AMLODIPINO/ATORVASTATINA NORMON 5 MG/10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Amlodipino/Atorvastatina Normon está indicado para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos, con tres factores de riesgo cardiovascular concomitantes, con niveles de colesterol normales o ligeramente elevados, sin evidencia clínica de cardiopatía coronaria, cuando el uso de amlodipino y una dosis baja de atorvastatina se considere adecuado de acuerdo con las actuales guías terapéuticas (ver sección 5.1). Amlodipino/Atorvastatina Normon se debe utilizar cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas sea inadecuada.

4.2 Posología y forma de administración

4.2.1 Posología La dosis inicial habitual es de 5 mg/10 mg una vez al día. Si se identificara que el paciente precisa un mayor control de la presión arterial, se puede administrar una dosis diaria de 10 mg/10 mg. Las dosis se pueden tomar en cualquier momento del día con o sin comida. Amlodipino/Atorvastatina Normon se puede utilizar solo o en combinación con otros antihipertensivos, pero no se debe tomar en combinación con otros bloqueantes de los canales del calcio, o con otra estatina. Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver sección 4.4 y sección 5.2). Pacientes con insuficiencia hepática: Amlodipino/Atorvastatina Normon está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3). Población pediátrica: La seguridad y eficacia de amlodipino/atorvastatina no ha sido establecida en niños y adolescentes. Por tanto, no está recomendado el uso de Amlodipino/Atorvastatina Normon en estas poblaciones. Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Uso en combinación con otros medicamentos: Si se administra conjuntamente con ciclosporina, la dosis de atorvastatina no debe superar los 10 mg (ver sección 4.5). Administración concomitante con otros medicamentos En pacientes que tomen los antivirales contra la hepatitis C elbasvir/grazoprevir de forma concomitante con atorvastatina, la dosis de atorvastatina no superará los 20 mg/día (ver las secciones 4.4 y 4.5). 4.2.2 Forma de administración Amlodipino/Atorvastatina Normon se administra por vía oral.

4.3 Contraindicaciones

Amlodipino/Atorvastatina Normon está contraindicado en pacientes: con hipersensibilidad a las dihidropiridinas*, a los principios activos amlodipino y atorvastatina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 con enfermedad hepática activa o elevaciones injustificadas y persistentes de las transaminasas séricas que superen tres veces el valor máximo de normalidad durante el embarazo, la lactancia y en mujeres en edad fértil que no utilicen las medidas anticonceptivas adecuadas (ver sección 4.6) en combinación con itraconazol, ketoconazol y telitromicina (ver sección 4.5) con hipotensión grave en shock (incluyendo shock cardiogénico) con obstrucción al tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, alto grado de estenosis aórtica) con insuficiencia cardiaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio tratados con los antivirales contra la hepatitis C glecaprevir/pibrentasvir * amlodipino es una dihidropiridina que bloquea los canales del calcio.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Interacciones relacionadas con la combinación de medicamentos Los datos de un estudio de interacción utilizando 10 mg de amlodipino y 80 mg de atorvastatina en voluntarios sanos indican que la farmacocinética de amlodipino no resulta afectada cuando se administran estos dos medicamentos conjuntamente. No se observaron efectos de amlodipino sobre la Cmax de atorvastatina, pero el ABC de atorvastatina aumentó en un 18% (IC 90% [109-127%]) en presencia de amlodipino. No se han realizado estudios de interacción de amlodipino/atorvastatina con otros medicamentos, aunque se han llevado a cabo estudios de interacción con los componentes individuales, amlodipino y atorvastatina, que se describen a continuación: Interacciones relacionadas con amlodipino Combinaciones desaconsejables Dantroleno (infusión): en animales, se observan fibrilación ventricular letal y colapso cardiovascular en asociación con hiperpotasemia tras la administración de verapamilo y dantroleno intravenoso. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se recomienda evitar la administración conjunta de antagonistas de los canales del calcio, tales como amlodipino, en pacientes susceptibles a hipertermia maligna y en el tratamiento de la hipertermia maligna. Por extrapolación, se debe evitar la combinación de amlodipino y dantroleno (ver sección 4.4). Combinaciones que requieren precaución Baclofeno: aumento del efecto antihipertensivo. Se debe monitorizar la presión arterial y si fuera necesario ajustar la dosis del antihipertensivo. Inhibidores del CYP3A4: El uso concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados del citocromo CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como la eritromicina o la claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo en la exposición a amlodipino, con el consiguiente aumento del riesgo de hipotensión. La traducción clínica de estas variaciones de la farmacocinética puede ser más pronunciada en los pacientes de edad avanzada. Así, se puede requerir una monitorización clínica y un ajuste de dosis. Inductores del citocromo CYP3A4: Tras la administración concomitante de inductores conocidos del CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede variar. Por lo tanto, se debe vigilar la presión arterial y se debe considerar la regulación de la dosis tanto durante como después de la medicación concomitante, en particular con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina e Hypericum perforatum [hierba de San Juan]). No se recomienda la administración de amlodipino con pomelo o zumo de pomelo debido a que puede aumentar su biodisponibilidad en algunos pacientes dando lugar a un aumento de su efecto antihipertensivo. Efectos de otros medicamentos sobre Amlodipino/Atorvastatina Normon Daptomicina: Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p. ej., atorvastatina) y daptomicina. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda una supervisión clínica apropiada (ver sección 4.4). Efectos de amlodipino sobre otros medicamentos El efecto hipotensor de amlodipino se adiciona al efecto hipotensor de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas. Tacrolimus Existe el riesgo de que las concentraciones sanguíneas de tacrolimus aumenten cuando se administra conjuntamente con amlodipino, si bien el mecanismo farmacocinético de dicha interacción no se conoce en su totalidad. Cuando se administre amlodipino a un paciente en tratamiento con tacrolimus, es necesario comprobar las concentraciones sanguíneas de tacrolimus y ajustar su dosis cuando sea pertinente para evitar su toxicidad. En estudios clínicos de interacción, amlodipino no afectó la farmacocinética de atorvastatina, digoxina o warfarina. Combinaciones que deben tenerse en cuenta Bloqueantes alfa-1 en urología (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina): aumento del efecto hipotensor. Riesgo de hipotensión ortostática severa. Amifostina: aumento del efecto hipotensor por la adición de efectos adversos. Antidepresivos imipramínicos, neurolépticos: efecto antihipertensivo y aumento del riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo). Beta-bloqueantes en insuficiencia cardiaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol): riesgo de hipotensión e insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca latente o incontrolada (el efecto inotrópico negativo in vitro de las dihidropiridinas, que varía dependiendo del producto, se puede sumar a los efectos inotrópicos negativos de los beta-bloqueantes). La existencia de un tratamiento con un beta-bloqueante puede minimizar la reacción refleja simpática que se activa en caso de una repercusión hemodinámica excesiva. Corticosteroides, tetracosactido: reducción del efecto antihipertensivo (efecto de retención de agua y sodio de los corticosteroides). Otros medicamentos antihipertensivos: el uso concomitante de amlodipino con otros medicamentos antihipertensivos (beta-bloqueantes, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, diuréticos, inhibidores de la ECA) puede aumentar los efectos hipotensores de amlodipino. Se debe valorar con precaución el tratamiento con trinitratos, nitratos o la necesidad de otros vasodilatadores. Sildenafilo: una dosis única de 100 mg de sildenafilo en sujetos con hipertensión esencial no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipino. Cuando amlodipino y sildenafilo se utilizaron en combinación, cada uno ejerció independientemente su propio efecto hipotensor. Ciclosporina: no se han realizado estudios de interacción medicamentosa con ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos ni en otras poblaciones, salvo en pacientes sometidos a un trasplante renal, en los que se observaron aumentos variables de las concentraciones mínimas (entre el 0% y el 40% por término medio) de ciclosporina. Deberá pensarse en la posibilidad de comprobar las concentraciones de ciclosporina en los pacientes sometidos a un trasplante renal que estén en tratamiento con amlodipino y deberá reducirse la dosis de ciclosporina cuando sea necesario. En estudios de interacción, también se ha observado que cimetidina, atorvastatina, sales de aluminio/magnesio y digoxina no afectan la farmacocinética de amlodipino. Efecto de medicamentos administrados concomitantemente con atorvastatina Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato de los transportadores hepáticos, el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de atorvastatina son sustratos del OATP1B1. Además, atorvastatina está identificada como un sustrato de la proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de atorvastatina (ver sección 5.2). La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la CYP3A4 o de proteínas transportadoras puede producir niveles elevados de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y un aumento del riesgo de miopatía. El riesgo también puede aumentar por la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos con potencial para inducir miopatía, como derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (ver sección 4.4). Inhibidores de la CYP3A4 Los inhibidores potentes de la CYP3A4 han demostrado que producen concentraciones notablemente elevadas de atorvastatina (ver Tabla 1 y la información específica a continuación). Debe evitarse en lo posible, la administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiropentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, algunos antivirales utilizados para el tratamiento del VHC (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). En los casos que no pueda evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar el uso de una dosis inicial y una dosis máxima más baja de atorvastatina y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente (ver Tabla 1). Los inhibidores moderados de la CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver Tabla 1). Se ha observado un aumento en el riesgo de miopatía con el uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacción para evaluar los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Se sabe que tanto amiodarona como verapamilo inhiben la actividad de la CYP3A4 y que su administración concomitante con atorvastatina puede producir una mayor exposición a atorvastatina. Por tanto, se debe considerar una dosis máxima de atorvastatina más baja y se recomienda un seguimiento clínico adecuado del paciente cuando se usa con inhibidores moderados de la CYP3A4. Se recomienda seguimiento clínico adecuado del paciente tras el inicio o tras un ajuste de dosis del inhibidor. Inductores de la CYP3A4 La administración conjunta de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede reducir de forma variable las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción doble de rifampicina, (inducción del citocromo P450 3A4 e inhibición del transportador OATP1B1 del hepatocito), se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la administración de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Sin embargo, se desconoce el efecto de rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos, no obstante, si no se puede evitar la administración concomitante, se debe monitorizar cuidadosamente la eficacia en los pacientes. Inhibidores de los transportadores Los inhibidores de las proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica a atorvastatina (ver Tabla 1). Se desconoce el efecto de la inhibición de los transportadores hepáticos sobre las concentraciones de atorvastatina en el hepatocito. Si su administración concomitante no puede evitarse, se recomienda la reducción de la dosis y el seguimiento clínico de la eficacia (ver Tabla 1). Gemfibrozilo/derivados del ácido fíbrico El uso de fibratos se ha asociado ocasionalmente con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis. El riesgo de estos acontecimientos puede aumentar con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si su administración concomitante no se puede evitar, se debe utilizar la dosis más baja posible de atorvastatina para alcanzar el objetivo terapéutico y se debe monitorizar adecuadamente al paciente (ver sección 4.4). Ezetimiba El uso de ezetimiba en monoterapia se asocia con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis. El riesgo de esos acontecimientos puede, por tanto, estar aumentado con el uso concomitante de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una monitorización clínica adecuada de estos pacientes. Colestipol Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (aproximadamente un 25%) cuando colestipol se administró junto con atorvastatina. No obstante, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando se administraron conjuntamente atorvastatina y colestipol que cuando los fármacos se administraron por separado. Ácido fusídico El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolisis puede aumentar tras la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (tanto farmacodinámica como farmacocinética, o ambas) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiolisis (incluyendo algunos casos mortales) en los pacientes que reciben esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el uso de Amlodipino/Atorvastatina Normon se debe suspender durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Ver sección 4.4. Colchicina Aunque no se han realizado estudios de interacciones con atorvastatina y colchicina, se han notificado casos de miopatía con atorvastatina cuando se administró de forma conjunta con colchicina, por lo que debe procederse con suma cautela cuando se prescriba atorvastatina con colchicina. Efecto de atorvastatina sobre medicamentos concomitantes Digoxina Cuando se administraron conjuntamente dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de digoxina aumentaron ligeramente. Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes tratados con digoxina. Anticonceptivos orales La administración conjunta de atorvastatina con anticonceptivos orales produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinil estradiol. Warfarina En un ensayo clínico en pacientes que recibían tratamiento crónico con warfarina, la administración concomitante de 80 mg al día de atorvastatina con warfarina produjo una pequeña reducción de aproximadamente 1,7 segundos en el tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de tratamiento, que volvió a la normalidad en 15 días de tratamiento con atorvastatina. Aunque solo se han notificado muy raros casos de interacciones clínicamente significativas con anticoagulantes, debe determinarse el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina en pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos y con una frecuencia suficiente al inicio del tratamiento para asegurar que no se produce una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya determinado el tiempo de protrombina, podrán monitorizarse los tiempos de protrombina a los intervalos normalmente recomendados para los pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosis o se interrumpe el tratamiento con atorvastatina, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no reciben anticoagulantes. Tabla 1: Efecto de los medicamentos administrados concomitantemente sobre la farmacocinética de atorvastatina Medicamento administrado concomitantemente y régimen posológico Atorvastatina Dosis (mg) Cambio en el ABC& Recomendación clínica # Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 días (días del 14 al 21) 40 mg el día 1, 10 mg el día 20 ↑ 9,4 veces En casos en que la administración concomitante con atorvastatina es necesaria, no superar los 10 mg de atorvastatina al día. Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Telaprevir 750 mg cada 8 h, 10 días 20 mg, SD ↑ 7,9 veces Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable 10 mg OD durante 28 días ↑ 8,7 veces Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días 20 mg OD durante 4 días ↑ 5,9 veces Sin recomendación específica. Amlodipino/Atorvastatina Normon contiene 10 mg de atorvastatina. Claritromicina 500 mg BID, 9 días 80 mg OD durante 8 días ↑ 4,4 veces Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID los días 5-7, aumentar a 400 mg BID el día 8), días 4-18, 30 min después de la dosis de atorvastatina 40 mg OD durante 4 días ↑ 3,9 veces Sin recomendación específica. Amlodipino/Atorvastatina Normon contiene 10 mg de atorvastatina. Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 días 10 mg OD durante 4 días ↑ 3,3 veces Itraconazol 200 mg OD, 4 días 40 mg SD ↑ 3,3 veces Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días 10 mg OD durante 4 días ↑ 2,5 veces Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 días 10 mg OD durante 4 días ↑ 2,3 veces Nelfinavir 1250 mg BID, 14 días 10 mg OD durante 28 días ↑ 1,7 veces^ Sin recomendación específica. Zumo de pomelo, 240 ml OD* 40 mg, SD ↑ 37% No se recomienda la administración concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo y atorvastatina. Diltiazem 240 mg OD, 28 días 40 mg, SD ↑ 51% Tras el inicio o después de un ajuste de dosis de diltiazem, se recomienda la adecuada monitorización clínica de estos pacientes. Eritromicina 500 mg QID, 7 días 10 mg, SD ↑ 33%^ Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Cimetidina 300 mg QID, 2 semanas 10 mg OD durante 2 semanas ↓ menos del 1%^ Sin recomendación específica. Suspensión antiácida de hidróxidos de magnesio y aluminio, 30 ml QID, 2 semanas 10 mg OD durante 4 semanas ↓ 35%^ Sin recomendación específica. Efavirenz 600 mg OD, 14 días 10 mg durante 3 días ↓ 41% Sin recomendación específica. Rifampicina 600 mg OD, 7 días (administración concomitante) 40 mg SD ↑ 30% Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, con monitorización clínica. Rifampicina 600 mg OD, 5 días (dosis separadas) 40 mg SD ↓ 80% Gemfibrozilo 600 mg BID, 7 días 40 mg SD ↑ 35% Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Fenofibrato 160 mg OD, 7 días 40 mg SD ↑ 3% Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Boceprevir 800 mg TID, 7 días 40 mg SD ↑ 2,3 veces Se recomienda una dosis de inicio inferior y la monitorización clínica de estos pacientes. La dosis de atorvastatina no debe superar una dosis diaria de 20 mg durante la administración concomitante con boceprevir Glecaprevir 400 mg OD/ Pibrentasvir 120 mg OD, 7 días 10 mg OD durante 7 días 8,3 La administración concomitante con medicamentos que contienen glecaprevir o pibrentasvir está contraindicada (ver sección 4.3). Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir 200 mg OD, 13 días 10 mg SD 1,95 La dosis de atorvastatina no superará una dosis diaria de 20 mg durante la administración concomitante con medicamentos que contengan elbasvir o grazoprevir. & Los datos indicados como un cambio de x-veces representan la relación simple entre la administración concomitante y atorvastatina sola (es decir, 1-vez = sin cambio). Los datos proporcionados como % representan el % de diferencia frente a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio). # Ver la significación clínica en las secciones 4.4 y 4.5. * Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede aumentar la concentración plasmática de medicamentos metabolizados por el CYP3A4. La ingesta de un vaso de 240 ml de zumo de pomelo también produjo una reducción del ABC del 20,4% del metabolito activo ortohidroxi. Grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 l al día durante 5 días) aumentaron el ABC de atorvastatina 2,5 veces y el ABC de la fracción activa (atorvastatina y metabolitos). ^ Actividad total equivalente de atorvastatina Aumento indicado como “↑”, reducción como “↓” OD = una vez al día; SD = dosis única; BID = dos veces al día; TID = tres veces al día; QID = cuatro veces al día Tabla 2: Efecto de atorvastatina sobre la farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente Atorvastatina y régimen posológico Medicamentos administrados concomitantemente Medicamento/Dosis (mg) Cambio en ABC& Recomendación clínica 80 mg OD durante 10 días Digoxina 0,25 mg OD, 20 días ↑ 15% Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes que reciben digoxina. 40 mg OD durante 22 días Anticonceptivos orales OD, 2 meses - noretindrona 1 mg - etinil estradiol 35 μg ↑ 28% ↑ 19% Sin recomendación específica. 80 mg OD durante 15 días * Fenazona, 600 mg SD ↑ 3% Sin recomendación específica. 10 mg SD Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 días Sin cambio Sin recomendación específica 10 mg OD durante 4 días Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 días ↓ 27% Sin recomendación específica 10 mg OD durante 4 días Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 días Sin cambio Sin recomendación específica & Los datos proporcionados como % representan el % de diferencia frente a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio). * La administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró pocos efectos o efectos indetectables sobre el aclaramiento de fenazona. Aumento indicado como “↑”, reducción como “↓” OD = una vez al día; SD = dosis única