EZETIMIBA/ATORVASTATINA NORMON 10 MG/40 MG COMPRIMIDOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Ezetimiba/Atorvastatina Normon como complemento de la dieta está indicado como terapia de sustitución para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica y homocigótica familiar y no familiar) o hiperlipidemia mixta ya contralada con atorvastatina y ezetimiba simultánemente al mismo nivel de dosis.

4.2 Posología y forma de administración

Posología La dosis recomendada de Ezetimiba/Atorvastatina es 1 comprimido por día. La dosis máxima recomendada de Ezetimiba/Atorvastatina es 10 mg / 80 mg por día. El paciente debe llevar una dieta hipolipemiante adecuada y debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con Ezetimiba/Atorvastatina Ezetimiba/Atorvastatina no es adecuado para el inicio de la terapia. El inicio del tratamiento o el ajuste de dosis, si es necesario, solo se debe hacer con los monocomponentes y después de establecer las dosis apropiadas, es posible cambiar a la combinación de dosis fija de la concentración adecuada. Pacientes de edad avanzada No se precisa ajuste de dosis en pacientes ancianos (ver sección 5.2). Población pediatrica No se ha establecido ni la seguridad, ni la eficacia de Ezetimiba/Atorvastatina en niños y adolescentes (ver sección 5.2). No hay datos disponibles. Insuficiencia hepática Ezetimiba/Atorvastatina no esta recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child Pugh >7, ver sección 4.4. y 5.2). Ezetimiba/Atorvastatina esta contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3). Insuficiencia renal No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). Coadministración con secuestrantes de los ácidos biliares La administración de Ezetimiba/Atorvastatina debe producirse ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de la administración de un secuestrante de acidos biliares. Coadministración con otros medicamentos En pacientes que toman concomitantemente Atorvastatina con los antivirales para la Hepatitis C elbasvir/grazoprevir, las dosis de atorvastatina no debe exceder 20 mg/día (ver sección 4.4. y 4.5.). Forma de administración Ezetimiba/Atorvastatina es administrada por vía oral. El comprimido debe ser tragado con la suficiente cantidad de líquido (ejemplo, un vaso de agua). Ezetimiba/Atorvastatina puede ser administrada como una dosis unica a cualquier hora del día con o sin comida, pero siempre es preferible que se administre a la misma hora.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. El tratamiento con Ezetimiba/Atorvastatina está contraindicado durante el embarazo y la lactancia, así como en mujeres potencialmente fértiles que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (ver sección 4.6). Ezetimiba/Atorvastatina está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas séricas que superen en 3 veces el límite superior de normalidad (LSN). Ezetimiba/Atorvastatina está contraindicado en pacientes tratados con los antivirales para la hepatitis C glecaprevir/pibrentasvir.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Interacciones farmacodinámicas Múltiples mecanismos pueden contribuir a posibles interacciones con los inhibidores de la HMG Co-A reductasa. Los medicamentos o productos a base de plantas que inhiben ciertas enzimas (p. ej., CYP3A4) y/o vías mediadas por transportadores (p. ej., OATP1B) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y pueden conducir a un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis. Consulte la información de prescripción de todos los medicamentos utilizados concomitantemente para obtener más información acerca de sus posibles interacciones con atorvastatina y/o las posibles alteraciones enzimáticas o de transportadores y los posibles ajustes de dosis y pautas posológicas. Interacciones farmacocinéticas No se ha observado una interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando ezetimiba se administró junto con atorvastatina. Efectos de otros medicamentos sobre Ezetimiba/Atorvastatina Normon Ezetimiba Antiácidos: la administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimiba pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta disminución en la tasa de absorción no se considera clínicamente significativa. Colestiramina: la administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva (AUC) media de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) en aproximadamente un 55 %. La reducción adicional de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) que se consigue al añadir Ezetimiba/Atorvastatina al tratamiento con colestiramina puede verse disminuida como consecuencia de esta interacción (ver sección 4.2). Ciclosporina: en un estudio realizado con ocho pacientes a los que se había realizado un trasplante renal, que tenían un aclaramiento de creatinina de > 50 ml/min y que tomaban una dosis estable de ciclosporina, una dosis única de 10 mg de ezetimiba aumentó 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) el AUC medio de ezetimiba total en comparación con una población control sana, que estaba recibiendo sólo ezetimiba, de otro estudio (n=17). En un estudio diferente, en un paciente trasplantado renal con insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y otros múltiples medicamentos, se demostró una exposición 12 veces mayor a ezetimiba total comparada con controles concurrentes que estaban recibiendo ezetimiba sola. En un estudio cruzado de dos periodos, en doce individuos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 provocó un aumento medio del 15% en el AUC de ciclosporina (intervalo de descenso del 10% hasta un aumento del 51%) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de ezetimiba coadministrada en la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Se deberá tener precaución al iniciar el tratamiento con Ezetimiba/Atorvastatina en el caso de tratamiento con ciclosporina. Se deberán monitorizar las concentraciones de ciclosporina en pacientes que reciban Ezetimiba/Atorvastatina y ciclosporina (ver sección 4.4). Fibratos: la administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó las concentraciones de ezetimiba total aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente. Aunque estos incrementos no se consideran clínicamente significativos, no se recomienda la administración conjunta de Ezetimiba/Atorvastatina y fibratos (ver sección 4.4). Atorvastatina Efecto de coadministrar medicamentos con atorvastatina Atorvastatina se metaboliza a través del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato de los transportadores hepáticos, del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y del transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de atorvastatina son sustratos de OATP1B1. Atorvastatina también se identifica como un sustrato de la proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que pueden limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de atorvastatina (ver sección 5.2). La administración concomitante de medicamentos inhibidores de CYP3A4 o proteínas transportadoras puede producir un incremento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y aumentar el riesgo de miopatía. Este riesgo también se puede ver incrementado con la administración concomitante de atorvastatina y otros medicamentos que poseen la capacidad de inducir miopatía, como los derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (ver sección 4.3 y 4.4). Inhibidores de CYP3A4: se ha visto que los inhibidores potentes de CYP3A4 provocan un aumento notable de las concentraciones de atorvastatina (ver Tabla 1 y la información específica incluida a continuación). Si es posible, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, algunos antivirales utilizados en el tratamiento del VHC (p.ej., elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de la proteasa del VIH, incluidos ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). En aquellos casos en los que no se pueda evitar la coadministración de estos medicamentos con atorvastatina, se deberán considerar una dosis inicial y una dosis máxima de atorvastatina menores y se recomienda una adecuada monitorización clínica de los pacientes (ver Tabla 1). Los inhibidores moderados de CYP3A4 (p. ej., eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver Tabla 1). Se ha observado un aumento del riesgo de miopatía asociado al uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacción que evalúen los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Se sabe que tanto amiodarona como verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4, y su coadministración con Ezetimiba/Atorvastatina puede causar un aumento de la exposición a atorvastatina. Por tanto, se deberá considerar una dosis máxima menor de Ezetimiba/Atorvastatina y se recomienda una adecuada monitorización clínica de los pacientes, cuando se utilice de forma simultánea con inhibidores moderados de CYP3A4. Se recomienda una monitorización clínica adecuada tras el inicio del tratamiento con el inhibidor o después del ajuste de su dosis. Inhibidores de la Proteína de Resistencia al Cáncer de Mama (BCRP, por sus siglas en inglés): la administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de BCRP (p. ej., elbasvir y grazoprevir) puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y un aumento del riesgo de miopatía; por tanto, se debe considerar un ajuste de dosis de atorvastatina dependiendo de la dosis prescrita. La coadministración de elbasvir y grazoprevir con atorvastatina aumenta las concentraciones plasmáticas de atorvastatina 1,9 veces (ver Tabla 1); por tanto, la dosis de Ezetimiba/Atorvastatina no debe exceder de 10/20 mg al día en pacientes que reciben concomitantemente medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir (ver sección 4.2 y 4.4). Inductores del citocromo P450 3A4: la administración concomitante de atorvastatina e inductores del citocromo P450 3A4 (p. ej., efavirenz, rifampicina o hierba de San Juan) puede producir reducciones variables de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo dual de interacción de rifampicina (inducción del citocromo P450 3A4 e inhibición del transportador de captación hepático OATP1B1), se recomienda administrar al mismo tiempo atorvastatina y rifampicina, ya que la administración de atorvastatina posterior a la de rifampicina se ha asociado a una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. No obstante, se desconoce el efecto de rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en hepatocitos y si no se puede evitar la administración concomitante, los pacientes deberán ser cuidadosamente monitorizados en relación con la eficacia. Inhibidores del transporte: los inhibidores de proteínas transportadoras (p. ej. ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica a atorvastatina (ver Tabla 1). Se desconoce el efecto de la inhibición de los transportadores de captación en hepatocitos sobre las concentraciones de atorvastatina en estas células. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda una reducción de la dosis de Ezetimiba/Atorvastatina y la monitorización clínica de la eficacia (ver Tabla 1). Gemfibrozilo / derivados del ácido fíbrico: el uso de fibratos en monoterapia se asocia ocasionalmente a acontecimientos relacionados con el músculo, incluida la rabdomiólisis. El riesgo de que aparezcan estos acontecimientos se puede ver incrementado con el uso simultáneo de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Ezetimiba: el uso de ezetimiba sola se asocia a acontecimientos relacionados con el músculo, incluida la rabdomiólisis. Por tanto, el riesgo de que aparezcan estos acontecimientos puede aumentar con el uso simultáneo de derivados de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una vigilancia clínica apropiada de estos pacientes. Colestipol: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (en aproximadamente un 25%) cuando se administró colestipol simultáneamente con atorvastatina. No obstante, los efectos sobre los lípidos fueron mayores con la administración conjunta de atorvastatina y colestipol que cuando cada medicamento se administró por separado. Ácido fusídico: el riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis puede aumentar tras la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (tanto farmacodinámica como farmacocinética, o ambas) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos mortales) en los pacientes que reciben esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el uso de atorvastatina se debe suspender durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Ver también sección 4.4. Colchicina: aunque no se hayan llevado a cabo estudios de interacción con atorvastatina y colchicina, se han descrito casos de miopatía asociada a la administración conjunta de atorvastatina y colchicina, y se deberá tener precaución al recetar atorvastatina con colchicina. Boceprevir: la exposición a atorvastatina se vio incrementada cuando se administró junto con boceprevir. Cuando sea necesaria su coadministración con Ezetimiba/Atorvastatina, se deberá considerar comenzar el tratamiento con la menor dosis posible de Ezetimiba/Atorvastatina, aumentándola hasta obtener el efecto clínico deseado, al tiempo que se vigila la seguridad del paciente, y sin que se supere una dosis diaria de 10/20 mg. En el caso de los pacientes en tratamiento actual con Ezetimiba/Atorvastatina, la dosis de Ezetimiba/Atorvastatina no deberá sobrepasar una dosis diaria de 10/20 mg durante su administración conjunta con boceprevir. Efectos de Ezetimiba/Atorvastatina Normon sobre la farmacocinética de otros medicamentos Ezetimiba En estudios preclínicos, se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos que se conoce son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tiene efecto en la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etilnil estradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamide, o midazolam durante la co-administración. Cimetidina, co-administrada con ezetimiba, no tiene efecto en la biodisponibilidad de ezetimiba. Anticoagulantes: en un estudio con doce adultos varones sanos, la administración simultánea de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina ni sobre el tiempo de protrombina. Sin embargo, ha habido informes después de la comercialización de aumentos del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaban ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si Ezitimiba/Atorvastatina se añade a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el INR debe ser monitorizado adecuadamente (ver sección 4.4). Atorvastatina Digoxina: cuando se coadministraron dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, la concentración de digoxina en el estado de equilibrio aumentó levemente. Los pacientes tratados con digoxina deben ser monitorizados adecuadamente. Anticonceptivos orales: la administración conjunta de atorvastatina y un anticonceptivo oral produjo un incremento de las concentraciones plasmáticas de noretisterona y etinilestradiol. Warfarina: en un estudio clínico con pacientes tratados de manera crónica con warfarina, la administración conjunta de 80 mg al día de atorvastatina y warfarina produjo un leve descenso de unos 1,7 segundos en el tiempo de protrombina durante los 4 primeros días de administración, volviéndose a alcanzar valores normales a los 15 días de iniciado el tratamiento con atorvastatina. A pesar de que únicamente se han notificado casos muy excepcionales de interacciones con anticoagulantes clínicamente significativas, se deberá determinar el tiempo de protrombina antes del inicio del tratamiento con atorvastatina en aquellos pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, y con la suficiente frecuencia durante la fase inicial del tratamiento, con el fin de garantizar que no se produce una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya documentado un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina se pueden monitorizar en los intervalos recomendados habitualmente en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se modifica la dosis de atorvastatina o si se interrumpe el tratamiento, se deberá repetir el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado a hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes. Tabla 1: Efecto de los medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de atorvastatina Medicamento coadministrado y régimen de administración Atorvastatina Dosis (mg) Ratio del AUC& Recomendación clínica# Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 días (días 14 a 21) 40 mg el día 1, 10 mg el día 20 9,4 veces En los casos en los que sea necesaria la coadministración con atorvastatina, no superar la dosis de 10 mg al día de atorvastatina. Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Telaprevir 750 mg q8h, 10 días 20 mg, DU 7.9 Ciclosporina 5.2 mg/kg/día, dosis estable 10 mg QD durante 28 días 8.7 Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días 20 mg QD durante 4 días 5.9 En los casos en los que sea necesaria la coadministración con atorvastina, se recomienda el uso de dosis de mantenimiento de atorvastatina inferiores. A dosis de atorvastatina que superen 20 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Claritromicina 500 mg BID, 9 días 80 mg QD durante 8 días 4.5 Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID desde los días 5-7, aumento de la dosis a 400 mg BID el día 8), días 4-18, 30 min tras la administración de atorvastatina 40 mg QD durante 4 días 3.9 En los casos en los que sea necesaria la coadministración con atorvastatina, se recomienda el uso de dosis de mantenimiento de atorvastatina inferiores. A dosis de atorvastatina que superen 40 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 días 10 mg QD durante 4 días 3.4 Itraconazol 200 mg OD, 4 días 40 mg DU 3.3 Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días 10 mg QD durante 4 días 2.5 Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 días 10 mg QD durante 4 días 2.3 Nelfinavir 1250 mg BID, 14 días 10 mg QD durante 28 días 1.74 Sin recomendaciones específicas. Elbasvir 50 mg QD/ Grazoprevir 200 mg QD, 13 días 10 mg DU 1.95 Durante la coadministración con medicamentos que contengan elbasvir o grazoprevir, la dosis de atorvastatina no debe exceder de una dosis de 20 mg al día Glecaprevir 400 mg QD / Pibrentasvir 120 mg QD, 7 días 10 mg QD durante 7 días 8.3 Está contraindicada la coadministración con medicamentos que contengan glecaprevir o pibrentasvir (ver sección 4.3). Zumo de pomelo, 240 mL QD * 40 mg, DU 1.37 No se recomienda la toma simultánea de grandes cantidades de zumo de pomelo y atorvastatina. Diltiazem 240 mg QD, 28 días 40 mg, DU 1.51 Tras el inicio del tratamiento o después del ajuste de dosis de diltiazem, se recomienda la monitorización clínica adecuada de estos pacientes. Eritromicina 500 mg QID, 7 días 10 mg, DU 1.33 Se recomienda la dosis máxima más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. Amlodipino 10 mg, única dosis 80 mg, DU 1.18 Sin recomendaciones específicas. Cimetidina 300 mg QID, 2 semanas 10 mg QD durante 2 weeks 1.00 Sin recomendaciones específicas. Colestipol 10 g BID, 24 semanas 40 mg QD durante 8 semanas 0.74** Sin recomendaciones específicas. Suspensión de antiácidos que contienen hidróxidos de magnesio y aluminio, 30 ml QID, 17 días 10 mg QD duración 15 dñias 0.66 Sin recomendaciones específicas. Efavirenz 600 mg QD, 14 días 10 mg durante 3 días 0.59 Sin recomendaciones específicas. Rifampicina 600 mg QD, 7 días (co-administrada) 40 mg DU 1.12 Si no se pude evitar la coadministración, se recomienda la administración simultánea de atorvastatina y rifampicina, junto con monitorización clínica. Rifampicina 600 mg QD, 5 días (dosis separadas) 40 mg DU 0.20 Gemfibrozilo 600 mg BID, 7 días 40 mg DU 1.35 Se recomienda comenzar con la dosis inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. Fenofibrato 160 mg QD, 7 días 40 mg DU 1.03 Se recomienda comenzar con la dosis inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. Boceprevir 800 mg TID, 7 días 40 mg DU 2.3 Se recomienda el uso de una dosis inicial menor, así como la monitorización clínica de estos pacientes. La dosis de atorvastatina no deberá superar una dosis diaria de 20 mg durante la coadministración con boceprevir. & Representa la proporción de tratamientos (fármaco coadministrado más atorvastatina versus atorvastatina sola) # Ver secciones 4.4 y 4.5 para consultar su relevancia clínica. * Contiene uno o más componentes que inhiben CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por CYP3A4. La toma de un vaso de 240 ml de zumo de pomelo también tuvo como consecuencia una disminución del AUC del 20,4% en el caso del metabolito activo ortohidroxi. La ingesta de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 l al día durante 5 días) supuso un aumento de 2,5 veces del AUC de atorvastatina y de 1,3 veces de los inhibidores activos de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina y metabolitos). ** Proporción basada en una única muestra tomada de 8 a 16 horas después de la dosis QD = una vez al día; DU = dosis única; BID = dos veces al día; TID = tres veces al día; QID = cuatro veces al día; Tabla 2: Efecto de atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos administrados de forma conjunta Regimen de administración de atorvastatina Medicamento co-administrado Medicamento/Dosis (mg) Ratio del AUC & Recomendaciones clínicas 80 mg QD durante 10 días Digoxina 0.25 mg QD, 20 días 1.15 Los pacientes que tomen digoxina deberán ser monitorizados adecuadamente. 40 mg QD durante 22 días Anticonceptivos orales QD, 2 meses - noretisterona 1 mg - etinilestradiol 35 µg 1.28 1.19 Sin recomendaciones específicas. 80 mg QD durante 15 días * Fenazona, 600 mg DU 1.03 Sin recomendaciones específicas. 10 mg, DU Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir 200 mg BID, 7 días 1.08 Sin recomendaciones específicas. 10 mg, QD durante 4 días Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 días 0.73 Sin recomendaciones específicas. 10 mg QD durante 4 días Fosamprenavir 700 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 días 0.99 Sin recomendaciones específicas. & Representa la proporción de tratamientos (fármaco coadministrado más atorvastatina versus atorvastatina sola). * La coadministración de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró un efecto pequeño, o indetectable, sobre el aclaramiento de fenazona. QD = una vez al día; DU = dosis única; BID = dos veces al día.