CAMZYOS 15 MG CAPSULAS DURAS

4.1 Indicaciones terapéuticas

CAMZYOS está indicado para el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO) sintomática (New York Heart Association, NYHA, clase II-III) en pacientes adultos (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de pacientes con miocardiopatía. Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de los pacientes mediante ecocardiografía (ver sección 4.4). Si la FEVI es < 55 %, no se debe iniciar el tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres con capacidad de gestación deben presentar una prueba de embarazo negativa (ver secciones 4.4 y 4.6). Se debe genotipar el citocromo P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) de los pacientes para determinar la dosis adecuada de mavacamten. Los pacientes con fenotipo de metabolizadores lentos del CYP2C19 pueden presentar exposiciones aumentadas a mavacamten (hasta 3 veces) que pueden conducir a un incremento del riesgo de padecer disfunción sistólica, en comparación con los metabolizadores normales (ver secciones 4.4 y 5.2). Si se inicia el tratamiento antes de determinar el fenotipo CYP2C19, los pacientes deben seguir las instrucciones de dosificación para metabolizadores lentos (ver figura 1 y 3 y tabla 1) hasta que se determine el fenotipo CYP2C19. Posología El intervalo de dosis es de 2,5 mg a 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg o 15 mg). Fenotipo de metabolizadores lentos del CYP2C19 La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg por vía oral una vez al día. La dosis máxima es de 5 mg una vez al día. Se debe evaluar la respuesta clínica temprana del paciente mediante el gradiente del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) con la maniobra de Valsalva a las 4 y a las 8 semanas del inicio del tratamiento (ver figura 1). Fenotipo de metabolizadores intermedios, normales, rápidos y ultrarrápidos del CYP2C19 La dosis inicial recomendada es de 5 mg por vía oral una vez al día. La dosis máxima es de 15 mg una vez al día. Se debe evaluar la respuesta clínica temprana del paciente mediante el gradiente del TSVI tras la maniobra de Valsalva a las 4 y a las 8 semanas del inicio del tratamiento (ver figura 2). Una vez alcanzada una dosis de mantenimiento individualizada con una FEVI ≥ 55 %, se debe evaluar a los pacientes cada 6 meses. Los pacientes que presentan una FEVI de 50 - <55 % deben ser evaluados cada 3 meses, independientemente del TSVI con Valsalva (ver figura 3). Si en alguna visita la FEVI del paciente es < 50 %, el tratamiento se debe interrumpir temporalmente durante 4 semanas y hasta que la FEVI vuelva a ser ≥ 50 % (ver figura 4). En pacientes que experimenten una enfermedad intercurrente, como una infección grave o arritmia (incluida la fibrilación auricular u otra taquiarritmia no controlada) que pueda afectar a la función sistólica, se recomienda evaluar la FEVI y no aumentar la dosis hasta que se resuelva la enfermedad intercurrente (ver sección 4.4). Se debe considerar la posibilidad de discontinuar el tratamiento en pacientes que no hayan mostrado respuesta (p. ej., que no hayan tenido mejoría en los síntomas, la calidad de vida, la capacidad de ejercicio o el gradiente del TSVI) después de 4‑6 meses con la dosis máxima tolerada. Figura 1: Inicio del tratamiento en el fenotipo de metabolizadores lentos del CYP2C19 * Interrumpir el tratamiento si la FEVI es < 50 % en cualquier visita clínica; reiniciar el tratamiento tras 4 semanas si la FEVI ≥ 50 % (ver figura 4). FEVI = fracción de eyección del ventrículo izquierdo; TSVI = tracto de salida del ventrículo izquierdo Figura 2: Inicio del tratamiento en el fenotipo de metabolizadores intermedios, normales, rápidos y ultrarrápidos del CYP2C19 * Interrumpir el tratamiento si la FEVI es < 50 % en cualquier visita clínica; reiniciar el tratamiento tras 4 semanas si la FEVI ≥ 50 % (ver figura 4). FEVI = fracción de eyección del ventrículo izquierdo; TSVI = tracto de salida del ventrículo izquierdo Figura 3: Fase de mantenimiento FEVI = fracción de eyección del ventrículo izquierdo; TSVI = tracto de salida del ventrículo izquierdo Figura 4: Interrupción del tratamiento en cualquier visita clínica si la FEVI es < 50 % Modificación de la dosis con medicamentos concomitantes Para el tratamiento concomitante con inhibidores e inductores del CYP2C19 o del CYP3A4, sigan los pasos indicados en la tabla 1 (ver también la sección 4.5). Tabla 1: Modificación de la dosis de mavacamten con medicamentos concomitantes Medicamento concomitante Fenotipo de metabolizadores lentos del CYP2C19* Fenotipo de metabolizadores intermedios, normales, rápidos y ultrarrápidos del CYP2C19 Inhibidores Uso combinado de un inhibidor potente del CYP2C19 y un inhibidor potente del CYP3A4 Contraindicado (ver sección 4.3). Contraindicado (ver sección 4.3). Inhibidor potente del CYP2C19 No ajustar la dosis (ver sección 4.5). Si el fenotipo CYP2C19 aún no se ha determinado: No es necesario ajustar la dosis inicial de 2,5 mg. La dosis se debe reducir de 5 mg a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si se está en la dosis de 2,5 mg (ver sección 4.5). Iniciar mavacamten a una dosis de 2,5 mg. La dosis se debe reducir de 15 mg a 5 mg y de 10 mg y 5 mg a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si es de 2,5 mg (ver sección 4.5). Inhibidor potente del CYP3A4 Contraindicado (ver sección 4.3). No ajustar la dosis (ver sección 4.5). Inhibidor moderado del CYP2C19 No ajustar la dosis. Si el fenotipo CYP2C19 aún no se ha determinado: No es necesario ajustar la dosis inicial de 2,5 mg. Se debe reducir la dosis de 5 mg a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si se está en la dosis de 2,5 mg (ver sección 4.5). No es necesario ajustar la dosis inicial de 5 mg. Se debe reducir la dosis en un nivel o interrumpir el tratamiento si es de 2,5 mg (ver sección 4.5). Inhibidor moderado o débil del CYP3A4 No es necesario ajustar la dosis inicial de 2,5 mg. Si los pacientes están recibiendo una dosis de 5 mg de mavacamten, su dosis se debe reducir a 2,5 mg (ver sección 4.5). No ajustar la dosis (ver sección 4.5). Inductores Discontinuar o disminuir la dosis del inductor potente del CYP2C19 y del inductor potente del CYP3A4 La dosis se debe reducir de 5 mg a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si se está en la dosis de 2,5 mg (ver sección 4.5). La dosis se debe reducir en un nivel si es de 5 mg o superior al discontinuar o disminuir la dosis de los inductores potentes mientras se administra mavacamten (ver sección 4.5). No ajustar la dosis si es de 2,5 mg. Discontinuar o disminuir la dosis del inductor moderado o débil del CYP3A4 Disminuir la dosis de mavacamten a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si se está en la dosis de 2,5 mg (ver sección 4.5). No ajustar la dosis (ver sección 4.5). * Se incluyen los pacientes para los que aún no se ha determinado el fenotipo CYP2C19. Dosis omitidas o retrasadas Si se omite una dosis, se debe tomar lo antes posible; la siguiente dosis programada se debe tomar a la hora habitual del día siguiente. No se deben tomar dos dosis en el mismo día. Poblaciones especiales Personas de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis estándar ni el esquema de escalado en pacientes a partir de 65 años (ver sección 5.2). Disfunción renal No es necesario ajustar la dosis estándar ni el esquema de escalado en pacientes con disfunción renal leve (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] 60‑89 ml/min/1,73 m2) o moderada (TFGe 30‑59 ml/min/1,73 m2). No se puede recomendar ninguna dosis a los pacientes con disfunción renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m2), ya que no se ha llevado a cabo ningún estudio de mavacamten en pacientes con disfunción renal grave (ver sección 5.2). Disfunción hepática La dosis inicial de mavacamten debe ser 2,5 mg para todos los pacientes con disfunción hepática leve (clase A de Child‑Pugh) y moderada (clase B de Child‑Pugh), ya que probablemente se aumente la exposición a mavacamten (ver sección 5.2). No se puede recomendar ninguna dosis a los pacientes con disfunción hepática grave (clase C de Child‑Pugh), ya que no se ha llevado a cabo ningún estudio de mavacamten en pacientes con disfunción hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2). Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de mavacamten en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Mavacamten no debe utilizarse en niños menores de 12 años por razones de seguridad. Forma de administración Por vía oral. El tratamiento debe tomarse una vez al día, con o sin comidas, aproximadamente a la misma hora cada día. La cápsula debe tragarse entera con agua.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Durante el embarazo y en mujeres con capacidad de gestación que no utilicen un método anticonceptivo eficaz (ver secciones 4.4 y 4.6). Tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 en pacientes con fenotipo de metabolizadores lentos del CYP2C19 y fenotipo CYP2C19 no determinado (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5). Tratamiento concomitante con la combinación de un inhibidor potente del CYP2C19 y un inhibidor potente del CYP3A4 (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Interacciones farmacodinámicas Si se inicia el tratamiento con un nuevo inótropo negativo, o si se aumenta la dosis de un inótropo negativo, en un paciente que está recibiendo mavacamten, se debe realizar un exhaustivo seguimiento médico con monitorización de la FEVI hasta que se hayan alcanzado una dosis y una respuesta clínica estables (ver secciones 4.2 y 4.4). Interacciones farmacocinéticas Efecto de otros medicamentos sobre mavacamten En los metabolizadores intermedios, normales, rápidos y ultrarrápidos del CYP2C19, mavacamten se metaboliza principalmente a través del CYP2C19 y, en menor medida, a través del CYP3A4. En los metabolizadores lentos del CYP2C19, la metabolización la lleva a cabo principalmente el CYP3A4 (ver sección 5.2). Por lo tanto, los inhibidores/inductores del CYP2C19 y los inhibidores/inductores del CYP3A4 pueden afectar al aclaramiento de mavacamten y aumentar/disminuir la concentración plasmática de mavacamten, lo que dependerá del fenotipo CYP2C19. Todos los estudios clínicos de interacción farmacológica incluyeron principalmente metabolizadores normales del CYP2C19 y no incluyeron metabolizadores lentos del CYP2C19 en la evaluación de la interacción farmacológica; por tanto, no se conoce completamente el efecto de la administración concomitante de los inhibidores del CYP2C19 y del CYP3A4 con mavacamten en los metabolizadores lentos del CYP2C19. En la tabla 2 se proporcionan recomendaciones para la modificación de la dosis y/o monitorización adicional de los pacientes que inician o discontinúan el tratamiento o cambian la dosis de medicamentos concomitantes que son inhibidores del CYP2C19 o CYP3A4 o inductores del CYP2C19 o CYP3A4. Inhibidores potentes del CYP2C19 más inhibidores potentes del CYP3A4 La administración concomitante de mavacamten con la combinación de un inhibidor potente del CYP2C19 y un inhibidor potente del CYP3A4 está contraindicada (ver sección 4.3). Inhibidores del CYP2C19 No se ha investigado el efecto de inhibidores moderados y potentes del CYP2C19 sobre la farmacocinética de mavacamten en estudios clínicos de interacción farmacológica. El efecto de un inhibidor potente del CYP2C19 (p. ej., ticlopidina) será similar al efecto del estado de metabolismo lento del CYP2C19 (ver tabla 1). La administración concomitante de mavacamten con un inhibidor débil del CYP2C19 (omeprazol) produjo un aumento del 48 % en el AUCinf de mavacamten sin efectos en la Cmáx en metabolizadores normales del CYP2C19. No se recomienda la administración intermitente de un inhibidor del CYP2C19 (como omeprazol o esomeprazol) (ver sección 4.4). Inhibidores del CYP3A4 No se ha investigado el efecto de inhibidores potentes del CYP3A4 sobre la farmacocinética de mavacamten en un estudio clínico de interacción farmacológica. Se espera que la administración concomitante de mavacamten con un inhibidor potente del CYP3A4 (itraconazol) en metabolizadores normales del CYP2C19 produzca un aumento de la concentración plasmática de mavacamten de hasta un 59 % y un 40 % en el AUC0‑24 y la Cmáx, respectivamente. La administración concomitante de mavacamten con un inhibidor moderado del CYP3A4 (verapamilo) en metabolizadores normales del CYP2C19 produjo un aumento de la concentración plasmática de mavacamten del 16 % y del 52 % en el AUCinf y en la Cmáx, respectivamente. Este cambio no se consideró clínicamente significativo. Inductores del CYP2C19 y del CYP3A4 No se llevó a cabo ningún estudio clínico de interacción para investigar el efecto de la administración concomitante con un inductor potente del CYP3A4 y del CYP2C19. Se espera que la administración concomitante de mavacamten con un inductor potente tanto del CYP2C19 como del CYP3A4 (p. ej., rifampicina) afecte de forma significativa a la farmacocinética (FC) de mavacamten y reduzca su eficacia, por lo que no se recomienda la administración concomitante con inductores potentes del CYP2C19 y del CYP3A4. Si se interrumpe el tratamiento concomitante con un inductor potente del CYP2C19 o del CYP3A4, aumente las evaluaciones clínicas y se debe reducir la dosis de mavacamten (ver sección 4.2). Tabla 2: Modificación/monitorización de la dosis de mavacamten con medicamentos concomitantes Medicamento concomitante Fenotipo de metabolizadores lentos del CYP2C19* Fenotipo de metabolizadores intermedios, normales, rápidos y ultrarrápidos del CYP2C19 Inhibidores Uso combinado de un inhibidor potente del CYP2C19 y un inhibidor potente del CYP3A4 Contraindicado (ver sección 4.3). Contraindicado (ver sección 4.3). Inhibidor potente del CYP2C19 (p. ej., ticlopidina, fluconazol y fluvoxamina) No ajustar la dosis. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2). Si el fenotipo del CYP2C19 aún no se ha determinado: No es necesario ajustar la dosis inicial de 2,5 mg. La dosis se debe reducir de 5 mg a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si se está en la dosis de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2). Iniciar mavacamten a una dosis de 2,5 mg. La dosis se debe reducir de 15 mg a 5 mg y de 10 mg y 5 mg a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si es de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2). Inhibidor potente del CYP3A4 (p. ej., claritromicina, ketoconazol, voriconazol, ritonavir, cobicistat, ceritinib, idelalisib y tucatinib) Contraindicado (ver sección 4.3) No ajustar la dosis. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2). Inhibidor moderado del CYP2C19 (p. ej., fluconazol, fluoxetina y omeprazola) No ajustar la dosis. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica (ver sección 4.2). Si el fenotipo del CYP2C19 aún no se ha determinado: No es necesario ajustar la dosis inicial de 2,5 mg. Se debe reducir la dosis de 5 mg a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si se está en la dosis de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica (ver sección 4.2). No es necesario ajustar la dosis inicial de 5 mg. Inicio o aumento de la dosis del inhibidor moderado mientras se administra mavacamten: Se debe reducir la dosis en un nivel o interrumpir el tratamiento si es de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2). Inhibidor moderado del CYP3A4 (p. ej., eritromicina, zumo de pomelo, verapamilo y diltiazem) Si el paciente está tomando medicación al iniciar el tratamiento con mavacamten, no es necesario ajustar la dosis inicial de 2,5 mg. Inicio o aumento de la dosis del inhibidor moderado mientras se administra mavacamten: Si los pacientes están recibiendo una dosis de 5 mg de mavacamten, su dosis se debe reducir a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento durante 4 semanas si se está en la dosis de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2). No ajustar la dosis. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2). Inhibidor débil del CYP2C19 (p. ej., cimetidina, citalopram, omeprazola y esomeprazol) No ajustar la dosis. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica (ver sección 4.2). Inicio o aumento de la dosis del inhibidor débil mientras se administra mavacamten: Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica (ver sección 4.2). Inhibidor débil del CYP3A4 (p. ej., cimetidina, esomeprazol, omeprazol y pantoprazol) Si el paciente está tomando medicación al iniciar el tratamiento con mavacamten, no es necesario ajustar la dosis inicial de 2,5 mg. Inicio o aumento de la dosis del inhibidor débil mientras se administra mavacamten: Si los pacientes están recibiendo una dosis de 5 mg de mavacamten, su dosis se debe reducir a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento durante 4 semanas si se está en la dosis de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2). Inicio o aumento de la dosis del inhibidor débil mientras se administra mavacamten: No ajustar la dosis. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica (ver sección 4.2). Inductores Inductor potente del CYP2C19 e inductor potente del CYP3A4 (p. ej., rifampicina, apalutamida, enzalutamida, mitotano, fenitoína, carbamazepina, efavirenz y hierba de San Juan) Inicio o aumento de la dosis del inductor potente mientras se administra mavacamten: Monitorizar el gradiente del TSVI y la FEVI 4 semanas después. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2). La dosis máxima diaria es de 5 mg. Interrupción o disminución de la dosis del inductor potente mientras se administra mavacamten: Disminuir la dosis de mavacamten de 5 mg a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si es de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2). Inicio o aumento de la dosis del inductor potente mientras se administra mavacamten: Monitorizar el gradiente del TSVI y la FEVI 4 semanas después. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2). Interrupción o disminución de la dosis del inductor potente mientras se administra mavacamten: Disminuir la dosis de mavacamten en un nivel cuando las dosis sean de 5 mg o superiores. Mantener la dosis de mavacamten a 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2). Inductor moderado o débil del CYP2C19 (p. ej., letermovir, noretindrona y prednisona) No ajustar la dosis. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica (ver sección 4.2). Inicio de la dosis del inductor débil o moderado mientras se administra mavacamten: Monitorizar el gradiente del TSVI y la FEVI 4 semanas después. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2). Interrupción del inductor débil o moderado mientras se administra mavacamten: Disminuir la dosis de mavacamten en un nivel cuando las dosis sean de 5 mg o superiores. Mantener la dosis de mavacamten cuando esta sea de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica (ver sección 4.2). Inductor moderado o débil del CYP3A4 (p. ej., fenobarbital, primidona) Inicio o aumento de la dosis del inductor moderado o débil mientras se administra mavacamten: Monitorizar el gradiente del TSVI y la FEVI 4 semanas después. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2). Interrupción o disminución de la dosis del inductor moderado o débil mientras se administra mavacamten: Disminuir la dosis de mavacamten a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si es de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2). No ajustar la dosis. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica (ver sección 4.2). * Se incluyen los pacientes para los que aún no se ha determinado el fenotipo CYP2C19. a El omeprazol se considera un inhibidor débil del CYP2C19 a una dosis de 20 mg una vez al día y un inhibidor moderado del CYP2C19 a una dosis diaria total de 40 mg. Efecto de mavacamten sobre otros medicamentos Los datos sobre mavacamten in vitro sugieren una posible inducción del CYP3A4. La administración concomitante durante 17 días de mavacamten en exposiciones clínicamente relevantes en metabolizadores normales, rápidos y ultrarrápidos del CYP2C19 no disminuyó la exposición a etinilestradiol ni a noretindrona, que son los componentes de los anticonceptivos orales habituales y sustratos del CYP3A4. Asimismo, la administración concomitante durante 16 días de mavacamten en metabolizadores normales del CYP2C19, en exposiciones clínicamente relevantes, dio lugar a una disminución del 13 % en la concentración plasmática de midazolam. Este cambio no se consideró clínicamente significativo.