ZENON 20 MG/10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia primaria/Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo) Zenon está indicado como adyuvante de la dieta para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar) o hipercolesterolemia familiar homocigótica en pacientes adultos: no controlados adecuadamente con una estatina sola adecuadamente controlados con rosuvastatina y ezetimiba administrados simultáneamente en el mismo nivel de dosis que en la combinación a dosis fijas, pero como productos separados. Prevención de Eventos Cardiovasculares Zenon está indicado como terapia de sustitución en pacientes adultos que están adecuadamente controlados con rosuvastatina y ezetimiba administrados al mismo tiempo, al mismo nivel de dosis que en la combinación de dosis fija, pero como productos separados para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con cardiopatía coronaria (CC) y antecedentes de síndrome coronario agudo (SCA).

4.2 Posología y forma de administración

Posología El paciente debe mantener una dieta baja en grasas adecuada y debe seguir en esta dieta durante el tratamiento con Zenon. Zenon no es adecuado para el tratamiento inicial. Cuando Zenon esté indicado para pacientes no controlados con una estatina sola, la dosis de Zenon debe ser individualizada de acuerdo con el objetivo lipídico y la respuesta del paciente. Cuando Zenon esté indicado para pacientes que están adecuadamente controlados con rosuvastatina y ezetimiba administrados simultáneamente al mismo nivel de dosis que en la combinación fija, pero como productos separados, el inicio del tratamiento o el ajuste de la dosis, si fuera necesario, solo se debe efectuar con los monocomponentes y, una vez establecidas las dosis adecuadas, es posible cambiar a la combinación de dosis fija de la concentración adecuada. El paciente debe usar la dosis correspondiente a su tratamiento previo. La dosis recomendada es de un comprimido de Zenon al día. Administración conjunta con secuestrantes de ácidos biliares La administración de Zenon debe producirse ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares (ver sección 4.5). Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Zenon en niños menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica. Pacientes de edad avanzada En pacientes mayores de 70 años, se recomienda una dosis de inicio de 5 mg de rosuvastatina (ver sección 4.4). La combinación no es adecuada para el tratamiento inicial. El inicio del tratamiento o el ajuste de la dosis, si fuera necesario, solo se debe efectuar con los monocomponentes y, una vez establecidas las dosis adecuadas es posible cambiar a la combinación de dosis fija de la concentración adecuada. Insuficiencia hepática No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh de 5 a 6). El tratamiento con Zenon no está recomendado en pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación de Child Pugh >9) (ver secciones 4.4 y 5.2). Zenon está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3). Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatina <60 ml/min) la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. La dosis de 40 mg/10 mg está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal moderada. El uso de Zenon en pacientes con insuficiencia renal grave está contraindicado para todas las dosis (ver secciones 4.3 y 5.2). Raza Se ha observado una exposición sistémica aumentada de rosuvastatina en pacientes de origen asiático (ver secciones 4.4 y 5.2). En pacientes de origen asiático, la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. La combinación de dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial. Deben utilizarse preparados monocomponentes para iniciar el tratamiento o para modificar la dosis. Zenon 40 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película está contraindicado en estos pacientes (ver secciones 4.3 y 5.2). Polimorfismos genéticos Se sabe que tipos específicos de polimorfismos genéticos pueden provocar una exposición aumentada a la rosuvastatina (ver sección 5.2). En los pacientes que se sabe que presentan estos tipos de polimorfismos, se recomienda una dosis diaria menor de Zenon. Uso en pacientes con factores de predisposición a la miopatía En pacientes con factores de predisposición a la miopatía, la dosis de inicio recomendada es de 5 mg (ver sección 4.4). La combinación de dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial. Deben utilizarse preparados monocomponentes para iniciar el tratamiento o para modificar la dosis. Zenon 40 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película está contraindicado en alguno de estos pacientes (ver sección 4.3). Tratamiento concomitante La rosuvastatina es un sustrato de varias proteínas transportadoras (por ej., OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) es mayor cuando Zenon se administra de forma concomitante con algunos medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a las interacciones con estas proteínas transportadoras (por ej., ciclosporina y determinados inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir, y/o tipranavir; ver secciones 4.4 y 4.5). Siempre que sea posible, deben considerarse medicaciones alternativas, y, si fuese necesario, considerar suspender temporalmente el tratamiento con Zenon. En aquellas situaciones en las que sea inevitable la administración conjunta de estos medicamentos con Zenon, se debe analizar detenidamente el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante y los ajustes posológicos de rosuvastatina (ver sección 4.5). Forma de administración Vía oral. Zenon debe tomarse una vez al día a la misma hora del día, con o sin alimentos. El comprimido debe tragarse entero con un trago de agua.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados (ver sección 4.6). Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes injustificadas de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN) (ver sección 4.4). En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver sección 4.4). En pacientes con miopatía (ver sección 4.4). En pacientes que reciben una combinación concomitante de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección 4.5). En pacientes que reciben una combinación concomitante de ledipasvir/sofosbuvir (ver sección 4.5). En pacientes con tratamiento concomitante con ciclosporina (ver section 4.5). La dosis de 40 mg/10 mg está contraindicada en pacientes con factores de predisposición a la miopatía/rabdomiólisis. Dichos factores incluyen: Insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min). Hipotiroidismo. Historial personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias. Historial previo de toxicidad muscular con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato. Abuso de alcohol. Situaciones en las que pueden darse aumentos de los niveles plasmáticos de rosuvastatina. Pacientes de origen asiático. Uso concomitante de fibratos. (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2)

4.5 Interacción con otros medicamentos

Combinaciones contraindicadas: Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir: La administración concomitante de rosuvastatina con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir está contraindicada, ya que en un estudio clínico de interacción farmacológica en voluntarios sanos se demostró que las administraciones repetidas diarias de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumentan la exposición a rosuvastatina en 7,4 veces (ver Tabla 1), que se asocia con un aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (ver sección 4.3). Ledipasvir/sofosbuvir: La administración concomitante de rosuvastatina con ledipasvir/sofosbuvir puede aumentar significativamente la concentración de rosuvastatina (aumento de varias veces en el AUC), que se asocia con un mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (ver sección 4.3). Ciclosporina: Zenon está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina debido a la rosuvastatina (ver sección 4.3). Durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron, como media, 7 veces superiores a los observados en individuos sanos (ver Tabla 1). La administración concomitante no afectó a las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina. En un estudio realizado con ocho pacientes a los que se había realizado un trasplante renal, que tenían un aclaramiento de creatinina de > 50 ml/min y que tomaban una dosis estable de ciclosporina, una dosis única de 10 mg de ezetimiba aumentó 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) el AUC medio de ezetimiba total en comparación con una población control sana, que estaba recibiendo sólo ezetimiba, de otro estudio (n=17). En un estudio diferente, en un paciente trasplantado renal con insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y otros múltiples medicamentos, se demostró una exposición 12 veces mayor a la ezetimiba total comparada con controles concurrentes que estaban recibiendo sólo ezetimiba. En un estudio cruzado de dos periodos, en doce individuos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 provocó un aumento medio del 15% en la AUC de ciclosporina (intervalo, descenso del 10% hasta un aumento del 51%) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la ezetimiba coadministrada en la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Combinaciones no recomendadas: Fibratos y otros medicamentos reductores del colesterol: En los pacientes tratados con fenofibrato y ezetimiba, los médicos deben tener presente el riesgo de colelitiasis y colecistopatía (ver secciones 4.4 y 4.8). Si se sospecha de la presencia de colelitiasis en un paciente tratado con ezetimiba y fenofibrato, está indicado realizar estudios de la vesícula biliar y se debe interrumpir este tratamiento (ver sección 4.8). La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo produjo un pequeño aumento de las concentraciones totales de ezetimiba (aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente). No se ha estudiado la coadministración de ezetimiba y otros fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis y dar lugar a colelitiasis. En estudios en animales, la ezetimiba aumentó en algunas ocasiones el colesterol en la bilis de la vesícula biliar, pero no en todas las especies (ver sección 5.3). No se puede descartar un riesgo litogénico asociado al uso terapéutico de la ezetimiba. La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo duplicó la Cmax y el AUC de la rosuvastatina (ver sección 4.4). De acuerdo con los resultados de los estudios de interacción específica no se espera ninguna interacción farmacocinética significativa con el fenofibrato, sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (mayores o iguales a 1g/día) de niacina (ácido nicotínico), aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente debido a que pueden provocar miopatía cuando se administran solos. La dosis de 40 mg/10 mg está contraindicada con el uso concomitante con fibratos (ver secciones 4.3 y 4.4). Inhibidores de la proteasa: aunque se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición a la rosuvastatina (ver Tabla 1). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de dos inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir/ 100 mg de ritonavir) en individuos sanos se asoció con un aumento de aproximadamente tres y siete veces respectivamente en el AUC y la Cmax de rosuvastatina. Se puede considerar el uso concomitante de rosuvastatina y algunas combinaciones de inhibidores de la proteasa tras analizar detenidamente ajustes posológicos de rosuvastatina basados en el aumento esperado de la exposición a la rosuvastatina (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5 Tabla 1). Inhibidores de proteínas transportadoras: la rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5 Tabla 1). Ácido fusídico: El riesgo de miopatías, incluida la rabdomiólisis, puede incrementarse debido a la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. Todavía se desconoce el mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas). Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, debe interrumpirse el tratamiento con rosuvastatina durante el tiempo que dure el tratamiento con ácido fusídico. Ver también la sección 4.4. Otras interacciones: Enzimas del citocromo P450: los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que la rosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente importantes entre la rosuvastatina y el fluconazol (un inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (un inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4). En los estudios preclínicos, se ha comprobado que la ezetimiba no es inductor de enzimas del citocromo P450 metabolizantes medicamentosas. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre la ezetimiba y fármacos que, según se sabe, metabolizan los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o N-acetiltransferasa. Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la velocidad de absorción de la ezetimiba pero no tuvo efecto en la biodisponibilidad de la ezetimiba. Se considera que esta disminución de la velocidad de absorción no tiene importancia clínica. La administración concomitante de rosuvastatina con una suspensión antiácida a base de hidróxido de aluminio y magnesio, originó una disminución de la concentración plasmática de la rosuvastatina de 50% aproximadamente. Este efecto se vio mitigado cuando se administró el antiácido 2 horas después de la administración de rosuvastatina. No se ha establecido la importancia clínica de esta interacción. Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva (AUC) media de la ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) en aproximadamente un 55%. La reducción adicional de los niveles de colesterol-lipoproteína de baja densidad (C-LDL) que se consigue al añadir ezetimiba al tratamiento con colestiramina puede verse disminuida como consecuencia de esta interacción (ver sección 4.2). Anticoagulantes, Antagonistas de la vitamina K: En un estudio en doce adultos varones sanos, la administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina ni sobre el tiempo de protrombina. Sin embargo, ha habido informes después de la comercialización de aumentos del Cociente Internacional Normalizado (INR) en pacientes que tomaban ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si Zenon se añade a la warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a la fluindiona, el INR debe ser vigilado apropiadamente (ver sección 4.4). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o la escalada de la dosis con rosuvastatina en pacientes tratados de forma concomitante con antagonistas de la vitamina K (p.ej. warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede dar lugar a incrementos del Cociente Internacional Normalizado (INR). La interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de rosuvastatina pueden resultar en una disminución del INR. En tales casos, es recomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR. Clopidogrel: Se ha demostrado que el clopidogrel aumenta la exposición de la rosuvastatina en los pacientes en 2 veces (AUC) y 1,3 veces (Cmáx) tras la administración de una dosis de clopidogrel de 300 mg, y en 1,4 veces (AUC) sin efecto sobre la Cmáx tras la administración repetida de una dosis de clopidogrel de 75 mg. Ticagrelor: Ticagrelor podría afectar a la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de rosuvastatina. Aunque no se conoce el mecanismo exacto, en algunos casos, el uso concomitante de ticagrelor y rosuvastatina condujo a una disminución de la función renal, incremento de los niveles de CPK y rabdomiólisis. Eritromicina: el uso concomitante de rosuvastatina y eritromicina originó una disminución del 20% del AUC0-t y una disminución del 30% de la Cmax de la rosuvastatina. Esta interacción puede estar causada por un incremento en la motilidad intestinal provocada por la eritromicina. Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS): la administración conjunta de rosuvastatina y un anticonceptivo oral originó un incremento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26% y 34%, respectivamente. Deben tenerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de rosuvastatina y THS y, por lo tanto, no se puede descartar un efecto similar. Sin embargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres y fue bien tolerada. En estudios clínicos de interacción, la ezetimiba no tuvo efecto en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel). Otros medicamentos: Basados en datos de estudios específicos de interacción no se esperan interacciones clinicamente relevantes entre la rosuvastatina y la digoxina. En estudios de interacción clínica, la ezetimiba no tuvo efecto en la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, glipizida, tolbutamida o midazolam durante la coadministración. La cimetidina, coadministrada con ezetimiba, no tuvo efecto en la biodisponibilidad de la ezetimiba. Ezetimiba/rosuvastatina: El uso concomitante de 10 mg de rosuvastatina con 10 mg de ezetimiba provocó un aumento de 1,2 veces en el AUC de rosuvastatina en sujetos hipercolesterolémicos (Tabla 1). No se puede descartar una interacción farmacodinámica, en términos de reacciones adversas, entre rosuvastatina y ezetimiba (ver sección 4.4). Interacciones que precisan ajustes posológicos de la rosuvastatina (ver tabla a continuación): Cuando sea necesario administrar rosuvastatina juntamente con otros medicamentos conocidos por aumentar la exposición a la rosuvastatina, debe ajustarse la dosis. Comenzar con una dosis diaria de 5 mg de rosuvastatina si el aumento previsto en la exposición (AUC) es de aproximadamente 2 veces o superior. La dosis máxima diaria de rosuvastatina se ajustará de modo que no sea probable que la exposición prevista a la rosuvastatina sea mayor que la de una dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina tomada sin medicamentos que interaccionen, por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina con gemfibrozilo (aumento de 1,9 veces) y una dosis de 10 mg de rosuvastatina en combinación con atazanavir/ritonavir (aumento de 3,1 veces). Tabla 1 Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la exposición a la rosuvastatina (AUC; con objeto de disminuir la magnitud) en los ensayos clínicos publicados Posología del medicamento con el que interacciona Posología de la rosuvastatina Variación del AUC de rosuvastatina* Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg 100 mg 100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) diariamente durante 15 días 10 mg, dosis única 7,4-veces ↑ Ciclosporina 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mes 10 mg OD, 10 dias 7,1-veces ↑ Darolutamida 600 mg BID, 5 día 5 mg, dosis única 5,2-veces ↑ Belumosudil 200 mg diariamente, durante 4 días 10 mg, dosis única 4.6-veces ↑ Regorafenib 160 mg, OD, 14 días 5 mg dosis única 3,8-veces ↑ Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 días 10 mg, dosis única 3,1-veces ↑ Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, dosis única 2,7-veces ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 días 5 mg, dosis única 2,6-veces ↑ Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg OD, 11 días 10 mg, dosis única 2,3-veces ↑ Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg OD, 7 días 5 mg OD, 7 días 2,2-veces ↑ Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 días 20 mg OD, 7 días 2,1-veces ↑ Clopidogrel dosis inicial de 300 mg, seguida de 75 mg a las 24 horas 20 mg, dosis única 2-veces ↑ Clopidogrel 300 mg dosis de carga, seguido de 75 mg OD, 7 días 40 MG, OD 2-veces ↑ 1,4-veces ↑ Gemfibrozilo 600 mg BID, 7 días 80 mg, dosis única 1,9-veces ↑ Eltrombopag 75 mg OD, 5 días 10 mg, dosis única 1,6-veces ↑ Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 días 10 mg OD, 7 días 1,5-veces ↑ Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 días 10 mg, dosis única 1,4-veces ↑ Dronedarona 400 mg BID No disponible 1,4-veces ↑ Itraconazole 200 mg OD, 5 días 10 mg, dosis única **1,4-veces ↑ Ezetimiba 10 mg OD, 14 días 10 mg, OD, 14 días **1,2-veces ↑ Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 días 10 mg, dosis única ↔ Aleglitazar 0.3 mg, 7 días 40 mg, 7 días ↔ Silimarina 140 mg TID, 5 días 10 mg, dosis única ↔ Fenofibrato 67 mg TID, 7 días 10 mg, 7 días ↔ Rifampicina 450 mg OD, 7 días 20 mg, dosis única ↔ Ketoconazol 200 mg BID, 7 días 80 mg, dosis única ↔ Fluconazol 200 mg OD, 11 días 80 mg, dosis única ↔ Eritromicina 500 mg QID, 7 días 80 mg, dosis única 20% ↓ Baicalina 50 mg TID, 14 días 20 mg, dosis única 47% ↓ *Los datos que se presentan como una variación de x veces representan una relación simple entre la administración conjunta y la rosuvastatina en monoterapia. Los datos que se presentan como % de variación representan el % de diferencia respecto a la rosuvastatina en monoterapia. El aumento se indica como“↑”, sin cambios como “↔”, disminución como“↓” **Se han realizado varios estudios de interacción con diferentes posologías de rosuvastatina, la tabla muestra la relación más significativa. OD = 1 vez al día; BID = 2 veces al día; TID = 3 veces al día; QID = 4 veces al día