VORICONAZOL NORMON 200 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Voriconazol es un medicamento antifúngico triazólico de amplio espectro indicado en adultos y niños de 2 años de edad o mayores, para: Tratamiento de aspergilosis invasiva. Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos. Tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes a fluconazol. Tratamiento de infecciones fúngicas graves por Scedosporium spp. y Fusarium spp. Voriconazol Normon se debe administrar principalmente a pacientes con infecciones progresivas que impliquen una posible amenaza para la vida. Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en los receptores de trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas (TCMH) de alto riesgo.

4.2 Posología y forma de administración

Posología y forma de administración Posología Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deberán monitorizar y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver sección 4.4). Voriconazol Normon también se presenta en forma de 200 mg polvo para solución para perfusión. Tratamiento Adultos El tratamiento debe iniciarse con la dosis de carga especificada de voriconazol intravenoso u oral, para alcanzar concentraciones plasmáticas el día 1 cercanas al equilibrio estacionario. Dada su alta biodisponibilidad oral (96%; ver sección 5.2), cuando clínicamente esté indicado, es adecuado el cambio entre la administración intravenosa y la oral. En la tabla siguiente se proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas: Vía Intravenosa Vía Oral Pacientes con peso igual o superior a 40 kg Pacientes con peso inferior a 40 kg* Dosis de carga (primeras 24 horas) 6 mg/kg cada 12 horas 400 mg cada 12 horas 200 mg cada 12 horas Dosis de mantenimiento (tras las primeras 24 horas) 4 mg/kg dos veces al día 200 mg dos veces al día 100 mg dos veces al día *Pacientes con una edad de 15 años o superior. Duración del tratamiento La duración del tratamiento debe ser la más corta posible en función de la respuesta clínica y micológica del paciente. En caso de tratamientos prolongados con voriconazol que superen los 180 días (6 meses) es necesario realizar una cuidadosa evaluación del balance beneficio-riesgo (ver secciones 4.4 y 5.1). Ajuste de la dosis (adultos) Si la respuesta del paciente al tratamiento es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral. En los pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede aumentarse a 150 mg dos veces al día. Si el paciente no puede tolerar el tratamiento con una dosis más alta, se reducirá la dosis oral en pasos de 50 mg hasta alcanzar la dosis de 200 mg dos veces al día (o 100 mg dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg) como dosis de mantenimiento. En caso de uso como profilaxis, consulte la información que figura más adelante. Población pediátrica Niños (de 2 a <12 años) y adolescentes jóvenes con un peso corporal bajo (de 12 a 14 años y < 50 kg) Voriconazol debe dosificarse en los adolescentes jóvenes como en los niños ya que en dichos adolescentes jóvenes, el metabolismo de voriconazol puede ser más similar al de niños que al de adultos. El régimen de dosis recomendado es el siguiente: Vía intravenosa Vía oral Dosis de carga (primeras 24 horas) 9 mg/kg cada 12 horas No se recomienda Dosis de mantenimiento (después de las primeras 24 horas) 8 mg/kg dos veces al día 9 mg/kg dos veces al día (una dosis máxima de 350 mg dos veces al día) Nota: Basado en un análisis farmacocinético poblacional en 112 pacientes inmunocomprometidos de 2 a < 12 años de edad y 26 pacientes adolescentes inmunocomprometidos de 12 a < 17 años de edad. Se recomienda iniciar el tratamiento con el régimen intravenoso y solo debe considerarse el régimen oral tras una mejoría clínica significativa. Se debe tener en cuenta que una dosis intravenosa de 8 mg/kg de voriconazol proporcionará una exposición dos veces mayor que una dosis oral de 9 mg/kg. Estas recomendaciones posológicas orales para niños están basadas en ensayos clínicos en los que se administró voriconazol en forma de polvo para suspensión oral. La bioequivalencia entre el polvo para suspensión oral y los comprimidos no se ha investigado en la población pediátrica. La absorción de los comprimidos podría ser diferente en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos debido a que el tiempo de tránsito gastrointestinal es más corto en la población pediátrica. Por tanto, en niños de 2 a <12 años de edad, se recomienda usar la suspensión oral. Adolescentes (12 a 14 años de edad con un peso corporal ≥ 50 kg y de 15 a 17 años de edad con independencia del peso corporal) Voriconazol debe dosificarse como en los adultos. Ajuste de la dosis (niños [de 2 a < 12 años] y adolescentes jóvenes con un peso corporal bajo [de 12 a 14 años y < 50 kg]) Si la repuesta del paciente al tratamiento es inadecuada, debería incrementarse la dosis en pasos de 1 mg/kg (o en pasos de 50 mg si inicialmente se utilizó la dosis oral máxima de 350 mg). Si el paciente es incapaz de tolerar el tratamiento, reducir la dosis en pasos de 1 mg/kg (o en pasos de 50 mg si inicialmente se utilizó la dosis oral máxima de 350 mg). No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos de 2 a < 12 años de edad con insuficiencia hepática o renal (ver secciones 4.8 y 5.2). Profilaxis en adultos y niños La profilaxis se debe iniciar el día del trasplante y puede durar hasta 100 días. Debe ser lo más corta posible en función del riesgo de presentar infección fúngica invasiva (IFI) determinada por neutropenia o inmunosupresión. Únicamente puede prolongarse hasta 180 días tras el trasplante en caso de inmunosupresión persistente o enfermedad de injerto contra huésped (EIcH) (ver sección 5.1). Dosis El régimen posológico recomendado para la profilaxis es el mismo que para el tratamiento en los respectivos grupos de edad. Consulte las tablas de tratamiento anteriores. Duración de la profilaxis No se han estudiado adecuadamente en los ensayos clínicos la seguridad y la eficacia del uso de voriconazol durante periodos superiores a 180 días. El uso de voriconazol en la profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una cuidadosa evaluación del balance beneficio-riesgo (ver secciones 4.4 y 5.1). Las siguientes instrucciones son aplicables tanto al tratamiento como a la profilaxis. Ajuste de la dosis Durante el uso como profilaxis, no se recomienda realizar ajustes de la dosis en caso de ausencia de eficacia o aparición de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento. Si aparecen acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, se debe considerar la suspensión del tratamiento con voriconazol y el empleo de fármacos antifúngicos alternativos (ver secciones 4.4 y 4.8). Ajustes de la dosis en caso de administración concomitante Se puede administrar de forma concomitante fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa de 200 mg a 400 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg), ver secciones 4.4 y 4.5. Siempre que sea posible se debe evitar la combinación de voriconazol con rifabutina. Sin embargo, si la combinación es estrictamente necesaria, la dosis de mantenimiento de voriconazol se podría aumentar de 200 a 350 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg), ver secciones 4.4 y 4.5. Se puede administrar, de forma conjunta, efavirenz con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduce al 50%, es decir, a 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol se interrumpa, se debe restablecer la dosis inicial de efavirenz (ver secciones 4.4 y 4.5). Pacientes de edad avanzada No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Insuficiencia renal La insuficiencia renal no influye en la farmacocinética de voriconazol administrado por vía oral. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis oral en pacientes con insuficiencia renal leve a grave (ver sección 5.2). Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol como para justificar un ajuste de la dosis. Insuficiencia hepática Se recomienda utilizar las pautas normales de dosis de carga, pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en los pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child Pugh A y B) en tratamiento con voriconazol (ver sección 5.2). Voriconazol no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C). Los datos sobre la seguridad de Voriconazol en pacientes con pruebas de función hepática anormales (aspartato transaminasa [AST], alanino transaminasa [ALT], fosfatasa alcalina [FA] o bilirrubina total > 5 veces el límite superior de la normalidad) son limitados. Se ha asociado voriconazol con elevaciones de los valores de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave si el beneficio es superior al riesgo potencial. Los pacientes con insuficiencia hepática grave deben ser controlados cuidadosamente por si hubiese toxicidad farmacológica (ver la sección 4.8). Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y la eficacia de voriconazol en niños menores de 2 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8 y 5.1; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica. Forma de administración Los comprimidos recubiertos con película de voriconazol deben tomarse al menos una hora antes o una hora después de las comidas.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. La administración concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina o ivabradina, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y casos poco frecuentes de torsades de pointes (ver sección 4.5). La administración concomitante con rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan, ya que es probable que estos fármacos reduzcan las concentraciones plasmáticas de voriconazol de forma significativa (ver sección 4.5). La administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con dosis de 400 mg una vez al día de efavirenz o superiores está contraindicada, ya que efavirenz disminuye de forma significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol en voluntarios sanos en este rango de dosis. Voriconazol también incrementa significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz (ver sección 4.5, para dosis inferiores ver sección 4.4). La administración concomitante con dosis altas de ritonavir (dosis de 400 mg y superiores, dos veces al día), ya que ritonavir disminuye de forma significativa la concentración plasmática de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis (ver sección 4.5, para dosis más bajas ver sección 4.4). La administración concomitante con alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede provocar ergotismo (ver sección 4.5). La administración concomitante con sirolimus, ya que es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sirolimus de forma significativa (ver sección 4.5). La administración concomitante de voriconazol con naloxegol, un sustrato del CYP3A4, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de naloxegol puede provocar síntomas de abstinencia de opioides (ver sección 4.5). La administración concomitante de voriconazol con tolvaptán, ya que los inhibidores potentes del CYP3A4, como el voriconazol, aumentan significativamente las concentraciones plasmáticas de tolvaptán (ver sección 4.5). La administración concomitante de voriconazol con lurasidona, ya que los aumentos significativos en la exposición a lurasidona pueden provocar reacciones adversas graves (ver sección 4.5) La administración concomitante con venetoclax al inicio y durante la fase de ajuste de dosis, ya que es probable que el voriconazol aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de venetoclax e incremente el riesgo de síndrome de lisis tumoral (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Voriconazol es metabolizado por, e inhibe, las enzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden incrementar o reducir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol, y voriconazol tiene el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustancias que se metabolizan a través de estas isoenzimas CYP450, en particular para las sustancias metabolizadas por el CYP3A4 dado que voriconazol es un inhibidor potente del CYP3A4 aunque el incremento en el AUC es dependiente del sustrato (ver Tabla de interacciones). A menos que se indique otra cosa, los estudios de interacción han sido realizados en adultos varones sanos utilizando dosis múltiples hasta alcanzar el estado estacionario, con 200 mg de voriconazol por vía oral dos veces al día (BID). Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración. Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes con medicación concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QTc. Cuando además existe la posibilidad de que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoenzimas CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida e ivabradina), está contraindicada la administración concomitante (ver a continuación y la sección 4.3). Tabla de interacciones En la siguiente tabla se enumeran las interacciones entre voriconazol y otros medicamentos (“QD” significa una vez al día, “BID” dos veces al día como, “TID” tres veces al día y “ND” no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la tasa media geométrica, estando dentro (↔), por debajo (↓) o por encima (↑) del rango del 80-125%. El asterisco (*) indica una interacción bidireccional. AUCτ, AUCt and AUC0-∞ representa el área bajo la curva sobre un intervalo de dosis, desde tiempo cero hasta el tiempo con medida detectable, y de tiempo cero hasta el infinito, respectivamente. Las interacciones se presentan en la tabla en el siguiente orden: contraindicaciones, aquellas que requieren ajuste de dosis y monitorización clínica y/o biológica cuidadosa, y finalmente aquellas que no representan interacciones farmacocinéticas significativas pero que pueden ser de interés clínico en este campo terapéutico. Medicamento [Mecanismo de interacción] Interacción cambios en la media Geométrica (%) Recomendaciones relativas a la administración concomitante Astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina e ivabradina [sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede producir prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes. Contraindicado (ver sección 4.3) Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (que incluyen, entre otros: fenobarbital, mefobarbital) [inductores potentes del CYP450] Aunque no se ha estudiado, es probable que carbamazepina y los barbitúricos de acción prolongada reduzcan de forma significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol. Contraindicado (ver sección 4.3) Efavirenz (un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) [inductor del CYP450 ; inhibidor y sustrato del CYP3A4] Efavirenz (400 mg QD administrado concomitantemente con voriconazol 200 mg _BID Efavirenz 300 mg QD, administrado concomitantemente con voriconazol 400 mg BID Cmax efavirenz ↑ 38% AUCτ efavirenz ↑ 44% Cmax voriconazol ↓ 61% AUCτ voriconazol ↓77% Comparado con efavirenz 600 mg QD, Cmax efavirenz ↔ AUCτ efavirenz ↑17% Comparado con 200 mg de voriconazol BID, Cmax voriconazol ↑ 23% AUC τ voriconazol ↓ 7% El Uso de dosis estándar de voriconazol con efavirenz, dosis de 400 mg QD o superiores, está contraindicado (ver sección 4.3). Voriconazol puede ser administrado concomitantemente con efavirenz si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 400 mg BID y la dosis de efivarenz se reduce a 300 mg QD. Cuando se interrumpe el tratamiento con voriconazol, debe restablecerse la dosis inicial de efavirenz (ver sección 4.2 y 4.4). Alcaloides ergotamínicos (que incluyen, entre otros: ergotamina y dihidroergotamina) [sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de los alcaloides ergotamínicos y produzca ergotismo. Contraindicado (ver sección 4.3) Lurasidona [Sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de lurasidona. Contraindicado (ver sección 4.3) Naloxegol [Sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de naloxegol. Contraindicado (ver sección 4.3) Rifabutina [inductor potente del CYP450] 300 mg QD Cmax voriconazol ↓ 69% AUCτ voriconazol ↓ 78% Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y rifabutina, a menos que los beneficios superen los riesgos. Se debe incrementar la dosis de mantenimiento de voriconazol a 5 mg/kg BID por vía intravenosa, o de 200 a 350 mg BID por vía oral (100 mg a 200 mg BID por vía oral en pacientes con un peso inferior a 40 kg) (ver sección 4.2). Se recomienda monitorizar estrechamente el recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas de rifabutina (p.ej. uveítis) cuando se administra rifabutina concomitantemente con voriconazol. 300 mg QD (administrado concomitantemente con 350 mg de voriconazol BID)* Comparado con 200 mg BID de voriconazol, Cmax voriconazol ↓ 4% AUCτ voriconazol ↓ 32% 300 mg QD (administrado concomitantemente con 400 mg de voriconazol BID)* Cmax rifabutina ↑ 195% AUCτ rifabutina ↑ 331% Comparado con 200 mg de voriconazol BID, Cmax voriconazol ↑ 104% AUCτ voriconazol ↑ 87% Rifampicina (600 mg QD) [inductor potente del CYP450] Cmax voriconazol ↓ 93% AUCτ voriconazol ↓ 96% Contraindicado (ver sección 4.3) Ritonavir (inhibidor de la proteasa) [inductor potente del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4 ] Dosis alta (400 mg BID) Dosis baja (100 mg BID)* Cmax y AUCτ ritonavir ↔ Cmax voriconazol ↓ 66% AUCτ voriconazol ↓ 82% Cmax ritonavir ↓ 25% AUCτ ritonavir ↓ 13% Cmax voriconazol ↓ 24% AUC τ voriconazol ↓ 39% La administración concomitante de voriconazol con dosis altas de ritonavir (400 mg y mayores BID) está contraindicada (ver sección 4.3). Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol con dosis bajas de ritonavir (100 mg BID), a menos que el balance beneficio/riesgo para el paciente justifique la utilización de voriconazol. Hierba de San Juan [inductor del CYP450; inductor de gp-P] 300 mg TID (administrado concomitantemente con una dosis única de 400 mg de voriconazol) En un estudio independiente publicado, AUC0- ∞ voriconazol ↓ 59% Contraindicado (ver sección 4.3) Tolvaptán [Sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de tolvaptán. Contraindicado (ver sección 4.3) Venetoclax [Sustrato del CYP3A] Aunque no se ha estudiado clínicamente, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de venetoclax. La administración concomitante de voriconazol al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis de venetoclax está contraindicada (ver sección 4.3). Se requiere una reducción de la dosis de venetoclax como se indica en la ficha técnica de venetoclax durante la dosis diaria fija; se recomienda monitorizar la aparición de signos de toxicidad. Fluconazol (200 mg QD) [inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4] Cmax voriconazol ↑57% AUCτ voriconazol ↑79% Cmax fluconazol ND AUCτ fluconazol ND No se ha establecido qué reducción de dosis y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol podría eliminar este efecto. Se recomienda monitorizar las reacciones adversas asociadas a voriconazol si se utiliza voriconazol secuencialmente después de fluconazol. Fenitoína [sustrato del CYP2C9 e inductor potente del CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrado concomitantemente con voriconazol 400 mg BID)* Cmax voriconazol ↓ 49% AUCτ voriconazol ↓ 69% Cmax fenitoína ↑67% AUCτ fenitoína ↑ 81% Comparado a voriconazol 200 mg BID, Cmax voriconazol ↑34% AUCτ voriconazol ↑39% Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y fenitoína, a menos que los beneficios superen los riesgos. Se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles plasmáticos de fenitoína. Fenitoína puede administrarse concomitantemente con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 5 mg/kg IV BID, o de 200 mg a 400 mg BID por vía oral (100 mg a 200 mg BID por vía oral en pacientes con un peso inferior a 40 kg) (ver sección 4.2). Letermovir [Inductor del CYP2C9 y CYP2C19] Cmax voriconazol ↓ 39% AUC0-12 voriconazol ↓ 44% C12 voriconazol ↓ 51% Si no se puede evitar la administración concomitante de voriconazol con etermovir, se debe monitorizar si hay pérdida de eficacia de voriconazol. Flucloxacilina [inductor del CYP450] Se han notificado concentraciones plasmáticas de voriconazol significativamente reducidas. Si no puede evitarse la administración concomitante de voriconazol con flucloxacilina, se debe vigilar la posible pérdida de eficacia de voriconazol (p. ej., mediante la monitorización terapéutica del medicamento); puede ser necesario aumentar la dosis de voriconazol. Glasdegib [Sustrato del CYP3A] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de glasdegib y el riesgo de prolongación del QTc. Si no se puede evitar el uso concomitante, se recomienda una monitorización frecuente del ECG (ver sección 4.4). Inhibidores de la tirosin quinasa (que incluyen, entre otros: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [Sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la tirosin quinasa metabolizados por el CYP3A4. Si no se puede evitar el uso concomitante, se recomienda la reducción de la dosis del inhibidor de la tirosin quinasa y una estrecha monitorización clínica (ver sección 4.4). Anticoagulantes Warfarina (dosis única de 30 mg, administrada concomitantemente con 300 mg BID de voriconazol) [sustrato del CYP2C9] Otras cumarinas orales (que incluyen, entre otros: fenprocumon, acenocumarol) [sustratos del CYP2C9 y CYP3A4] El incremento máximo del tiempo de protrombina fue aproximadamente del orden de dos veces. Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de las cumarinas pudiendo provocar un incremento del tiempo de protrombina. Se recomienda monitorizar estrechamente el tiempo de protrombina u otras pruebas adecuadas de anticoagulación, y se debe ajustar la dosis del anticoagulante convenientemente. Ivacaftor [Sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de ivacaftor con riesgo de un incremento de las reacciones adversas. Se recomienda la reducción de la dosis de ivacaftor. Benzodiazepinas [sustratos del CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg dosis IV única) Midazolam (7,5 mg/kg dosis oral única) Otras benzodiazepinas (que incluyen, entre otros: triazolam, alprazolam) En un estudio independiente publicado, AUC0- ∞ midazolam ↑ 3,7 veces En un estudio independiente publicado, Cmax midazolam ↑ 3,8 veces AUC0- ∞ midazolam ↑ 10,3 veces Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de otras benzodiacepinas que se metabolizan por el CYP3A4 causando un efecto sedante prolongado. Se debe considerar la reducción de la dosis de las benzodiacepinas. Inmunosupresores [sustratos del CYP3A4] Sirolimus (dosis única de 2 mg) Everolimus [también sustrato de la P-gp] Ciclosporinas (en receptores de trasplante renal estables en tratamiento crónico con ciclosporina) Tacrolimus (0.1 mg/kg en dosis única) En un estudio independiente publicado, Cmax sirolimus ↑6,6 veces AUC0-∞ sirolimus ↑ 11 veces Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de everolimus. Cmax ciclosporina ↑ 13% AUCτ ciclosporina ↑ 70% Cmax de tacrolimus ↑ 117% AUCt de tacrolimus↑ 221% La administración concomitante de voriconazol con sirolimus está contraindicada (ver sección 4.3). No se recomienda la administración concomitante de voriconazol y everolimus, ya que se espera que voriconazol incremente significativamente las concentraciones de everolimus (ver sección 4.4). Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con ciclosporina se recomienda reducir a la mitad la dosis de ciclosporina y monitorizar cuidadosamente los niveles de ciclosporina. Se han asociado niveles elevados de ciclosporina con nefrotoxicidad. Cuando se suspende voriconazol se deben monitorizar estrechamente los niveles de ciclosporina e incrementar la dosis tanto como sea necesario. Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con tacrolimus, se recomienda reducir la dosis de tacrolimus a la tercera parte de la dosis original y monitorizar cuidadosamente los niveles de tacrolimus. Se han asociado niveles altos de tacrolimus con nefrotoxicidad. Cuando se suspende voriconazol, se deben monitorizar cuidadosamente los niveles de tacrolimus e incrementar la dosis tanto como sea necesario. Opiáceos de acción prolongada [sustratos del CYP3A4] Oxicodona (dosis única de 10 mg) En un estudio independiente, Cmax oxicodona ↑ 1,7 veces AUC 0 - ∞ oxicodona↑3,6 veces Se debe considerar una reducción de la dosis de oxicodona y de otros opiáceos de acción prolongada que se metabolizan por el CYP3A4 (p.ej. hidrocodona). Puede ser necesario monitorizar frecuentemente las reacciones adversas asociadas a los opiáceos. Metadona (32-100 mg QD) [sustrato del CYP3A4] Cmax R-metadona (activa) ↑ 31% AUCτ R-metadona (activa) ↑ 47% Cmax S-metadona ↑ 65% AUCτ S-metadona ↑ 103% Se recomienda monitorizar frecuentemente las reacciones adversas y toxicidad relacionadas con metadona, incluida la prolongación del intervalo QTc. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona. Medicamentos Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) [sustratos del CYP2C9] Ibuprofeno (dosis única de 400 mg) Diclofenaco (dosis única de 50 mg) Cmax S-Ibuprofeno ↑ 20% AUC0- ∞ S-Ibuprofeno ↑ 100% Cmax diclofenaco ↑ 114% AUC0- ∞ diclofenaco ↑ 78% Se recomienda monitorizar las reacciones adversas y toxicidad relacionadas con los AINEs. Puede ser necesario reducir la dosis de los AINEs. Omeprazol (40 mg QD)* [Inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y CYP3A4 ] Cmax omeprazol ↑ 116% AUCτ omeprazol ↑ 280% Cmax voriconazol ↑ 15% AUCτ voriconazol ↑ 41% Otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos del CYP2C19 también podrían ser inhibidos por voriconazol y producir concentraciones plasmáticas incrementadas de estos medicamentos. No se recomienda ajustar la dosis de voriconazol. Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con dosis de 40 mg o mayores de omeprazol, se recomienda reducir la dosis de omeprazol a la mitad. Anticonceptivos orales* [sustrato del CYP3A4; inhibidor del CYP2C19] Noretisterona/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Cmax etinilestradiol ↑ 36% AUCτ etinilestradiol ↑ 61% Cmax noretisterona ↑ 15% AUCτ noretisterona ↑ 53% Cmax voriconazol ↑ 14% AUCτ voriconazol ↑ 46% Se recomienda monitorizar las reacciones adversas relacionadas con los anticonceptivos orales, además de los de voriconazol. Opiáceos de acción corta [sustratos del CYP3A4] Alfentanilo (dosis única de 20 μg/kg, con naloxona de forma concomitante) Fentanilo (dosis única de 5 µg/kg) En un estudio independiente publicado, AUC0-∞ alfentanilo ↑ 6 veces En un estudio independiente publicado, AUC0-∞ fentanilo ↑ 1,34 veces Se debe considerar una reducción de la dosis de alfentanilo, de fentanilo y de otros opiáceos de acción corta de estructura similar al fentanilo y que se metabolizan por el CYP3A4 (p.ej. sufentanilo). Se recomienda monitorizar frecuentemente en busca de síntomas de depresión respiratoria y de otras reacciones adversas asociadas a los opiáceos. Estatinas (p.ej. lovastatina) [sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de las estatinas que son metabolizadas por el CYP3A4, pudiendo producir rabdomiolisis. Si no se puede evitar la administración concomitante de voriconazol con las estatinas que son metabolizadas por el CYP3A4, se debe considerar reducir la dosis de la estatina. Sulfonilureas (que incluyen, entre otros: tolbutamida, glipizida, gliburida) [sustratos del CYP2C9] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de las sulfonilureas y causar hipoglucemia. Se recomienda monitorizar estrechamente la glucemia. Se debe considerar reducir la dosis de las sulfonilureas. Alcaloides de la Vinca (que incluyen, entre otros: vincristina y vinblastina) [sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de los alcaloides de la vinca y causar neurotoxicidad. Se debe considerar reducir la dosis de los alcaloides de la vinca. Otros Inhibidores de la Proteasa del VIH (que incluyen, entre otros: saquinavir, amprenavir y nelfinavir)* [sustratos e inhibidores del CYP3A4] No se ha estudiado clínicamente. En estudios in vitro se ha observado que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH, y el metabolismo de voriconazol puede también inhibirse por los inhibidores de la proteasa del VIH. Monitorizar estrechamente la aparición de toxicidad farmacológica y/o falta de eficacia, pudiendo ser necesario un ajuste de la dosis. Otros Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Nucleósidos (ITINNs) (que incluyen, entre otros: delavirdina, nevirapina)* [sustratos del CYP3A4, inhibidores o inductores del CYP450] No se ha estudiado clínicamente. En estudios in vitro se ha observado que el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por ITINN y que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los ITINNs. Los hallazgos del efecto de efavirenz sobre voriconazol sugieren que el metabolismo de voriconazol puede ser inducido por un ITINN. Monitorizar cuidadosamente la aparición de toxicidad farmacológica y/o falta de eficacia, pudiendo ser necesario un ajuste de la dosis. Tretinoína [Sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado,voriconazol puede incrementar las concentraciones de tretinoína y el riesgo de reacciones adversas (pseudotumor cerebral, hipercalcemia). Se recomienda ajustar la dosis de tretinoína durante el tratamiento con voriconazol y después de su suspensión. Cimetidina (400 mg BID) [inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el pH gástrico] Cmax voriconazol ↑ 18% AUCτ voriconazol ↑ 23% No se precisa ajuste de dosis. Digoxina (0,25 mg QD) [sustrato de gp-P] Cmax digoxina ↔ AUCτ digoxina ↔ No se precisa ajuste de dosis Indinavir (800 mg TID) [inhibidor y sustrato del CYP3A4] Cmax indinavir ↔ AUCτ indinavir ↔ Cmax voriconazol ↔ AUCτ voriconazol ↔ No se precisa ajuste de dosis Antibióticos macrólidos Eritromicina (1 g BID) [inhibidor del CYP3A4] Azitromicina (500 mg QD) Cmax y AUCτ voriconazol ↔ Cmax y AUCτ voriconazol ↔ Se desconoce el efecto de voriconazol sobre eritromicina o azitromicina. No se precisa ajuste de dosis Ácido micofenólico (dosis única de 1 g) [sustrato de UDP-glucuronil transferasa] Cmax ácido micofenólico↔ AUCt ácido micofenólico↔ No se precisa ajuste de dosis Corticoesteroides Prednisolona (dosis única de 60 mg) [sustrato CYP3A4] Cmax prednisolona ↑ 11% AUC0- ∞ prednisolona ↑ 34% No se precisa ajuste de dosis Los pacientes en tratamiento a largo plazo con voriconazol y corticosteroides (incluidos los corticosteroides inhalados, por ejemplo, budesonida y los corticosteroides intranasales) se deben monitorizar estrechamente para detectar insuficiencia de la corteza suprarrenal tanto durante como cuando se suspende el tratamiento con voriconazol (ver sección 4.4). Ranitidina (150 mg BID) [incremente el pH gástrico] Cmax y AUCτ voriconazol ↔ No se precisa ajuste de dosis