ANSATIPIN 150 MG CÁPSULAS DURAS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Ansatipin está indicado en pacientes adultos para la profilaxis de las infecciones por el complejo Mycobacterium avium (MAC) en pacientes con infección por VIH cuando sea clínicamente necesario. Para la profilaxis de infecciones por MAC, Ansatipin puede utilizarse en monoterapia. Ansatipin también está indicado en adultos para el tratamiento de las siguientes infecciones cuando otros tratamientos no sean adecuados: Tratamiento de la infección sintomática (localizada o diseminada) por micobacterias atípicas (tales como el complejo Mycobacterium avium y otras especies) en pacientes con infección por VIH. Tratamiento de la tuberculosis pulmonar (Mycobacterium tuberculosis) cuando el tratamiento con rifampicina no sea adecuado por riesgo de interacciones farmacológicas o en caso de resistencia a rifampicina y sensibilidad confirmada a rifabutina. Para el tratamiento de las infecciones por micobacterias atípicas y la tuberculosis pulmonar, Ansatipin debe administrarse siempre en combinación con otros fármacos antimicobacterianos. Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antimicobacterianos y en particular las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

4.2 Posología y forma de administración

Posología Profilaxis en monoterapia Indicación Posología Profilaxis de la infección por MAC en pacientes con infección por VIH 300 mg/día de rifabutina (2 cápsulas) en una sola toma. En caso de diagnosticarse una infección activa causada por micobacterias, se debe interrumpir esta pauta y comenzar el tratamiento necesario (ver sección 4.4). Tratamiento en regímenes combinados En caso de administración concomitante con otros fármacos como antirretrovirales (incluyendo los inhibidores de la proteasa), claritromicina y antifúngicos azólicos, puede ser necesaria una reducción de la dosis de rifabutina (ver secciones 4.4 y 4.5). También puede ser necesario ajustar la dosis del fármaco coadministrado (para mayor información, consulte la ficha técnica del fármaco coadministrado). Indicación Posología Infecciones causadas por micobacterias atípicas 450-600 mg/día (3 a 4 cápsulas), en una única toma, hasta 6 meses después de obtener un resultado negativo en los cultivos. Tuberculosis pulmonar 150-450 mg/día (1 a 3 cápsulas), en una única toma, hasta 6 meses después de obtener un resultado negativo en los cultivos de esputo. Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia hepática La insuficiencia hepática de leve a moderada no requiere ningún ajuste de la dosis. En caso de insuficiencia hepática grave se deberá administrar con precaución y considerar una reducción de la dosis. Pacientes con insuficiencia renal La insuficiencia renal de leve a moderada no requiere ningún ajuste de la dosis. En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min), se recomienda una reducción de la dosis del 50 %. Pacientes de edad avanzada No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ansatipin en niños. Los datos actualmente disponibles se describen en la sección 5.2, pero no se puede hacer ninguna recomendación posológica. Forma de administración Ansatipin se administra como una dosis única diaria en cualquier momento del día, con o sin comida. En pacientes con náuseas, vómitos u otros problemas gastrointestinales, se recomienda la administración con comida.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a otras rifamicinas (por ejemplo, rifampicina) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Está contraindicado el uso concomitante con suspensiones inyectables de liberación prolongada que contengan rilpivirina (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Se ha asociado la administración de dosis múltiples de rifabutina con la inducción de las enzimas hepáticas del citocromo P450 (CYP3A4), efecto que se ve potenciado por su principal metabolito (25-desacetil rifabutina). Esta inducción metabólica puede afectar a la farmacocinética (disminución de los niveles sanguíneos) de fármacos administrados concomitantemente con rifabutina, especialmente los metabolizados por las enzimas de esta subfamilia. Los datos cinéticos sugieren que la inducción enzimática de rifabutina es completa a los 5 días y es dosis independiente en el rango de dosis de 300 - 600 mg. Del mismo modo, las medicaciones concomitantes que inhiben competitivamente la actividad del CYP3A4 pueden incrementar los niveles circulantes de rifabutina. Los fármacos que se metabolizan principalmente por el citocromo P450 tales como ketoconazol, barbitúricos, diazepam, verapamilo, bloqueantes beta-adrenérgicos, clofibrato, progestinas, disopiramida, mexiletina, cloranfenicol y anticonvulsivantes pueden ver reducidos sus niveles circulantes y con ello, ver disminuido su efecto al administrarse concomitantemente con rifabutina. Aunque rifabutina y rifampicina comparten similitudes estructurales, sus propiedades fisicoquímicas (ionización y coeficientes de partición) sugieren diferencias significativas entre ellas en cuanto a la biodistribución y a la potencial inducción del citocromo P450. Las propiedades inductoras del CYP450 de rifabutina son menos marcadas que las de rifampicina. Los datos sugieren que rifabutina es un inductor 2-3 veces más débil que rifampicina. Por tanto, si los cambios en los niveles plasmáticos afectan a la respuesta del paciente, el impacto clínico de las potenciales interacciones con otros fármacos es probable que sea menor en la administración concomitante con rifabutina que con rifampicina. Warfarina La efectividad de warfarina puede verse reducida debido posiblemente a la inducción del metabolismo de warfarina. Se debe incrementar la monitorización del efecto anticoagulante mediante el índice internacional normalizado (INR). Puede ser necesario incrementar la dosis de warfarina cuando se administra concomitantemente rifabutina. Analgésicos opidoides (codeína y morfina) Rifabutina puede inducir las enzimas hepáticas que metabolizan la codeína y la morfina, reduciendo los niveles plasmáticos y por lo tanto reduciendo su efecto analgésico. Puede ser necesario incrementar las dosis de codeína y morfina. Corticosteroides Rifampicina reduce la actividad de los corticoesteroides acelerando su metabolismo, y lo mismo ocurre con otras rifamicinas. Puede ser necesario aumentar la dosis de corticoesteroides cuando se administra concomitantemente rifabutina. Ciclosporina La administración concomitante de rifabutina puede disminuir los niveles séricos de ciclosporina. Puede ser necesaria una monitorización estrecha de los niveles de ciclosporina, ya que puede ser necesario incrementar la dosis de ciclosporina cuando se añade rifabutina y disminuirla cuando se retira. Digoxina Rifampicina puede reducir las concentraciones séricas de digoxina (al inducir su metabolismo, aunque un estudio en voluntarios sanos sugirió la inducción de la glicoproteína-P-intestinal como una explicación alternativa). Durante la administración concomitante deben monitorizarse los niveles de creatinina en sangre y los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca y arritmia. Podría ser necesario aumentar los niveles de digoxina. Hipoglucemiantes orales Rifabutina puede disminuir las concentraciones plasmáticas y consecuentemente los efectos farmacológicos de los hipoglucemiantes orales metabolizados por el CYP3A4 produciendo hiperglucemia. Las concentraciones de glucemia en sangre deben ser monitorizadas y las dosis de los hipoglucemiantes ajustadas de acuerdo a las mismas. Fenitoína Cuando se administra concomitantemente con rifabutina, el aclaramiento de fenitoína puede ser el doble y la vida media reducirse a la mitad. Dado que su eficacia puede verse afectada, es recomendable realizar una monitorización clínica y un ajuste de dosis de fenitoína. Quinidina Puede ser necesario incrementar las dosis de quinidina cuando se administra concomitantemente con rifabutina. Durante la terapia concomitante, es importante el control de la arritmia con el fin de evaluar una posible reducción de la eficacia de quinidina y después de finalizar el tratamiento por una posible toxicidad por quinidina. Ácido p-aminosalicílico Como el ácido p-aminosalicílico (5-PAS) puede impedir la absorción gastro-intestinal de rifamicinas, se recomienda que, cuando se administre con rifabutina, exista un intervalo de 12 horas entre la administración de ambos fármacos (rifabutina y 5-PAS). Anticonceptivos orales La rifabutina puede incrementar el metabolismo de los estrógenos y los progestágenos por inducción enzimática del citocromo P450, incluyendo el CYP3A4. Por tanto, la administración concomitante de rifabutina puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales. Antiácidos Para evitar la posible interacción con antiácidos, estos deben ser administrados tres horas después de la rifabutina. Resumen de interacciones con otros fármacos En la tabla 1 se resumen los resultados y la magnitud de las interacciones de otros fármacos con rifabutina. La relevancia clínica de dichas interacciones y las subsecuentes modificaciones de dosis deben ser evaluadas teniendo en cuenta la población estudiada, la gravedad de la enfermedad, el perfil del fármaco en el paciente y el posible impacto en la relación beneficio-riesgo. Tabla 1. Estudios de interacción con rifabutina Fármaco coadministrado Efecto en Rifabutina Efecto en el fármaco coadministrado Comentarios ANTIRRETROVIRALES Amprenavir ↑ 2,9 veces el ABC ↑ 2,2 veces la Cmax No hay cambio significativo en la cinética. Se recomienda una reducción del 50 % de la dosis de rifabutina cuando se administra en combinación con amprenavir. Se debe incrementar la monitorización de las reacciones adversas. Atazanavir / ritonavir ↑ 48 % ABC, ↑ 149 % Cmax de rifabutina. ↑ 990 % ABC, ↑ 677 % Cmax de la 25-O-desacetil rifabutina No hay cambios significativos en la cinética. Se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina a 150 mg diarios. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si presentan reacciones adversas a la rifabutina. Bictegravir ND ↓ 38 % ABC ↓ 56 % Cmin ↓ 20 % Cmax Aunque no se ha estudiado, no se recomienda la administración concomitante de rifabutina con Biktarvy (bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida) debido a una disminución esperada de tenofovir alafenamida además de la reducción notificada de bictegravir. Darunavir / ritonavir No hay cambios significativos en la cinética de rifabutina#. ↑ 881 % ABC, ↑ 377 % Cmax de la 25-O-desacetil rifabutina ↑ 57 % ABC, ↑ 42 % Cmax de darunavir ↑ 66 % ABC, ↑ 68 % Cmax de ritonavir Se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina a 150 mg diarios. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si presentan reacciones adversas a la rifabutina. Delavirdina ND ↑ 5 veces el aclaramiento oral, lo que resulta en una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas valle (de 18±15 a 1.0±0.7 µM) Estudio realizado en pacientes con infección por VIH-1. No se recomienda rifabutina para pacientes con una dosificación de delavirdina mesilato de 400 mg cada 8 horas. Didanosina No hay cambios significativos en la cinética. No hay cambios significativos en la cinética en estado estacionario. Dolutegravir ND No hay cambios significativos en la cinética de dolutegravir en estado estacionario. Doravirina ND ↓ 50 % ABC ↓ 68 % C24 ↔ Cmax Si es necesario el uso concomitante, aumente la dosis de doravirina como se indica en la ficha técnica del producto que contiene doravirina. Elvitegravir / cobicistat No hay cambios significativos en la cinética de rifabutina##. ↑ 525 % ABC, ↑ 384 % Cmax de la 25-O-desacetil rifabutina No hay cambios en elvitegravir, excepto ↓ 67 % en la Cmin de elvitegravir. No hay cambios en la exposición a cobicistat, excepto ↓ 66 % en la Cmin de cobicistat. No se recomienda la administración concomitante de rifabutina con elvitegravir/cobicistat debido al descenso esperado de la exposición a elvitegravir (ver sección 4.4). Etravirina No hay cambios significativos en la cinética de rifabutina. ↓ 37 % ABC, ↓ 37 % Cmax y ↓ 35 % Cmin No es necesario ajustar la dosis de rifabutina cuando etravirina no se administra de forma concomitante con un potenciador de los inhibidores de la proteasa (IP) (p. ej., ritonavir). No se han realizado estudios de interacciones con etravirina administrada con un potenciador de los IP. Fosamprenavir / ritonavir ↑ 64 % ABC* ↑ 35 % ABC ↑ 36 % Cmax ↔ Cmin Se recomienda la reducción de la dosis de rifabutina en al menos un 75 % (150 mg en días alternos o 3 veces por semana) cuando se combina con fosamprenavir. Indinavir ↑ 173 % ABC ↑ 134 % Cmax ↓ 34 % ABC ? 25 % Cmax Cuando se administra conjuntamente indinavir y rifabutina, se recomienda reducir a la mitad la dosis habitual de rifabutina y aumentar la dosis de indinavir. Lopinavir / ritonavir ↑ 5,7 veces el ABC ↑ 3,4 veces la Cmax* No hay cambios significativos en la cinética de lopinavir. Se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina en al menos un 75 % de la dosis habitual recomendada de 300 mg/día (por ejemplo, una dosis máxima de 150 mg en días alternos o tres veces por semana). Se debe incrementar la monitorización de las reacciones adversas. Puede ser necesaria una reducción adicional de la dosis de rifabutina. Saquinavir ND ↓ 40 % ABC Rilpivirina ND ↓ 42 % ABC ↓ 48 % Cmin ↓ 31 % Cmax Aunque no se ha estudiado, no se recomienda la administración concomitante de rifabutina con rilpivirina/tenofovir alafenamida/emtricitabina debido a una disminución esperada de tenofovir alafenamida además de la reducción notificada de rilpivirina (ver sección 4.4). Está contraindicada la administración concomitante de rifabutina con suspensiones inyectables de liberación prolongada de rilpivirina (ver sección 4.3). Ritonavir ↑ 4 veces el ABC ↑ 2,5 veces la Cmax ND En presencia de ritonavir, se incrementa el riesgo de efectos adversos, incluyendo uveítis. Si es necesario administrar un inhibidor de la proteasa en pacientes tratados con rifabutina, se debería considerar otros principios activos diferentes de ritonavir (ver sección 4.4) Tipranavir / ritonavir ↑ 2,9 veces el ABC ↑ 1,7 veces la Cmax No hay cambios significativos en la cinética de tipranavir. Se recomienda la monitorización del tratamiento con rifabutina. Zidovudina No hay cambios significativos en la cinética. Aproximadamente: ↓ 32 % ABC ↓ 32 % Cmax Un gran estudio clínico controlado ha demostrado que estos cambios no tienen relevancia desde el punto de vista clínico. Nelfinavir ↑ 200 % en ABC aproximadamente ↓ 32 % ABC Se pueden administrar concomitantemente reduciendo la dosis de rifabutina a 150 mg/día debido al aumento de los niveles plasmáticos FÁRMACOS PARA EL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) Sofosbuvir ND ↓ 36 % Cmax y ↓ 24 % ABC No se recomienda la administración concomitante de rifabutina con sofosbuvir (solo o en combinación) (ver sección 4.4). ANTIFÚNGICOS Fluconazol ↑ 82 % ABC No hay cambios significativos en las concentraciones plasmáticas en estado estacionario. Monitorizar a los pacientes para detectar la posible aparición de uveítis. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes que reciban rifabutina y fluconazol de forma concomitante (ver sección 4.4). Itraconazol ND ↓ 70 - 75 % Cmax y ABC El informe de un caso sugiere una interacción resultante en un incremento en los niveles séricos de rifabutina y en el riesgo de desarrollar uveítis en presencia de itraconazol Posaconazol ↑ 31 % Cmax ↑ 72 % ABC ↓ 43 % Cmax ↓ 49 % ABC En caso de administración concomitante, se debe monitorizar a los pacientes por la aparición de efectos adversos asociados a la administración de rifabutina. Voriconazol ↑ 195 % Cmax ↑ 331 % ABC Cuando se administra concomitantemente con voriconazol a la dosis de 400 mg 2 veces/día. Rifabutina (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmax y el ABC de voriconazol (200 mg 2 veces al día) en un 69 % y 78 % respectivamente. Durante la coadministración con rifabutina, la Cmax y el ABC de voriconazol (350 mg dos veces al día) fueron 96 % y 68 % de los niveles cuando se administró solo a la dosis de 200 mg dos veces al día. A la dosis de voriconazol de 400 mg dos veces al día, la Cmax y el ABC fueron 104 % y 87 % superiores, respectivamente, comparados con los de voriconazol solo a 200 mg dos veces al día. Si el beneficio supera el riesgo, rifabutina puede ser coadministrado con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 5 mg/kg cada 12 horas por vía intravenosa o si se incrementa de 200 a 350 mg cada 12 horas por vía oral (de 100 a 200 mg cada 12 horas por vía oral en los pacientes de menos de 40 kg). En caso de administración concomitante, se recomienda el estrecho seguimiento del hemograma completo y los efectos adversos de rifabutina (por ejemplo: uveítis). FÁRMACOS CONTRA LA NEUMONÍA POR Pneumocystis jirovecii Dapsona ND ↓ 27 - 40 % ABC aproximadamente Estudio realizado en pacientes con infección por VIH (acetiladores rápidos y lentos) Sulfametoxazol / trimetoprim No hay cambios significativos en ABC y Cmax ↓ 15 - 20 % ABC aproximadamente En otro estudio, solo trimetoprim (no sulfametoxazol) presentaba una disminución del 14 % en ABC y del 6 % en Cmax, pero no se consideraron significativos desde el punto de vista clínico. FÁRMACOS ANTI-MAC (Complejo Mycobacterium avium) Azitromicina No hay interacción farmacocinética. No hay interacción farmacocinética. Claritromicina ↑ 77 % ABC aproximadamente ↓ 50 % ABC aproximadamente Estudio realizado en pacientes con infección por VIH. La dosis de rifabutina deberá ser ajustada en presencia de claritromicina debido al incremento de las concentraciones plasmáticas de rifabutina. Monitorizar a los pacientes para detectar la posible aparición de uveítis (ver sección 4.4). ANTITUBERCULOSOS Bedaquilina ND . No hay cambios en la cinética de bedaquilina. ↑ 40 % en la exposición general (ABC0-∞) del metabolito M2 y aproximadamente ↑ 200 % en las concentraciones máximas del metabolito M3 de bedaquilina. Si los fármacos se administran de forma concomitante, se debe vigilar a los pacientes por si presentan reacciones adversas relacionadas con la administración de bedaquilina. Etambutol ND No hay cambios significativos en ABC y Cmax Isoniazida ND La farmacocinética no se ve afectada. ANTICONCEPTIVOS ORALES Etinilestradiol / noretisterona ND Etinilestradiol: ??20 % Cmax, ??35 % ABC Noretisterona: ??32 % Cmax, ? 46 % ABC Debe aconsejarse a las pacientes que utilicen de forma adicional otros métodos anticonceptivos no hormonales. OTROS FÁRMACOS Metadona ND No tiene efectos significativos. Ningún efecto aparente de la rifabutina en los niveles pico de metadona o en la exposición sistémica basándose en el ABC. La cinética de rifabutina no se ha evaluado. Tacrolimus ND ND Se ha notificado que rifabutina disminuye los niveles sanguíneos valle de tacrolimus. Teofilina ND No hay cambios significativos en ABC y Cmax respecto a la basal. ND: No hay datos. ABC: Área bajo la curva de concentración vs tiempo. Cmax: Concentración sérica máxima. C24: Concentración a las 24 horas. * Fármaco y metabolito activo. # La dosis de rifabutina era de 300 mg una vez al día cuando se administraba sola y de 150 mg cada dos días cuando se administraba de forma concomitante con darunavir/ritonavir. ## La dosis de rifabutina era de 300 mg una vez al día cuando se administraba sola y de 150 mg cada dos días cuando se administraba de forma concomitante con elvitegravir/cobicistat.