HARVONI 90 MG/400 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

4.1 Indicaciones terapéuticas

Harvoni está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC) en pacientes adultos y pediátricos de 3 años de edad o mayores (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1). Para consultar la actividad específica frente al genotipo del virus de la hepatitis C (VHC), ver las secciones 4.4 y 5.1.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Harvoni se debe iniciar y controlar por un médico con experiencia en el tratamiento de los pacientes con HCC. Posología La dosis recomendada de Harvoni en adultos es de 90 mg/400 mg una vez al día, acompañado o no de alimentos (ver sección 5.2). La dosis recomendada de Harvoni en pacientes pediátricos de 3 años de edad o mayores se basa en el peso (tal y como se detalla en la Tabla 2) y se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2). Está disponible una formulación de Harvoni en gránulos para tratar la infección crónica por el VHC en pacientes pediátricos de 3 años de edad o mayores que tienen dificultades para tragar comprimidos recubiertos con película. Consultar la ficha técnica de Harvoni 33,75 mg/150 mg o 45 mg/200 mg gránulos. Tabla 1: Duración recomendada del tratamiento con Harvoni y uso recomendado de ribavirina administrada de forma concomitante para ciertos subgrupos Población de pacientes (incluidos los pacientes coinfectados por el VIH) Tratamiento y duración Pacientes adultos y pediátricos de 3 años de edad o mayoresa con HCC genotipo 1, 4, 5 o 6 Pacientes sin cirrosis Harvoni durante 12 semanas. Se puede contemplar la administración de Harvoni durante 8 semanas en los pacientes infectados genotipo 1 sin tratamiento previo (ver sección 5.1, estudio ION-3). Pacientes con cirrosis compensada Harvoni + ribavirinab,c durante 12 semanas o Harvoni (sin ribavirina) durante 24 semanas. Se puede contemplar la administración de Harvoni (sin ribavirina) durante 12 semanas en los pacientes considerados de bajo riesgo de progresión de la enfermedad clínica y que tienen opciones de repetición posterior del tratamiento (ver sección 4.4). Pacientes post trasplante sin cirrosis o con cirrosis compensada Harvoni + ribavirinab,c durante 12 semanas (ver sección 5.1). Se puede contemplar la administración de Harvoni (sin ribavirina) durante 12 semanas (en pacientes sin cirrosis) o 24 semanas (en pacientes con cirrosis) en los pacientes no elegibles o intolerantes al tratamiento con ribavirina. Pacientes con cirrosis descompensada, independientemente del estado de trasplante Harvoni + ribavirinad durante 12 semanas (ver sección 5.1). Se puede contemplar la administración de Harvoni (sin ribavirina) durante 24 semanas en los pacientes no elegibles o intolerantes al tratamiento con ribavirina. Pacientes adultos y pediátricos de 3 años de edad o mayoresa con HCC genotipo 3 Pacientes con cirrosis compensada y/o fracaso del tratamiento anterior Harvoni + ribavirinab durante 24 semanas (ver las secciones 4.4 y 5.1). a Ver la Tabla 2 para la posología recomendada para Harvoni en función del peso para pacientes pediátricos de 3 años de edad o mayores. b Adultos: la ribavirina se administra en función del peso (< 75 kg = 1.000 mg y ≥ 75 kg = 1.200 mg) por vía oral y en dos dosis divididas acompañadas de alimentos. c Pacientes pediátricos: la posología recomendada para la ribavirina figura en la Tabla 4 a continuación. d La posología recomendada para la ribavirina en pacientes adultos con cirrosis descompensada figura en la Tabla 3 a continuación. Tabla 2: Posología para pacientes pediátricos de 3 años de edad o mayores con Harvoni comprimidos* Peso corporal (kg) Posología de Harvoni comprimidos Dosis diaria de ledipasvir/sofosbuvir ≥ 35 un comprimido de 90 mg/400 mg una vez al día o dos comprimidos de 45 mg/200 mg una vez al día 90 mg/400 mg/día 17 a < 35 un comprimido de 45 mg/200 mg una vez al día 45 mg/200 mg/día Harvoni también está disponible en gránulos para su uso en pacientes pediátricos de 3 años de edad o mayores con HCC (ver sección 5.1). No se recomienda la toma de comprimidos en pacientes con un peso < 17 kg. Consultar la ficha técnica de Harvoni 33,75 mg/150 mg o 45 mg/200 mg gránulos. Tabla 3: Directrices para la posología de ribavirina cuando se administra con Harvoni a pacientes adultos con cirrosis descompensada Paciente Dosis de ribavirina* Cirrosis de clase B de Child-Pugh-Turcotte (CPT) antes del trasplante 1.000 mg al día para pacientes que pesen < 75 kg y 1.200 mg para aquellos que pesen ≥ 75 kg Cirrosis de clase C de CPT antes del trasplante Cirrosis de clase B o C de CPT después del trasplante Dosis inicial de 600 mg que se puede ajustar hasta un máximo de 1.000/1.200 mg (1.000 mg para pacientes que pesen < 75 kg y 1.200 mg para pacientes que pesen ≥ 75 kg) si se tolera bien. Si la dosis inicial no se tolera bien, la dosis se debe reducir del modo clínicamente indicado basándose en los niveles de hemoglobina Si no se puede alcanzar una dosis más normalizada de ribavirina (por peso y función renal) por razones de tolerabilidad, se debe contemplar la administración de Harvoni con ribavirina durante 24 semanas para minimizar el riesgo de recaída. En adultos, cuando Harvoni se utilice en combinación con ribavirina, consulte también la ficha técnica de la ribavirina. En pacientes pediátricos de 3 años de edad o mayores se recomienda la siguiente posología para la ribavirina cuando se divida en dos dosis diarias y se administre con alimentos: Tabla 4: Directrices para la posología de ribavirina cuando se administra con Harvoni a pacientes pediátricos de 3 años de edad o mayores. Peso corporal en kg Dosis de ribavirina* < 47 15 mg/kg/día 47-49 600 mg/día 50-65 800 mg/día 66-74 1.000 mg/día > o = 75 1.200 mg/día La dosis diaria de la ribavirina se basa en el peso y se administra por vía oral en dos dosis divididas acompañadas de alimentos. Modificación de la dosis de ribavirina en adultos que toman 1.000-1.200 mg al día Si se utiliza Harvoni en combinación con ribavirina y un paciente presenta una reacción adversa grave posiblemente relacionada con ribavirina, la dosis de ribavirina se debe modificar o interrumpir, si es pertinente, hasta que la reacción adversa remita o disminuya su gravedad. En la Tabla 5 se facilitan las directrices de modificación e interrupción de la dosis en función de la concentración de hemoglobina y el estado cardiaco del paciente. Tabla 5: Directrices de modificación de la dosis de ribavirina para la administración concomitante con Harvoni en adultos Valores analíticos Reducir la dosis de ribavirina a 600 mg/día si: Interrumpir el tratamiento con ribavirina si: Hemoglobina en pacientes sin cardiopatía < 10 g/dl < 8,5 g/dl Hemoglobina en pacientes con antecedentes de cardiopatía estable Disminución de la hemoglobina ≥ 2 g/dl durante cualquier periodo de tratamiento de 4 semanas < 12 g/dl a pesar de 4 semanas de tratamiento con la dosis reducida Una vez suspendida ribavirina a causa de una anomalía analítica o una manifestación clínica, se puede intentar reanudarla a una dosis de 600 mg al día y posteriormente incrementarla a 800 mg al día. Sin embargo, no se recomienda aumentarla a la dosis originalmente asignada (1.000 mg a 1.200 mg al día). Población pediátrica < 3 años de edad No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Harvoni en pacientes pediátricos < 3 años de edad. No se dispone de datos. Dosis omitida Se debe indicar a los pacientes que si vomitan en un plazo de 5 horas desde la administración, deben tomar un comprimido adicional. Si vomitan más de 5 horas después de la administración, no hace falta ninguna dosis adicional (ver sección 5.1). Si se omite una dosis y no han transcurrido 18 horas desde la hora normal, se debe indicar a los pacientes que tomen el comprimido lo antes posible y después los pacientes deben tomar la siguiente dosis a la hora habitual. Si han transcurrido más de 18 horas, se debe indicar entonces a los pacientes que esperen y tomen la siguiente dosis a la hora habitual. Se debe indicar a los pacientes que no tomen una dosis doble. Pacientes de edad avanzada No es preciso ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis de Harvoni en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Los datos sobre la seguridad son limitados en los pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] < 30 ml/min/1,73 m2) y nefropatía terminal (NT) que requerían diálisis. Cuando no se dispone de otras opciones de tratamiento apropiadas, Harvoni se puede administrar en estos pacientes sin realizar un ajuste de la dosis (ver las secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2). Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis de Harvoni en los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clases A, B o C de Child-Pugh-Turcotte [CPT], ver sección 5.2). Se ha establecido la seguridad y eficacia de ledipasvir/sofosbuvir en los pacientes con cirrosis descompensada (ver sección 5.1). Forma de administración Por vía oral. Se debe indicar a los pacientes que traguen el(los) comprimido(s) entero(s), acompañado(s) o no de alimentos. Debido a su sabor amargo, se recomienda no masticar ni triturar los comprimidos recubiertos con película (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. La administración concomitante con rosuvastatina (ver sección 4.5). Uso con inductores potentes de la gp-P Medicamentos que son inductores potentes de la glucoproteína P (gp-P) en el intestino (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina y hierba de San Juan). La administración concomitante reducirá significativamente las concentraciones plasmáticas de ledipasvir y sofosbuvir y puede provocar la disminución de la eficacia de Harvoni (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Dado que Harvoni contiene ledipasvir y sofosbuvir, toda interacción que se haya identificado individualmente con estos principios activos se puede producir con Harvoni. Posibilidad de Harvoni para afectar a otros medicamentos Ledipasvir es un inhibidor in vitro del transportador de fármacos gp-P y de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) y puede aumentar la absorción intestinal de los sustratos de estos transportadores administrados de forma concomitante. Posibilidad de otros medicamentos para afectar a Harvoni Ledipasvir y sofosbuvir son sustratos del transportador de fármacos gp-P y de BCRP, mientras que GS-331007 no lo es. Los medicamentos que son inductores potentes de la gp-P (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina y hierba de San Juan) pueden reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de ledipasvir y sofosbuvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de ledipasvir/sofosbuvir, por lo que están contraindicados con Harvoni (ver sección 4.3). Los medicamentos que son inductores moderados de la gp-P en el intestino (p. ej., oxcarbazepina) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de ledipasvir y sofosbuvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de Harvoni. No se recomienda la administración concomitante de dichos medicamentos con Harvoni (ver sección 4.4). La administración concomitante con medicamentos que inhiben la gp-P y/o la BCRP puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ledipasvir y sofosbuvir sin incrementar las de GS-331007; Harvoni se puede administrar de forma concomitante con los inhibidores de la gp-P o de la BCRP. No se prevén interacciones medicamentosas clínicamente significativas con ledipasvir/sofosbuvir mediadas por las enzimas del CYP450 o UGT1A1. Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con Harvoni, se recomienda un estrecho seguimiento de los valores de INR (Razón Internacional Normalizada INR, por sus siglas en inglés). Influencia del tratamiento con antivirales de acción directa sobre los fármacos que se metabolizan en el hígado La farmacocinética de los fármacos que se metabolizan en el hígado (p. ej. medicamentos inmunosupresores, como los inhibidores de la calcineurina) puede verse afectada por los cambios en la función hepática durante el tratamiento con antivirales de acción directa, relacionados con la eliminación del virus de la hepatitis C. Interacciones entre Harvoni y otros medicamentos En la Tabla 6 se facilita una lista de las interacciones medicamentosas establecidas o que pueden ser clínicamente significativas (donde el intervalo de confianza [IC] del 90 % del cociente de las medias geométricas de mínimos cuadrados estuvo dentro “↔”, se extendió por encima “↑”, o se extendió por debajo “↓” de los límites de equivalencia predeterminados). Las interacciones medicamentosas descritas se basan en estudios realizados con ledipasvir/sofosbuvir o con ledipasvir y sofosbuvir como medicamentos individuales, o son interacciones medicamentosas pronosticadas que pueden ocurrir con ledipasvir/sofosbuvir. La tabla no es totalmente incluyente. Tabla 6: Interacciones entre Harvoni y otros medicamentos Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, Cmáx, Cmína,b Recomendación relativa a la administración concomitante con Harvoni AGENTES REDUCTORES DEL ÁCIDO La solubilidad de ledipasvir disminuye a medida que aumenta el pH. Se prevé que los medicamentos que aumentan el pH gástrico disminuyan la concentración de ledipasvir. Antiácidos P. ej.: Hidróxido de aluminio o magnesio; carbonato de calcio Interacción no estudiada. Prevista: ↓Ledipasvir ↔Sofosbuvir ↔GS-331007 (Aumento del pH gástrico) Se recomienda dejar un intervalo de separación de 4 horas entre la administración del antiácido y la de Harvoni. Antagonistas de los receptores H2 Famotidina (40 mg en dosis única)/ ledipasvir (90 mg en dosis única)c/ sofosbuvir (400 mg en dosis única)c, d Famotidina administrada simultáneamente con Harvonid Cimetidinae Nizatidinae Ranitidinae Ledipasvir ↓ Cmáx 0,80 (0,69; 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06) Sofosbuvir ↑ Cmáx 1,15 (0,88; 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) GS-331007 ↔ Cmáx 1,06 (0,97; 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11) (Aumento del pH gástrico) Los antagonistas de los receptores H2 se pueden administrar simultáneamente o de forma escalonada con Harvoni en dosis que no superen unos niveles posológicos comparables a famotidina 40 mg dos veces al día. Famotidina (40 mg en dosis única)/ ledipasvir (90 mg en dosis única)c/ sofosbuvir (400 mg en dosis única)c, d Famotidina administrada 12 horas antes de Harvonid Ledipasvir ↓ Cmáx 0,83 (0,69; 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20) Sofosbuvir ↔ Cmáx 1,00 (0,76; 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10) GS-331007 ↔ Cmáx 1,13 (1,07; 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12) (Aumento del pH gástrico) Inhibidores de la bomba de protones Omeprazol (20 mg una vez al día)/ ledipasvir (90 mg en dosis única)c/ sofosbuvir (400 mg en dosis única)c Omeprazol administrado simultáneamente con Harvoni Lansoprazole Rabeprazole Pantoprazole Esomeprazole Ledipasvir ↓ Cmáx 0,89 (0,61; 1,30) ↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39) Sofosbuvir ↔ Cmáx 1,12 (0,88; 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) GS-331007 ↔ Cmáx 1,14 (1,01; 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12) (Aumento del pH gástrico) Se pueden administrar dosis de inhibidores de la bomba de protones comparables a omeprazol 20 mg simultáneamente con Harvoni. Los inhibidores de la bomba de protones no se deben tomar antes de Harvoni. ANTIARRÍTMICOS Amiodarona Se desconoce el efecto sobre las concentraciones de amiodarona, sofosbuvir y ledipasvir. La administración concomitante de amiodarona con una pauta que contenga sofosbuvir puede dar lugar a bradicardia sintomática grave. Utilizar solo si no hay otra alternativa disponible. Se recomienda una estrecha vigilancia si este medicamento se administra junto con Harvoni (ver las secciones 4.4 y 4.8). Digoxina Interacción no estudiada. Prevista: ↑ Digoxina ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inhibición de la gp-P) La administración concomitante de Harvoni con digoxina puede aumentar la concentración de digoxina. Es preciso proceder con precaución y se recomienda monitorizar las concentraciones terapéuticas de digoxina cuando se administre de forma concomitante con Harvoni. ANTICOAGULANTES Dabigatrán etexilato Interacción no estudiada. Prevista: ↑ Dabigatrán ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS - 331007 (Inhibición de la gp-P) Se recomienda monitorización clínica, en busca de signos de hemorragia y anemia, cuando se administra de forma concomitante dabigatrán etexilato con Harvoni. Una prueba de coagulación ayuda a identificar a los pacientes con mayor riesgo de hemorragia debido al aumento de la exposición a dabigatrán. Antagonistas de la vitamina K Interacción no estudiada. Se recomienda un estrecho seguimiento de INR con todos los antagonistas de la vitamina K. Esto se debe a que la función hepática cambia durante el tratamiento con Harvoni. ANTIEPILÉPTICOS Fenobarbital Fenitoína Interacción no estudiada. Prevista: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS – 331007 (Inducción de la gp-P) Harvoni está contraindicado con fenobarbital y fenitoína (ver sección 4.3). Carbamazepina Interacción no estudiada. Prevista: ↓ Ledipasvir Observada: Sofosbuvir ↓ Cmáx 0,52 (0,43; 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59) Cmín (ND/NP) GS - 331007 ↔ Cmáx 1,04 (0,97; 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04) Cmín (ND/NP) (Inducción de la gp-P) Harvoni está contraindicado con carbamazepina (ver sección 4.3). Oxcarbazepina Interacción no estudiada. Prevista: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inducción de la gp-P) Se prevé que la administración concomitante de Harvoni con oxcarbazepina reduzca las concentraciones de ledipasvir y sofosbuvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de Harvoni. No se recomienda dicha administración concomitante (ver sección 4.4). ANTIMICOBACTERIANOS Rifampicina (600 mg una vez al día)/ ledipasvir (90 mg en dosis única)d Interacción no estudiada. Prevista: Rifampicina ↔ Cmáx ↔ AUC ↔ Cmín Observada: Ledipasvir ↓ Cmáx 0,65 (0,56; 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48) (Inducción de la gp-P) Harvoni está contraindicado con rifampicina (ver sección 4.3). Rifampicina (600 mg una vez al día)/ sofosbuvir (400 mg en dosis única)d Interacción no estudiada. Prevista: Rifampicina ↔ Cmáx ↔ AUC ↔ Cmín Observada: Sofosbuvir ↓ Cmáx 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) GS-331007 ↔ Cmáx 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) (Inducción de la gp-P) Rifabutina Interacción no estudiada. Prevista: ↓ Ledipasvir Observada: Sofosbuvir ↓ Cmáx 0,64 (0,53; 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91) Cmín (ND/NP) GS-331007 ↔ Cmáx 1,15 (1,03; 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12) Cmín (ND/NP) (Inducción de la gp-P) Harvoni está contraindicado con rifabutina (ver sección 4.3). Rifapentina Interacción no estudiada. Prevista: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inducción de la gp-P) Se prevé que la administración concomitante de Harvoni con rifapentina reduzca las concentraciones de ledipasvir y sofosbuvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de Harvoni. No se recomienda dicha administración concomitante. SEDANTES/HIPNÓTICOS Midazolam (2,5 mg en dosis única)/ ledipasvir (90 mg en dosis única) Ledipasvir (90 mg una vez al día) Observada: Midazolam ↔ Cmáx 1,07 (1,00; 1,14) ↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04) (Inhibición de CYP3A) Midazolam ↔ Cmáx 0,95 (0,87; 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95) (Inducción de CYP3A) Prevista: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de midazolam. FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxilo fumarato (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ una vez al día)/ ledipasvir (90 mg una vez al día)c/ sofosbuvir (400 mg una vez al día)c, d Efavirenz ↔ Cmáx 0,87 (0,79; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) ↔ Cmín 0,91 (0,83; 0,99) Emtricitabina ↔ Cmáx 1,08 (0,97; 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ Cmín 1,04 (0,98; 1,11) Tenofovir ↑ Cmáx 1,79 (1,56; 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ Cmín 2,63 (2,32; 2,97) Ledipasvir ↓ Cmáx 0,66 (0,59; 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ Cmín 0,66 (0,57; 0,76) Sofosbuvir ↔ Cmáx 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ↔ Cmáx 0,86 (0,76; 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ Cmín 1,07 (1,02; 1,13) No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato. Emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/ 25 mg/ 300 mg una vez al día)/ ledipasvir (90 mg una vez al día)c/ sofosbuvir (400 mg una vez al día)c, d Emtricitabina ↔ Cmáx 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) ↔ Cmín 1,06 (0,97; 1,15) Rilpivirina ↔ Cmáx 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) ↔ Cmín 1,12 (1,03; 1,21) Tenofovir ↔ Cmáx 1,32 (1,25; 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) ↑ Cmín 1,91 (1,74; 2,10) Ledipasvir ↔ Cmáx 1,01 (0,95; 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) ↔ Cmín 1,16 (1,08; 1,25) Sofosbuvir ↔ Cmáx 1,05 (0,93; 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21) GS-331007 ↔ Cmáx 1,06 (1,01; 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) ↔ Cmín 1,18 (1,13; 1,24) No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxilo fumarato. Abacavir/ lamivudina (600 mg/ 300 mg una vez al día)/ ledipasvir (90 mg una vez al día)c/ sofosbuvir (400 mg una vez al día)c, d Abacavir ↔ Cmáx 0,92 (0,87; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) Lamivudina ↔ Cmáx 0,93 (0,87; 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ Cmín 1,12 (1,05; 1,20) Ledipasvir ↔ Cmáx 1,10 (1,01; 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ Cmín 1,26 (1,17; 1,36) Sofosbuvir ↔ Cmáx 1,08 (0,85; 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 ↔ Cmáx 1,00 (0,94; 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmín 1,08 (1,01; 1,14) No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de abacavir/lamivudina. FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIH Atazanavir potenciado con ritonavir (300 mg/100 mg una vez al día)/ ledipasvir (90 mg una vez al día)c/ sofosbuvir (400 mg una vez al día)c, d Atazanavir ↔ Cmáx 1,07 (1,00; 1,15) ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) ↑ Cmín 1,75 (1,58; 1,93) Ledipasvir ↑ Cmáx 1,98 (1,78; 2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40) ↑ Cmín 2,36 (2,08; 2,67) Sofosbuvir ↔ Cmáx 0,96 (0,88; 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) GS-331007 ↔ Cmáx 1,13 (1,08; 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29) ↔ Cmín 1,28 (1,21; 1,36) No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de atazanavir (potenciado con ritonavir). Para la combinación de tenofovir/emtricitabina + atazanavir/ritonavir, ver más abajo. Atazanavir potenciado con ritonavir (300 mg/ 100 mg una vez al día) + emtricitabina/ tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/ 300 mg una vez al día)/ ledipasvir (90 mg una vez al día)c/ sofosbuvir (400 mg una vez al día)c, d Administrados simultáneamentef Atazanavir ↔ Cmáx 1,07 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) ↑ Cmín 1,63 (1,45; 1,84) Ritonavir ↔ Cmáx 0,86 (0,79; 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) ↑ Cmín 1,45 (1,27; 1,64) Emtricitabina ↔ Cmáx 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ Cmín 1,04 (0,96; 1,12) Tenofovir ↑ Cmáx 1,47 (1,37; 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42) ↑ Cmín 1,47 (1,38; 1,57) Ledipasvir ↑ Cmáx 1,68 (1,54; 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ Cmín 2,18 (1,91; 2,50) Sofosbuvir ↔ Cmáx 1,01 (0,88; 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 ↔ Cmáx 1,17 (1,12; 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ Cmín 1,42 (1,34; 1,49) Cuando se administró con tenofovir disoproxilo fumarato usado conjuntamente con atazanavir/ritonavir, Harvoni aumentó la concentración de tenofovir. No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato en el contexto de Harvoni y un potenciador farmacocinético (p. ej. ritonavir o cobicistat). La combinación se debe utilizar con precaución y con monitorización renal frecuente, si no se dispone de otras alternativas (ver sección 4.4). Las concentraciones de atazanavir también aumentan, con riesgo de aumento de los niveles de bilirrubina/ictericia. Dicho riesgo es aún mayor si se utiliza ribavirina como parte del tratamiento contra el VHC. Darunavir potenciado con ritonavir (800 mg/100 mg una vez al día)/ ledipasvir (90 mg una vez al día)d Darunavir ↔ Cmáx 1,02 (0,88; 1,19) ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) ↔ Cmín 0,97 (0,86; 1,10) Ledipasvir ↑ Cmáx 1,45 (1,34; 1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49) ↑ Cmín 1,39 (1,29; 1,51) No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de darunavir (potenciado con ritonavir). Para la combinación de tenofovir/emtricitabina + darunavir/ritonavir, ver más abajo. Darunavir potenciado con ritonavir (800 mg/ 100 mg una vez al día)/ sofosbuvir (400 mg una vez al día) Darunavir ↔ Cmáx 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmín 0,86 (0,78; 0,96) Sofosbuvir ↑ Cmáx 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) GS-331007 ↔ Cmáx 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) Darunavir potenciado con ritonavir (800 mg/ 100 mg una vez al día) + emtricitabina/ tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/ 300 mg una vez al día)/ ledipasvir (90 mg una vez al día)c/ sofosbuvir (400 mg una vez al día)c, d Administrados simultáneamentef Darunavir ↔ Cmáx 1,01 (0,96; 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) ↔ Cmín 1,08 (0,98; 1,20) Ritonavir ↔ Cmáx 1,17 (1,01; 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) ↑ Cmín 1,48 (1,34; 1,63) Emtricitabina ↔ Cmáx 1,02 (0,96; 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ Cmín 1,03 (0,97; 1,10) Tenofovir ↑ Cmáx 1,64 (1,54; 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ Cmín 1,59 (1,49; 1,70) Ledipasvir ↔ Cmáx 1,11 (0,99; 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ Cmín 1,17 (1,04; 1,31) Sofosbuvir ↓ Cmáx 0,63 (0,52; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 ↔ Cmáx 1,10 (1,04; 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ Cmín 1,26 (1,20; 1,32) Cuando se administró con darunavir/ritonavir usados conjuntamente con tenofovir disoproxilo fumarato, Harvoni aumentó la concentración de tenofovir. No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato en el contexto de Harvoni y un potenciador farmacocinético (p. ej. ritonavir o cobicistat). La combinación se debe utilizar con precaución y con monitorización renal frecuente, si no se dispone de otras alternativas (ver sección 4.4). Lopinavir potenciado con ritonavir + emtricitabina/ tenofovir disoproxilo fumarato Interacción no estudiada. Prevista: ↑ Lopinavir ↑ Ritonavir ↔ Emtricitabina ↑ Tenofovir ↑ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Cuando se administra con lopinavir/ritonavir usados conjuntamente con tenofovir disoproxilo fumarato, se espera que Harvoni aumente la concentración de tenofovir. No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato en el contexto de Harvoni y un potenciador farmacocinético (p. ej. ritonavir o cobicistat). La combinación se debe utilizar con precaución y con monitorización renal frecuente, si no se dispone de otras alternativas (ver sección 4.4). Tipranavir potenciado con ritonavir Interacción no estudiada. Prevista: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inducción de la gp-P) Se prevé que la administración concomitante de Harvoni con tipranavir (potenciado con ritonavir) reduzca las concentraciones de ledipasvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de Harvoni. No se recomienda dicha administración concomitante. FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA INTEGRASA Raltegravir (400 mg dos veces al día)/ ledipasvir (90 mg una vez al día)d Raltegravir ↓ Cmáx 0,82 (0,66; 1,02) ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) ↑ Cmín 1,15 (0,90; 1,46) Ledipasvir ↔ Cmáx 0,92 (0,85; 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ Cmín 0,89 (0,81; 0,98) No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de raltegravir. Raltegravir (400 mg dos veces al día)/ sofosbuvir (400 mg una vez al día)d Raltegravir ↓ Cmáx 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmín 0,95 (0,81; 1,12) Sofosbuvir ↔ Cmáx 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) GS-331007 ↔ Cmáx 1,09 (0,99; 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08) Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabina/ tenofovir disoproxilo fumarato (150 mg/ 150 mg/200 mg/300 mg una vez al día)/ ledipasvir (90 mg una vez al día)c/ sofosbuvir (400 mg una vez al día)c Interacción no estudiada. Prevista: ↔ Emtricitabina ↑ Tenofovir Observada: Elvitegravir ↔ Cmáx 0,88 (0,82; 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmín 1,36 (1,23; 1,49) Cobicistat ↔ Cmáx 1,25 (1,18; 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ Cmín 4,25 (3,47; 5,22) Ledipasvir ↑ Cmáx 1,63 (1,51; 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ Cmín 1,91 (1,76; 2,08) Sofosbuvir ↑ Cmáx 1,33 (1,14; 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ↑ Cmáx 1,33 (1,22; 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ Cmín 1,53 (1,47; 1,59) Cuando se administra con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato, se espera que Harvoni aumente la concentración de tenofovir. No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato en el contexto de Harvoni y un potenciador farmacocinético (p. ej. ritonavir o cobicistat). La combinación se debe utilizar con precaución y con monitorización renal frecuente, si no se dispone de otras alternativas (ver sección 4.4). Dolutegravir Interacción no estudiada. Prevista: ↔ Dolutegravir ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 No es necesario ajustar la dosis. SUPLEMENTOS A BASE DE PLANTAS Hierba de San Juan Interacción no estudiada. Prevista: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inducción de la gp-P) Harvoni está contraindicado con hierba de San Juan (ver sección 4.3). INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA Rosuvastatinag ↑ Rosuvastatina (Inhibición de los transportadores de fármacos PTAO y BCRP). La administración concomitante de Harvoni con rosuvastatina puede aumentar significativamente la concentración de rosuvastatina (aumento de varias veces del AUC), lo que se asocia con un incremento del riesgo de miopatía, incluida rabdomiolisis. La administración concomitante de Harvoni con rosuvastatina está contraindicada (ver sección 4.3). Pravastatinag ↑ Pravastatina La administración concomitante de Harvoni con pravastatina puede aumentar significativamente la concentración de pravastatina, lo que se asocia con un incremento del riesgo de miopatía. Se recomienda el control clínico y bioquímico de estos pacientes, que pueden necesitar un ajuste de la dosis (ver sección 4.4). Otras estatinas Prevista: ↑ Estatinas No se pueden excluir las interacciones con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Cuando se administran de forma concomitante con Harvoni, se debe contemplar la administración de una dosis reducida de estatinas e instituir una vigilancia cuidadosa de las reacciones adversas a las estatinas (ver sección 4.4). ANALGÉSICOS NARCÓTICOS Metadona Interacción no estudiada. Prevista: ↔ Ledipasvir No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de metadona. Metadona (Tratamiento de mantenimiento con metadona [30 a 130 mg/día])/ sofosbuvir (400 mg una vez al día)d R-metadona ↔ Cmáx 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmín 0,94 (0,77; 1,14) S-metadona ↔ Cmáx 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmín 0,95 (0,74; 1,22) Sofosbuvir ↓ Cmáx 0,95 (0,68, 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00, 1,69) GS-331007 ↓ Cmáx 0,73 (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22) INMUNOSUPRESORES Ciclosporinag Interacción no estudiada. Prevista: ↑ Ledipasvir ↔ Ciclosporina No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de ciclosporina al inicio de la administración concomitante. Posteriormente, es posible que se requiera una estrecha vigilancia y un posible ajuste de la dosis de ciclosporina. Ciclosporina (600 mg en dosis única)/ sofosbuvir (400 mg en dosis única)h Ciclosporina ↔ Cmáx 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Sofosbuvir ↑ Cmáx 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 ↓ Cmáx 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Tacrolimús Interacción no estudiada. Prevista: ↔ Ledipasvir No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de tacrolimús al inicio de la administración concomitante. Posteriormente, es posible que se requiera una estrecha vigilancia y un posible ajuste de la dosis de tacrolimús. Tacrolimús (5 mg en dosis única)/sofosbuvir (400 mg en dosis única)h Tacrolimús ↓ Cmáx 0,73 (0,59; 0,90) ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Sofosbuvir ↓ Cmáx 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) GS-331007 ↔ Cmáx 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) ANTICONCEPTIVOS ORALES Norgestimato/etinilestradiol (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etinilestradiol 0,025 mg)/ ledipasvir (90 mg una vez al día)d Norelgestromina ↔ Cmáx 1,02 (0,89; 1,16) ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18) ↔ Cmín 1,09 (0,91; 1,31) Norgestrel ↔ Cmáx 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20) ↔ Cmín 1,00 (0,81; 1,23) Etinilestradiol ↑ Cmáx 1,40 (1,18; 1,66) ↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39) ↔ Cmín 0,98 (0,79; 1,22) No es necesario ajustar la dosis de los anticonceptivos. Norgestimato/etinilestradiol (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etinilestradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg una vez al día)d Norelgestromina ↔ Cmáx 1,07 (0,94; 1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21) ↔ Cmín 1,07 (0,89; 1,28) Norgestrel ↔ Cmáx 1,18 (0,99; 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45) ↑ Cmín 1,23 (1,00; 1,51) Etinilestradiol ↔ Cmáx 1,15 (0,97; 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ Cmín 0,99 (0,80; 1,23) Cociente de las medias (IC del 90 %) de la farmacocinética de los medicamentos administrados de forma concomitante con los medicamentos del estudio solos o combinados. Ausencia de efecto = 1,00. Todos los estudios de interacciones se realizaron en voluntarios sanos. Administrado en forma de Harvoni. Límites de ausencia de interacción farmacocinética del 70-143 %. Estos son fármacos dentro de una clase donde se pudieron predecir interacciones similares. La administración escalonada (con 12 horas de intervalo) de atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o darunavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato y Harvoni ofreció resultados similares. Este estudio se realizó en presencia de otros dos fármacos antivirales de acción directa. Límite de bioequivalencia/equivalencia del 80-125 %.