadas con denosumab.

 

En ratones macho modificados genéticamente para expresar huRANKL (ratones con activación genética) sometidos a una fractura transcortical, denosumab retrasó la eliminación de cartílago y la remodelación del callo de la fractura en comparación con el grupo control, aunque no afectó negativamente a la fuerza biomecánica.

 

Los ratones knockout (ver sección 4.6) sin RANK o RANKL mostraron una reducción del peso corporal, del crecimiento óseo y ausencia de dentición. En ratas recién nacidas, la inhibición del RANKL (diana del tratamiento con denosumab) con dosis altas de un compuesto de osteoprotegerina unida a Fc (OPG-Fc), se asoció a la inhibición del crecimiento óseo y de la dentición. Estos cambios fueron parcialmente reversibles en este modelo cuando se suspendió la dosis con inhibidores del RANKL. En primates adolescentes que recibieron dosis de denosumab entre 27 y 150 veces superiores a la exposición clínica (dosis de 10 y 50 mg/kg), se observaron placas de crecimiento anómalas. Por lo tanto, el tratamiento con denosumab puede deteriorar el crecimiento óseo en niños con placas de crecimiento abiertas e inhibir la dentición.

 

 

Ácido acético*

Acetato de sodio trihidrato (para ajuste del pH)*

Sorbitol (E420)

Polisorbato 20 (E432)

Agua para preparaciones inyectables

* La solución tampón de acetato se forma mezclando ácido acético con acetato de sodio trihidrato

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

 

4 años.

 

Una vez fuera de la nevera, Stoboclo se puede conservar a temperatura ambiente (hasta 25 °C) durante un máximo de 30 días en el embalaje original. Debe utilizarse dentro del plazo de 30 días.

 

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

 

 

Solución de 1 ml en una jeringa precargada de un solo uso de vidrio de borosilicato de tipo I, tapón de caucho (bromobutilo) y con una aguja de acero inoxidable de calibre 27 G con protector de seguridad.

 

Envase con una jeringa precargada con protector de seguridad.

 

 

• La solución debe examinarse antes de su administración. No inyecte la solución si contiene partículas visibles, si está turbia o descolorida.
• No agitar.
• Para evitar molestias en la zona de inyección, deje que la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente (hasta 25 ºC) antes de inyectarla y realice la inyección lentamente.
• Inyecte todo el contenido de la jeringa precargada.
• El envase incluye instrucciones detalladas para la preparación y administración de Stoboclo.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest,

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Hungría

 

 

EU/1/24/1905/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 14 febrero 2025

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.