VORICONAZOL ACCORD 200 MG POLVO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Voriconazol es un fármaco antifúngico triazólico de amplio espectro indicado en adultos y en niños de 2 años de edad o mayores para: -Tratamiento de aspergilosis invasiva. -Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos. -Tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes a fluconazol. -Tratamiento de infecciones fúngicas graves por Scedosporium spp. y Fusarium spp. Voriconazol Accord se debe administrar principalmente a pacientes con infecciones progresivas que impliquen una posible amenaza para la vida. Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en los receptores de transplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas (TCMH) de alto riesgo. Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antifúngicos.

4.2 Posología y forma de administración

Posología Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deberán monitorizar y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver sección 4.4). Se recomienda administrar Voriconazol Accord a una velocidad de perfusión máxima de 3 mg/kg/hora durante 1 a 3 horas. Voriconazol también está disponible en forma de comprimidos recubiertos con película de 50 mg y de 200 mg y polvo para suspensión oral 40 mg/ml. Tratamiento Adultos El tratamiento debe iniciarse con la dosis de carga especificada de voriconazol intravenoso u oral para alcanzar concentraciones plasmáticas el día 1 cercanas al equilibrio estacionario. Dada su alta biodisponibilidad oral (96%; ver sección 5.2), cuando clínicamente esté indicado es adecuado el cambio entre la administración intravenosa y la oral. En la tabla siguiente se proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas: Via Intravenosa Vía Oral Pacientes con peso igual o superior a 40 kg* Pacientes con peso inferior a 40 kg* Dosis de carga (primeras 24 horas) 6 mg/kg cada 12 horas 400 mg cada 12 horas 200 mg cada12 horas Dosis de mantenimiento (tras las primeras 24 horas) 4 mg/kg dos veces al día 200 mg dos veces al día 100 mg dos veces al día *Esto también aplica a pacientes con una edad de 15 años o superior. Duración del tratamiento La duración del tratamiento debe ser la más corta posible en función de la respuesta clínica y micológica del paciente. En caso de tratamientos prolongados con voriconazol que superen los 180 días (6 meses) es necesario realizar una cuidadosa evaluación del balance beneficio-riesgo (ver secciones 4.4 y 5.1). Los datos clínicos que establecen la seguridad de hidroxipropilbetadex administrado de forma intravenosa en tratamientos de largo plazo son limitados (ver sección 5.2). Ajuste de la dosis (adultos) Si un paciente no puede tolerar el tratamiento intravenoso con 4 mg/kg dos veces al día, se reducirá la dosis a 3mg/kg dos veces al día. Si la respuesta del paciente al tratamiento es inadecuada, la dosis de mantenimiento puede incrementarse a 300 mg dos veces al día para la administración oral. Para pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede incrementarse a 150 mg dos veces al día. Si los pacientes son incapaces de tolerar el tratamiento a estas dosis tan elevadas, reducir la dosis oral en pasos de 50 mg hasta la dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día (o 100 mg 2 veces al día para pacientes con peso inferior a 40 kg). En caso de uso como profilaxis, consulte la información que figura más adelante. Niños (de 2 a <12 años) y adolescentes jóvenes con un peso corporal bajo (de 12 a 14 años y < 50 kg) En los adolescentes jóvenes voriconazol debe dosificarse como en los niños ya que el metabolismo de voriconazol puede ser mas similar al de este grupo de edad que al de adultos. El régimen de dosis recomendado es el siguiente: Vía intravenosa Vía oral Dosis de carga (primeras 24 horas) 9 mg/kg cada 12 horas No se recomienda Dosis de mantenimiento (después de las primeras 24 horas) 8 mg/kg dos veces al día 9 mg/kg dos veces al día (una dosis máxima de 350 mg dos veces al día) Nota: Basado en un análisis farmacocinético poblacional en 112 pacientes inmunocomprometidos de 2 a < 12 años de edad y 26 pacientes adolescentes inmunocomprometidos de 12 a < 17 años de edad. Se recomienda iniciar el tratamiento con el régimen intravenoso y solo debe considerarse el régimen oral tras una mejoría clínica significativa. Se debe tener en cuenta que una dosis intravenosa de 8 mg/kg de voriconazol proporcionará una exposición dos veces mayor que una dosis oral de 9 mg/kg. Todos los adolescentes (12 a 14 años de edad con un peso corporal ≥ 50 kg y de 15 a 17 años de edad con independencia del peso corporal) Voriconazol debe dosificarse como en los adultos. Ajuste de la dosis (niños [de 2 a < 12 años] y adolescentes jóvenes con un peso corporal bajo [de 12 a 14 años y < 50 kg]) Si la repuesta del paciente al tratamiento es inadecuada, debería incrementarse la dosis en pasos de 1 mg/kg. Si el paciente es incapaz de tolerar el tratamiento, reducir la dosis en pasos de 1 mg/kg. No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos de 2 a < 12 años de edad con insuficiencia hepática o renal (ver secciones 4.8 y 5.2). Profilaxis en adultos y niños La profilaxis debe iniciarse el día del transplante y puede durar hasta 100 días. La profilaxis debe ser lo más corta posible en función del riesgo de presentar infección fúngica invasiva (IFI) determinada por neutropenia o inmunosupresión. Únicamente puede prolongarse hasta 180 días tras el transplante en caso de inmunosupresión persistente o enfermedad de injerto contra huésped (EicH) (ver sección 5.1). Dosis El régimen posológico recomendado para la profilaxis es el mismo que para el tratamiento en los respectivos grupos de edad. Consulte las tablas de tratamiento anteriores. Duración de la profilaxis No se han estudiado adecuadamente en los ensayos clínicos la seguridad y la eficacia del uso de voriconazol en la profilaxis durante periodos superiores a 180 días. El uso de voriconazol en la profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo (ver secciones 4.4 y 5.1). Los datos clínicos para establecer la seguridad de la administración intravenosa de hidroxipropilbetadex en tratamientos prolongados son limitados (ver sección 5.2). Las siguientes instrucciones son aplicables tanto a tratamiento como a profilaxis Ajuste de la dosis Durante el uso como profilaxis, no se recomienda realizar ajustes de la dosis en caso de ausencia de eficacia o aparición de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento. Si aparecen acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, se debe considerar la suspensión del tratamiento con voriconazol y el empleo de fármacos antifúngicos alternativos (ver secciones 4.4 y 4.8). Ajuste de dosis en caso de administración concomitante Se puede administrar concomitantemente rifabutina o fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimeinto de voriconazol se aumenta a 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día, ver secciones 4.4 y 4.5. Se puede administrar efavirenz con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduce al 50%, es decir, a 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol se interrumpa, debe reestablecerse la dosis inicial de efavirenz (ver secciones 4.4 y 4.5). Pacientes de edad avanzada No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Insuficiencia renal En pacientes con disfunción renal de moderada a severa (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min), se da acumulación de vehículo intravenoso, hidroxipropilbetadex. Debe administrarse voriconazol oral a estos pacientes, a no ser que una evaluación del beneficio-riesgo del paciente justifique el uso intravenoso de voriconazol. Los niveles de creatinina sérica deben monitorizarse estrechamente en estos pacientes y, si se diera un aumento, se debería considerar el cambio a la terapia de voriconazol por vía oral (ver sección 5.2). Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol como para justificar un ajuste de la dosis. El vehículo intravenoso, hidroxipropilbetadex, es hemodializado con un aclaramiento de 37.5 ± 24 ml/min. Pacientes con insuficiencia hepática Se recomienda utilizar las pautas normales de dosis de carga, pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en los pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child Pugh A y B) en tratamiento con voriconazol (ver sección 5.2). Voriconazol no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C).. Los datos sobre la seguridad de voriconazol en pacientes con pruebas de función hepática anormales (aspartato transaminasa [AST], alanino transaminasa [ALT], fosfatasa alcalina [FA] o bilirrubina total > 5 veces el límite superior de la normalidad) son limitados. Se ha asociado voriconazol con elevaciones de los valores de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave si el beneficio es superior al riesgo potencial. Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser controlados cuidadosamente por si hubiese toxicidad farmacológica (ver sección 4.8). Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de voriconazol en niños menores de 2 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8 y 5.1; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica. Los datos clínicos para establecer la seguridad en la administración intravenosa de hidroxipropilbetadex en la población pediátrica son limitados. Forma de administración Voriconazol Accord precisa ser reconstituido y diluido (ver la sección 6.6) antes de la administración en perfusión intravenosa. No se debe administrar en forma de bolus.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol con medicamentos cuyo metabolismo es altamente dependiente del CYP3A4, y para los cuales concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con reacciones graves o potencialmente mortales (ver sección 4.5): Terfenadina, astemizol Cisaprida Pimozida, lurasidona Quinidina Ivabradina Alcaloides ergotamínicos (p. ej.: ergotamina y dihidroergotamina) Sirolimus Naloxegol Tolvaptán Finerenona Venetoclax: la administración conjunta con venetoclax está contraindicada al inicio y durante la fase de ajuste de dosis. La administración concomitante de voriconazol está contraindicada con medicamentos que inducen el CYP3A4 ya que reducen significativamente las concentración plasmáticas de voriconazol: La administración concomitante con rifampicina, carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada p. ej. fenobarbital y hierba de San Juan (ver sección 4.5). Efavirenz La administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con dosis de 400 mg una vez al día de efavirenz o superiores está contraindicada (ver sección 4.5). Para información sobre la administración de voriconazol y dosis inferiores de efavirenz ver sección 4.4. Ritonavir La administración concomitante con dosis altas de ritonavir (dosis de 400 mg y superiores, dos veces al día), está contraindicada (ver sección 4.5). Para información sobre la administración de voriconazol y dosis inferiores de ritonavir ver sección 4.4.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Voriconazol es metabolizado por, e inhibe, las enzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden incrementar o reducir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol, y voriconazol tiene el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustancias que se metabolizan a través de estas isoenzimas CYP450, en particular para las sustancias metabolizadas por el CYP3A4 dado que voriconazol es un inhibidor potente del CYP3A4 aunque el incremento en el AUC es dependiente del sustrato (ver Tabla de interacciones). A menos que se indique otra cosa, los estudios de interacción han sido realizados en adultos varones sanos utilizando dosis múltiples hasta alcanzar el estado estacionario, con 200 mg de voriconazol por vía oral dos veces al día (BID). Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración. Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes con medicación concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QTc. Cuando además existe la posibilidad de que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoenzimas CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida), está contraindicada la administración concomitante (ver a continuación y la sección 4.3). Tabla de interacciones En la siguiente tabla se enumeran las interacciones entre voriconazol y otros medicamentos (“QD” significa una vez al día, “BID” dos veces al día como, “TID” tres veces al día y “ND” no determinado) ordenadas por clase terapéutica. La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la tasa media geométrica, estando dentro (↔),, por debajo (↓) o por encima (↑) del rango del 80-125%. El asterisco (*) indica una interacción bidireccional. AUC? , AUC t and AUC 0-??, representa el área bajo la curva sobre un intervalo de dosis, desde tiempo cero hasta el tiempo con medida detectable, y de tiempo cero hasta el infinito, respectivamente. Medicamento Interacción Cambios en la media geométrica (%) Recomendaciones relativas a la administración concomitante Antiácidos Cimetidina (400 mg BID) [inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el pH gástrico] Cmax voriconazol ? 18% AUCτ voriconazol ? 23% No precisa ajuste de dosis. Omeprazol (40 mg QD)* [inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y CYP3A4] Cmax omeprazol ? 116% AUCτ omeprazol ? 280% Cmax voriconazol ? 15% AUCτ voriconazol ? 41% Otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos del CYP2C19 también podrían ser inhibidos por voriconazol y producir concentraciones plasmáticas incrementadas de estos medicamentos. No se recomienda ajustar la dosis de voriconazol. Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con dosis de 40 mg o mayores de omeprazol, se recomienda reducir la dosis de omeprazol a la mitad. Ranitidina (150 mg BID) [aumenta el pH gástrico] Cmax y AUCτ voriconazol ↔ No precisa ajuste de dosis. Antiarrítmicos Digoxina (0,25 mg QD) [sustrato de la P-gp] Cmax digoxina ↔ AUCτ digoxina ↔ No precisa ajuste de dosis. Quinidina [sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, el incremento de las concentraciones plasmáticas de quinidina puede producir prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes. Contraindicado (ver sección 4.3) Antibióticos Flucloxacilina [inductor del CYP450] Se han notificado concentraciones plasmáticas de voriconazol significativamente reducidas. Si no se puede evitar la administración concomitante de voriconazol con flucloxacilina, se debe vigilar la posible pérdida de eficacia de voriconazol (p. ej., mediante la monitorización terapéutica del medicamento); puede ser necesario aumentar la dosis de voriconazol. Antibióticos macrólidos Azitromicina (500 mg QD) Eritromicina (1 g BID) [inhibidor del CYP3A4] Cmax y AUCτ voriconazol ↔ Cmax y AUCτ voriconazol ↔ Se desconoce el efecto de voriconazol sobre eritromicina o azitromicina. No precisa ajuste de dosis. Rifabutina [inductor potente del CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrado concomitantemente con 350 mg de voriconazol BID)* 300 mg QD (administrado concomitantemente con 400 mg de voriconazol BID)* Cmax voriconazol ↓ 69% AUCτ voriconazol ↓ 78% Comparado con 200 mg BID de voriconazol, Cmax voriconazol ↓ 4% AUCτ voriconazol ↓ 32% Cmax rifabutina ? 195% AUCτ rifabutina ? 331% Comparado con 200 mg BID de voriconazol, Cmax voriconazol ? 104% AUCτ voriconazol ? 87% Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y rifabutina, a menos que los beneficios superen los riesgos. Se debe incrementar la dosis de mantenimiento de voriconazol a 5 mg/kg BID por vía intravenosa, o de 200 a 350 mg BID por vía oral (100 mg a 200 mg BID por vía oral en pacientes con un peso inferior a 40 kg) (ver sección 4.2). Se recomienda monitorizar estrechamente el recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas de rifabutina (p. ej., uveítis) cuando se administra rifabutina concomitantemente con voriconazol. Rifampicina (600 mg QD) [inductor potente del CYP450] Cmax voriconazol ↓ 93% AUCτ voriconazol ↓ 96% Contraindicado (ver sección 4.3) Fármacos antineoplásicos Glasdegib [sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de glasdegib y el riesgo de prolongación del QTc. Si no se puede evitar el uso concomitante, se recomienda una monitorización frecuente del ECG (ver sección 4.4). Tretinoína [sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones de tretinoína y el riesgo de reacciones adversas (pseudotumor cerebral, hipercalcemia). Se recomienda ajustar la dosis de tretinoína durante el tratamiento con voriconazol y después de su suspensión. Inhibidores de la tirosin quinasa (incluyendo pero no limitado a: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la tirosin quinasa metabolizados por el CYP3A4. Si no se puede evitar el uso concomitante, se recomienda la reducción de la dosis del inhibidor de la tirosin quinasa y una estrecha monitorización clínica (ver sección 4.4). Venetoclax [sustrato del CYP3A] Aunque no se ha estudiado clínicamente, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de venetoclax. La administración concomitante de voriconazol al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis de venetoclax está contraindicada (ver sección 4.3). Se requiere una reducción de la dosis de venetoclax como se indica en la ficha técnica de venetoclax durante la dosis diaria fija; se recomienda monitorizar estrechamente la aparición de signos de toxicidad. Alcaloides de la vinca (incluyendo pero no limitado a: vincristina y vinblastina) [sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de los alcaloides de la vinca y cause neurotoxicidad. Se debe considerar reducir la dosis de los alcaloides de la vinca. Anticoagulantes Warfarina (dosis única de 30 mg, administrada concomitantemente con 300 mg BID de voriconazol) [sustrato del CYP2C9] Otras cumarinas orales (incluyendo pero no limitado a: fenprocumon, acenocumarol) [sustratos del CYP2C9 y CYP3A4] El incremento máximo del tiempo de protrombina fue de dos veces aproximadamente. Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de las cumarinas pudiendo provocar un incremento del tiempo de protrombina. Se recomienda monitorizar estrechamente el tiempo de protrombina u otras pruebas adecuadas de anticoagulación, y se debe ajustar la dosis del anticoagulante convenientemente. Anticonvulsivos Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (incluyendo pero no limitado a: fenobarbital, mefobarbital) [inductores potentes del CYP450] Aunque no se ha estudiado, es probable que carbamazepina y los barbitúricos de acción prolongada reduzcan significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol. Contraindicado (ver sección 4.3) Fenitoína [sustrato del CYP2C9 e inductor potente del CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrado concomitantemente con 400 mg de voriconazol BID)* Cmax voriconazol ↓ 49% AUCτ voriconazol ↓ 69% Cmax fenitoína ? 67% AUCτ fenitoína ? 81% Comparado con 200 mg BID de voriconazol, Cmax voriconazol ? 34% AUCτ voriconazol ? 39% Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y fenitoína, a menos que los beneficios superen los riesgos. Se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles plasmáticos de fenitoína. La fenitoína se puede administrar concomitantemente con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 5 mg/kg IV BID, o de 200 mg a 400 mg BID por vía oral (100 mg a 200 mg BID por vía oral en pacientes con un peso inferior a 40 kg) (ver sección 4.2). Antidiabéticos Sulfonilureas (incluyendo pero no limitado a: tolbutamida, glipizida, gliburida) [sustratos del CYP2C9] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de las sulfonilureas y cause hipoglucemia. Se recomienda monitorizar estrechamente la glucemia. Se debe considerar reducir la dosis de las sulfonilureas. Antifúngicos Fluconazol (200 mg QD) [inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4] Cmax voriconazol ? 57% AUCτ voriconazol ? 79% Cmax fluconazol ND AUCτ fluconazol ND No se ha establecido qué reducción de dosis y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol podría eliminar este efecto. Se recomienda monitorizar las reacciones adversas asociadas a voriconazol si se utiliza voriconazol secuencialmente después de fluconazol. Antihistamínicos Astemizol [sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, el incremento de las concentraciones plasmáticas de astemizol puede producir prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes. Contraindicado (ver sección 4.3) Terfenadina [sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, el incremento de las concentraciones plasmáticas de terfenadina puede producir prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes. Contraindicado (ver sección 4.3) Fármacos anti-VIH Indinavir (800 mg TID) [inhibidor y sustrato del CYP3A4] Cmax indinavir ↔ AUCτ indinavir ↔ Cmax voriconazol ↔ AUCτ voriconazol ↔ No precisa ajuste de dosis. Ritonavir (inhibidor de la proteasa) [inductor potente del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4] Dosis alta (400 mg BID) Dosis baja (100 mg BID)* Cmax ritonavir y AUCτ ↔ Cmax voriconazol ↓ 66% AUCτ voriconazol ↓ 82% Cmax ritonavir ↓ 25% AUCτ ritonavir ↓13% Cmax voriconazol ↓ 24% AUCτ voriconazol ↓ 39% La administración concomitante de voriconazol con dosis altas de ritonavir (400 mg y mayores BID) está contraindicada (ver sección 4.3). Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol con dosis bajas de ritonavir (100 mg BID), a menos que el balance beneficio/riesgo para el paciente justifique la utilización de voriconazol. Otros inhibidores de la proteasa del VIH (incluyendo pero no limitado a: saquinavir, amprenavir y nelfinavir)* [sustratos e inhibidores del CYP3A4] No se ha estudiado clínicamente. En estudios in vitro se ha observado que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH, y el metabolismo de voriconazol puede también inhibirse por los inhibidores de la proteasa del VIH. Monitorizar estrechamente la aparición de toxicidad farmacológica y/o falta de eficacia, pudiendo ser necesario un ajuste de la dosis. Efavirenz (un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido [ITINN]) [inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, administrado con voriconazol 200 mg BID* concomitantemente. Efavirenz 300 mg QD, administrado con voriconazol 400 mg BID* concomitantemente. Cmax efavirenz ? 38% AUCτ efavirenz ? 44% Cmax voriconazol ↓ 61% AUCτ voriconazol ↓ 77% Comparado con efavirenz 600 mg QD, Cmax efavirenz ↔ AUCτ efavirenz 17% Comparado con 200 mg BID de voriconazol, Cmax voriconazol ? 23% AUCτ voriconazol ↓ 7% El uso de dosis estándar de voriconazol con efavirenz, dosis de 400 mg QD o superiores, está contraindicado (ver sección 4.3). Voriconazol puede ser administrado concomitantemente con efavirenz si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 400 mg BID y la dosis de efavirenz se reduce a 300 mg QD. Cuando se interrumpe el tratamiento con voriconazol, debe restablecerse la dosis inicial de efavirenz (ver las secciones 4.2 y 4.4). Otros inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINNs) (incluyendo pero no limitado a: delavirdina, nevirapina)* [sustratos del CYP3A4, inhibidores o inductores del CYP450] No se ha estudiado clínicamente. En estudios in vitro se ha observado que el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por ITINNs y que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los ITINNs. Los hallazgos del efecto de efavirenz sobre voriconazol sugieren que el metabolismo de voriconazol puede ser inducido por un ITINN. Monitorizar estrechamente la aparición de toxicidad farmacológica y/o falta de eficacia, pudiendo ser necesario un ajuste de la dosis. Antipsicóticos Lurasidona [sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de lurasidona. Contraindicado (ver sección 4.3) Pimozida [sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, el incremento de las concentraciones plasmáticas de pimozida puede producir prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes. Contraindicado (ver sección 4.3) Antivirales Letermovir [inductor del CYP2C9 y CYP2C19] Cmax voriconazol ↓ 39% AUC0-12 voriconazol ↓ 44% C12 voriconazol ↓ 51% Si no se puede evitar la administración concomitante de voriconazol con letermovir, se debe monitorizar si hay pérdida de eficacia de voriconazol. Benzodiazepinas [sustratos del CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg dosis IV única) Midazolam (7,5 mg dosis oral única) Otras benzodiazepinas (incluyendo pero no limitado a: triazolam, alprazolam) En un estudio independiente publicado, AUC0-∞ midazolam ? 3.7 veces En un estudio independiente publicado, Cmax midazolam ? 3.8 veces AUC0-∞ midazolam ? 10.3 veces Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de otras benzodiazepinas que se metabolizan por el CYP3A4 causando un efecto sedante prolongado. Se debe considerar la reducción de la dosis de las benzodiazepinas. Fármacos cardiovasculares Ivabradina [sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, el incremento de las concentraciones plasmáticas de ivabradina puede producir prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes. Contraindicado (ver sección 4.3) Potenciadores reguladores de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística Ivacaftor [sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de ivacaftor con riesgo de un incremento de las reacciones adversas. Se recomienda reducir la dosis de ivacaftor. Derivados ergotamínicos Alcaloides ergotamínicos (incluyendo pero no limitado a: ergotamina y dihidroergotamina) [sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de los alcaloides ergotamínicos y produzca ergotismo. Contraindicado (ver sección 4.3) Procinéticos Cisaprida [sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, el incremento de las concentraciones plasmáticas de cisaprida puede producir prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes. Contraindicado (ver sección 4.3) Hierbas medicinales Hierba de San Juan [inductor del CYP450; inductor de la P-gp] 300 mg TID (administrado concomitantemente con una dosis única de 400 mg de voriconazol) En un estudio independiente publicado, AUC0-? voriconazol ? 59% Contraindicado (ver sección 4.3) Inmunosupresores [sustratos del CYP3A4] Ciclosporina (en receptores de trasplante renal estables en tratamiento crónico con ciclosporina) Everolimus [también sustrato de la P-gp] Sirolimus (dosis única de 2 mg) Tacrolimus (0,1 mg/kg en dosis única) Cmax ciclosporina ? 13% AUC? ciclosporina ? 70% Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de everolimus. En un estudio independiente publicado, Cmax sirolimus ? 6,6 veces AUC0-? sirolimus ? 11 veces Cmax tacrolimus ? 117% AUCt tacrolimus ? 221% Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con ciclosporina se recomienda reducir a la mitad la dosis de ciclosporina y monitorizar cuidadosamente los niveles de ciclosporina. Se han asociado niveles elevados de ciclosporina con nefrotoxicidad. Cuando se suspende voriconazol se deben monitorizar estrechamente los niveles de ciclosporina e incrementar la dosis tanto como sea necesario. No se recomienda la administración concomitante de voriconazol y everolimus, ya que se espera que voriconazol incremente significativamente las concentraciones de everolimus (ver sección 4.4). La administración concomitante de voriconazol con sirolimus está contraindicada (ver sección 4.3). Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con tacrolimus, se recomienda reducir la dosis de tacrolimus a la tercera parte de la dosis original y monitorizar cuidadosamente los niveles de tacrolimus. Se han asociado niveles altos de tacrolimus con nefrotoxicidad. Cuando se suspende voriconazol, se deben monitorizar cuidadosamente los niveles de tacrolimus e incrementar la dosis tanto como sea necesario. Ácido micofenólico (dosis única de 1 g) [sustrato de UDP-glucuronil transferasa] Cmax ácido micofenólico ↔ AUCt ácido micofenólico ↔ No precisa ajuste de dosis. Fármacos hipolipemiante/inhibidores de HMG-CoA reductasa Estatinas (p. ej., lovastatina) [sustratos de CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de las estatinas que son metabolizadas por el CYP3A4, pudiendo producir rabdomiolisis. Si no se puede evitar la administración concomitante de voriconazol con las estatinas que son metabolizadas por el CYP3A4, se debe considerar reducir la dosis de la estatina. Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no esteroideos Finerenona [sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de finerenona. Contraindicado (ver sección 4.3) Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) [sustratos del CYP2C9] Ibuprofeno (dosis única de 400 mg) Diclofenaco (dosis única de 50 mg) Cmax S-ibuprofeno ? 20% AUC0-? S-ibuprofeno ? 100% Cmax diclofenaco ? 114% AUC0-? diclofenaco ? 78% Se recomienda monitorizar frecuentemente las reacciones adversas y toxicidad relacionadas con los AINEs. Puede ser necesario reducir la dosis de los AINEs. Opioides Opiáceos de acción prolongada [sustratos del CYP3A4] Oxicodona (dosis única de 10 mg) En un estudio independiente publicado, Cmax oxicodona ? 1,7 veces AUC0-? oxicodona ? 3,6 veces Se debe considerar una reducción de la dosis de oxicodona y de otros opiáceos de acción prolongada que se metabolizan por el CYP3A4 (p. ej., hidrocodona). Puede ser necesario monitorizar frecuentemente las reacciones adversas asociadas a los opiáceos. Metadona (32-100 mg QD) [sustrato del CYP3A4] Cmax R-metadona (activa) ? 31% AUC? R-metadona (activa) ? 47% Cmax S-metadona ? 65% AUC? S-metadona ? 103% Se recomienda monitorizar frecuentemente las reacciones adversas y toxicidad relacionadas con metadona, incluida la prolongación del intervalo QTc. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona. Opiáceos de acción corta [sustratos del CYP3A4] Alfentanilo (dosis única de 20 μg/kg, con naloxona de forma concomitante) Fentanilo (dosis única de 5 μg/kg) En un estudio independiente publicado, AUC0-? alfentanilo ? 6 veces En un estudio independiente publicado, AUC0-? fentanilo ? 1,34 veces Se debe considerar una reducción de la dosis de alfentanilo, de fentanilo y de otros opiáceos de acción corta de estructura similar al fentanilo y que se metabolizan por el CYP3A4 (p. ej., sufentanilo). Se recomienda monitorizar de manera prolongada y frecuente en busca de síntomas de depresión respiratoria y de otras reacciones adversas asociadas a los opiáceos. Antagonistas de receptores opioides Naloxegol [sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de naloxegol. Contraindicado (ver sección 4.3) Anticonceptivos orales Anticonceptivos orales* [sustrato del CYP3A4; inhibidor del CYP2C19] Noretisterona/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Cmax etinilestradiol ? 36% AUC? etinilestradiol ? 61% Cmax noretisterona ? 15% AUC? noretisterona ? 53% Cmax voriconazol ? 14% AUC? voriconazol ? 46% Se recomienda monitorizar las reacciones adversas relacionadas con los anticonceptivos orales, además de las de voriconazol. Esteroides Corticosteroides Prednisolona (dosis única de 60 mg) [sustrato del CYP3A4] Cmax prednisolona ? 11% AUC0-? prednisolona ? 34% No se precisa ajuste de dosis. Los pacientes en tratamiento a largo plazo con voriconazol y corticosteroides (incluidos los corticosteroides inhalados, por ejemplo, budesonida y los corticosteroides intranasales) se deben monitorizar estrechamente para detectar insuficiencia de la corteza suprarrenal tanto durante como cuando se suspende el tratamiento con voriconazol (ver sección 4.4). Antagonistas del receptor de vasopresina Tolvaptán [sustrato del CYP3A] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de tolvaptán. Contraindicado (ver sección 4.3)