EZETIMIBA/ATORVASTATINA KERN PHARMA 10 MG/40 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de acontecimientos cardiovasculares Ezetimiba/atorvastatina está indicado para reducir el riesgo de acontecimientos cardiovasculares (ver sección 5.1) en pacientes con cardiopatía coronaria (CC) y antecedentes de síndrome coronario agudo (SCA), estén o no previamente tratados con una estatina. Hipercolesterolemia Ezetimiba/atorvastatina está indicado como tratamiento complementario a la dieta en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) o hiperlipidemia mixta cuando el uso de un producto en combinación se considera adecuado. pacientes no controlados adecuadamente con una estatina sola pacientes ya tratados con una estatina y ezetimiba Hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH) Ezetimiba/atorvastatina está indicado como tratamiento complementario a la dieta en pacientes adultos con HoFH. Los pacientes también pueden recibir tratamientos complementarios (p. ej., aféresis de lipoproteínas de baja densidad [LDL]).

4.2 Posología y forma de administración

Posología Hipercolesterolemia y/o cardiopatía coronaria (con antecedentes de SCA) El paciente debe haber iniciado con anterioridad una dieta hipolipemiante adecuada, que debe mantener durante el tratamiento con ezetimiba/atorvastatina. El intervalo de dosis de ezetimiba/atorvastatina oscila entre 10 mg/10 mg/día y 10 mg/80 mg/día. La dosis habitual es 10 mg/10 mg una vez al día. Al iniciar el tratamiento o si se requiere un ajuste de dosis, deberán tenerse en cuenta los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) del paciente, el riesgo de cardiopatía coronaria y la respuesta al tratamiento reductor de colesterol que esté recibiendo en ese momento. La dosis de ezetimiba/atorvastatina debe individualizarse en base a la eficacia conocida de las diversas dosis de ezetimiba/atorvastatina (ver sección 5.1, Tabla 4) y la respuesta al tratamiento hipocolesterolemiante que esté recibiendo en ese momento el paciente. Los ajustes de dosis deben realizarse a intervalos de no menos de 4 semanas. Hipercolesterolemia familiar homocigota La dosis de ezetimiba/atorvastatina para los pacientes con HF homocigota es de 10 mg/10 mg a 10 mg/80 mg al día. ezetimiba/atorvastatina puede utilizarse como tratamiento complementario a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis de LDL) en estos pacientes o si estos tratamientos no están disponibles. Coadministración con otros medicamentos La administración de ezetimiba/atorvastatina debe producirse ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares. En los pacientes que toman, concomitantemente con ezetimiba/atorvastatina, los antivirales para la hepatitis C elbasvir/grazoprevir/letermovir, la dosis de ezetimiba/atorvastatina no debe exceder de 10 mg/20 mg/día (ver secciones 4.4 y 4.5). No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que toman letermovir administrado de forma concomitante con ciclosporina (ver secciones 4.4 y 4.5). Pacientes de edad avanzada No se precisa ajuste de dosis en pacientes ancianos (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática Ezetimiba/atorvastatina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.4 y 5.2). Ezetimiba/atorvastatina está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3). Insuficiencia renal No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba/atorvastatina en niños (ver sección 5.2). No se dispone de datos. Forma de administración Ezetimiba/atorvastatina se administra por vía oral. Ezetimiba/atorvastatina se puede administrar como una dosis única en cualquier momento del día, con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. El tratamiento con ezetimiba/atorvastatina está contraindicado durante el embarazo y la lactancia, así como en mujeres potencialmente fértiles que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (ver sección 4.6). Ezetimiba/atorvastatina está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas séricas que superen en 3 veces el límite superior de normalidad (LSN). Ezetimiba/atorvastatina está contraindicado en pacientes tratados con los antivirales para la hepatitis C glecaprevir/pibrentasvir.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Múltiples mecanismos pueden contribuir a posibles interacciones con los inhibidores de la HMG Co-A reductasa. Los medicamentos o productos a base de plantas que inhiben ciertas enzimas (p. ej., CYP3A4) y/o vías mediadas por transportadores (p. ej., OATP1B) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y pueden conducir a un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis. Consulte la información de prescripción de todos los medicamentos utilizados concomitantemente para obtener más información acerca de sus posibles interacciones con atorvastatina y/o las posibles alteraciones enzimáticas o de transportadores y los posibles ajustes de dosis y pautas posológicas. Interacciones farmacodinámicas Atorvastatina se metaboliza a través del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato de los transportadores hepáticos, del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y del transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de atorvastatina son sustratos de OATP1B1. Atorvastatina también se identifica como un sustrato de la proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que pueden limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de atorvastatina (ver sección 5.2). La administración concomitante de medicamentos inhibidores de CYP3A4 o proteínas transportadoras puede producir un incremento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y aumentar el riesgo de miopatía. Este riesgo también se puede ver incrementado con la administración concomitante de ezetimiba/atorvastatina y otros medicamentos que poseen la capacidad de inducir miopatía, como los derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (ver sección 4.4). Interacciones farmacocinéticas Ezetimiba/atorvastatina No se ha observado una interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando ezetimiba se administró junto con atorvastatina. Efectos de otros medicamentos sobre ezetimiba/atorvastatina Ezetimiba Antiácidos: la administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimiba, pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta disminución en la tasa de absorción no se considera clínicamente significativa. Colestiramina: la administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva (AUC) media de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) en aproximadamente un 55%. La reducción adicional de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) que se consigue al añadir ezetimiba/atorvastatina al tratamiento con colestiramina puede verse disminuida como consecuencia de esta interacción (ver sección 4.2). Ciclosporina: en un estudio realizado con ocho pacientes a los que se había realizado un trasplante renal, que tenían un aclaramiento de creatinina de > 50 ml/min y que tomaban una dosis estable de ciclosporina, una dosis única de 10 mg de ezetimiba aumentó 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) el AUC medio de ezetimiba total en comparación con una población control sana, que estaba recibiendo sólo ezetimiba, de otro estudio (n=17). En un estudio diferente, en un paciente trasplantado renal con insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y otros múltiples medicamentos, se demostró una exposición 12 veces mayor a ezetimiba total comparada con controles concurrentes que estaban recibiendo ezetimiba sola. En un estudio cruzado de dos periodos, en doce individuos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 provocó un aumento medio del 15% en el AUC de ciclosporina (intervalo de descenso del 10% hasta un aumento del 51%) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de ezetimiba coadministrada en la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Se deberá tener precaución al iniciar el tratamiento con ezetimiba/atorvastatina en el caso de tratamiento con ciclosporina. Se deberán monitorizar las concentraciones de ciclosporina en pacientes que reciban ezetimiba/atorvastatina y ciclosporina (ver sección 4.4). Fibratos: la administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó las concentraciones de ezetimiba total aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente. Aunque estos incrementos no se consideran clínicamente significativos, no se recomienda la administración conjunta de ezetimiba/atorvastatina y fibratos (ver sección 4.4). Atorvastatina Inhibidores de CYP3A4: se ha visto que los inhibidores potentes de CYP3A4 provocan un aumento notable de las concentraciones de atorvastatina (ver Tabla 1 y la información específica incluida a continuación). Si es posible, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, algunos antivirales utilizados en el tratamiento del VHC (p.ej., elbasvir / grazoprevir) e inhibidores de la proteasa del VIH, incluidos ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). En aquellos casos en los que no se pueda evitar la coadministración de estos medicamentos con ezetimiba/atorvastatina, se deberán considerar una dosis inicial y una dosis máxima de ezetimiba/atorvastatina menores y se recomienda una adecuada monitorización clínica de los pacientes (ver Tabla 1). Los inhibidores moderados de CYP3A4 (p. ej., eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver Tabla 1). Se ha observado un aumento del riesgo de miopatía asociado al uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacción que evalúen los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Se sabe que tanto amiodarona como verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4, y su coadministración con ezetimiba/atorvastatina puede causar un aumento de la exposición a atorvastatina. Por tanto, se deberá considerar una dosis máxima menor de ezetimiba/atorvastatina y se recomienda una adecuada monitorización clínica de los pacientes, cuando se utilice de forma simultánea con inhibidores moderados de CYP3A4. Se recomienda una monitorización clínica adecuada tras el inicio del tratamiento con el inhibidor o después del ajuste de su dosis. Inhibidores de la Proteína de Resistencia al Cáncer de Mama (BCRP, por sus siglas en inglés): la administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de BCRP (p. ej., elbasvir y grazoprevir) puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y un aumento del riesgo de miopatía; por tanto, se debe considerar un ajuste de dosis de atorvastatina dependiendo de la dosis prescrita. La coadministración de elbasvir y grazoprevir con atorvastatina aumenta las concentraciones plasmáticas de atorvastatina 1,9 veces (ver Tabla 1); por tanto, la dosis de ezetimiba/atorvastatina no debe exceder de 10/20 mg al día en pacientes que reciben concomitantemente medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir (ver secciones 4.2 y 4.4). Inductores del citocromo P450 3A4: la administración concomitante de atorvastatina e inductores del citocromo P450 3A4 (p. ej., efavirenz, rifampicina o hierba de San Juan) puede producir reducciones variables de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo dual de interacción de rifampicina (inducción del citocromo P450 3A4 e inhibición del transportador de captación hepático OATP1B1), se recomienda administrar al mismo tiempo ezetimiba/atorvastatina y rifampicina, ya que la administración de atorvastatina posterior a la de rifampicina se ha asociado a una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. No obstante, se desconoce el efecto de rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en hepatocitos y si no se puede evitar la administración concomitante, los pacientes deberán ser cuidadosamente monitorizados en relación con la eficacia. Inhibidores del transporte: los inhibidores de proteínas transportadoras pueden aumentar la exposición sistémica a atorvastatina. Tanto la ciclosporina como el letermovir son inhibidores de los transportadores implicados en la eliminación de atorvastatina, es decir, OATP1B1/1B3, P-gp y BCRP, lo que conduce a una mayor exposición sistémica de atorvastatina (ver Tabla 1). Se desconoce el efecto de la inhibición de los transportadores de captación en hepatocitos sobre las concentraciones de atorvastatina en estas células. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda una reducción de la dosis de ezetimiba/atorvastatina y la monitorización clínica de la eficacia (ver Tabla 1). No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que toman letermovir coadministrado con ciclosporina (ver sección 4.4). Gemfibrozilo / derivados del ácido fíbrico: el uso de fibratos en monoterapia se asocia ocasionalmente a acontecimientos relacionados con el músculo, incluida la rabdomiólisis. El riesgo de que aparezcan estos acontecimientos se puede ver incrementado con el uso simultáneo de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Ezetimiba: el uso de ezetimiba sola se asocia a acontecimientos relacionados con el músculo, incluida la rabdomiólisis. Por tanto, el riesgo de que aparezcan estos acontecimientos puede aumentar con el uso simultáneo de derivados de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una vigilancia clínica apropiada de estos pacientes. Colestipol: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (en aproximadamente un 25%) cuando se administró colestipol simultáneamente con atorvastatina. No obstante, los efectos sobre los lípidos fueron mayores con la administración conjunta de atorvastatina y colestipol que cuando cada medicamento se administró por separado. Ácido fusídico: el riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis puede aumentar tras la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (tanto farmacodinámica como farmacocinética, o ambas) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos mortales) en los pacientes que reciben esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el uso de atorvastatina se debe suspender durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Ver también sección 4.4. Colchicina: aunque no se hayan llevado a cabo estudios de interacción con atorvastatina y colchicina, se han descrito casos de miopatía asociada a la administración conjunta de atorvastatina y colchicina, y se deberá tener precaución al recetar atorvastatina con colchicina. Daptomicina: Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p. ej., atorvastatina) y daptomicina. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda una supervisión clínica apropiada (ver sección 4.4). Boceprevir: la exposición a atorvastatina se vio incrementada cuando se administró junto con boceprevir. Cuando sea necesaria su coadministración con ezetimiba/atorvastatina, se deberá considerar comenzar el tratamiento con la menor dosis posible de ezetimiba/atorvastatina, aumentándola hasta obtener el efecto clínico deseado, al tiempo que se vigila la seguridad del paciente, y sin que se supere una dosis diaria de 10/20 mg. En el caso de los pacientes en tratamiento actual con ezetimiba/atorvastatina, la dosis de ezetimiba/atorvastatina no deberá sobrepasar una dosis diaria de 10/20 mg durante su administración conjunta con boceprevir. Efectos de ezetimiba/atorvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos Ezetimiba En estudios preclínicos, se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos que se conoce son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa. Anticoagulantes: en un estudio con veinte adultos varones sanos, la administración simultánea de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina ni sobre el tiempo de protrombina. Sin embargo, ha habido informes después de la comercialización de aumentos del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaban ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si ezetimiba/atorvastatina se añade a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el INR debe ser monitorizado adecuadamente (ver sección 4.4). Atorvastatina Digoxina: cuando se coadministraron dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, la concentración de digoxina en el estado de equilibrio aumentó levemente. Los pacientes tratados con digoxina deben ser monitorizados adecuadamente. Anticonceptivos orales: la administración conjunta de atorvastatina y un anticonceptivo oral produjo un incremento de las concentraciones plasmáticas de noretisterona y etinilestradiol. Warfarina: en un estudio clínico con pacientes tratados de manera crónica con warfarina, la administración conjunta de 80 mg al día de atorvastatina y warfarina produjo un leve descenso de unos 1,7 segundos en el tiempo de protrombina durante los 4 primeros días de administración, volviéndose a alcanzar valores normales a los 15 días de iniciado el tratamiento con atorvastatina. A pesar de que únicamente se han notificado casos muy excepcionales de interacciones con anticoagulantes clínicamente significativas, se deberá determinar el tiempo de protrombina antes del inicio del tratamiento con ezetimiba/atorvastatina en aquellos pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, y con la suficiente frecuencia durante la fase inicial del tratamiento, con el fin de garantizar que no se produce una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya documentado un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina se pueden monitorizar en los intervalos recomendados habitualmente en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se modifica la dosis de ezetimiba/atorvastatina o si se interrumpe el tratamiento, se deberá repetir el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado a hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes. Tabla 1 Efecto de los medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de atorvastatina Medicamento coadministrado y régimen de administración Atorvastatina Ezetimiba / Atorvastatina Dosis (mg) Cambio en el AUC& Recomendación clínica# Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 días (días 14 a 21) 40 mg el día 1, 10 mg el día 20 ↑ 9,4 veces En los casos en los que sea necesaria la coadministración con ezetimiba/atorvastatina, no superar la dosis de 10/10 mg al día de ezetimiba/atorvastatina. Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable 10 mg QD durante 28 días ↑ 8,7 veces Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días 20 mg QD durante 4 días ↑ 5,9 veces En los casos en los que sea necesaria la coadministración con ezetimiba/atorvastatina, se recomienda el uso de dosis de mantenimiento de ezetimiba/atorvastatina inferiores. A dosis de ezetimiba/atorvastatina que superen 10/20 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Claritromicina 500 mg BID, 9 días 80 mg QD durante 8 días ↑ 4,4 veces Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID desde los días 5-7, aumento de la dosis a 400 mg BID el día 8), días 5-18, 30 min tras la administración de atorvastatina 40 mg QD durante 4 días ↑ 3,9 veces En los casos en los que sea necesaria la coadministración con ezetimiba/atorvastatina, se recomienda el uso de dosis de mantenimiento de ezetimiba/atorvastatina inferiores. A dosis de ezetimiba/atorvastatina que superen 10/40 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 días 10 mg QD durante 4 días ↑ 3,3 veces Itraconazol 200 mg QD, 4 días 40 mg DU ↑ 3,3 veces Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días 10 mg QD durante 4 días ↑ 2,5 veces Fosamprenavir 1.400 mg BID, 14 días 10 mg QD durante 4 días ↑ 2,3 veces Letermovir 480 mg QD, 10 días 20 mg DU 3,29 La dosis de atorvastatina no debe exceder la dosis diaria de 20 mg durante la coadministración con medicamentos que contienen letermovir. Nelfinavir 1.250 mg BID, 14 días 10 mg QD durante 28 días ↑ 1,7 veces ^ Sin recomendaciones específicas. Zumo de pomelo, 240 ml QD* 40 mg DU ↑ 37% No se recomienda la toma simultánea de grandes cantidades de zumo de pomelo y ezetimiba/atorvastatina. Diltiazem 240 mg QD, 28 días 40 mg DU ↑ 51% Tras el inicio del tratamiento o después del ajuste de dosis de diltiazem, se recomienda la monitorización clínica adecuada de estos pacientes. Eritromicina 500 mg QID, 7 días 10 mg DU ↑ 33%^ Se recomienda el uso de una dosis máxima más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. Amlodipino 10 mg, dosis única 80 mg DU ↑ 18% Sin recomendaciones específicas. Cimetidina 300 mg QID, 2 semanas 10 mg QD durante 4 semanas ↓ inferior al 1%^ Sin recomendaciones específicas. Suspensión de antiácidos que contienen hidróxidos de magnesio y aluminio, 30 ml QID, 2 semanas 10 mg QD durante 4 semanas ↓ 35%^ Sin recomendaciones específicas. Efavirenz 600 mg QD, 14 días 10 mg durante 3 días ↓ 41% Sin recomendaciones específicas. Rifampicina 600 mg QD, 7 días (coadministrada) 40 mg DU ↑ 30% Si no se pude evitar la coadministración, se recomienda la administración simultánea de ezetimiba/atorvastatina y rifampicina, junto con monitorización clínica. Rifampicina 600 mg QD, 5 días (dosis separadas) 40 mg DU ↓ 80% Gemfibrozilo 600 mg BID, 7 días 40 mg DU ↑ 35% No recomendado. Fenofibrato 160 mg QD, 7 días 40 mg DU ↑ 3% No recomendado. Boceprevir 800 mg TID, 7 días 40 mg DU ↑ 2,3 veces Se recomienda el uso de una dosis inicial menor, así como la monitorización clínica de estos pacientes. La dosis de ezetimiba/atorvastatina no deberá superar una dosis diaria de 10/20 mg durante la coadministración con boceprevir. Elbasvir 50 mg QD/Grazoprevir 200 mg QD, 13 días 10 mg DU ↑ 1,94 veces Durante la coadministración con medicamentos que contengan elbasvir o grazoprevir, la dosis de ezetimiba/atorvastatina no debe exceder de una dosis de 10/20 mg al día. Glecaprevir 400 mg QD/ Pibrentasvir 120 mg QD, 7 días 10 mg QD durante 7 días ↑ 8,3 veces Está contraindicada la coadministración con medicamentos que contengan glecaprevir o pibrentasvir (ver sección 4.3). & Los datos facilitados como un cambio de x veces representan un cociente directo entre la coadministración y la administración de atorvastatina en monoterapia (es decir, 1 vez = sin cambio). Los datos facilitados como cambio porcentual (%) representan la diferencia en % con respecto a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio). # Ver secciones 4.4 y 4.5 para consultar su relevancia clínica. Contiene uno o más componentes que inhiben CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por CYP3A4. La toma de un vaso de 240 ml de zumo de pomelo también tuvo como consecuencia una disminución del AUC del 20,4% en el caso del metabolito activo ortohidroxi. La ingesta de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 l al día durante 5 días) supuso un aumento de 2,5 veces del AUC de atorvastatina y del producto activo (atorvastatina y sus metabolitos). ^ Actividad equivalente total de atorvastatina El aumento se indica como “↑” y el descenso como “↓” QD = una vez al día; DU = dosis única; BID = dos veces al día; TID = tres veces al día; QID = cuatro veces al día Tabla 2 Efecto de atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos administrados de forma conjunta Régimen de administración de atorvastatina Medicamento coadministrado Ezetimiba / Atorvastatina Medicamento/Dosis (mg) Cambio en el AUC& Recomendación clínica 80 mg QD durante 10 días Digoxina 0,25 mg QD, 20 días ↑ 15% Los pacientes que tomen digoxina deberán ser monitorizados adecuadamente. 40 mg QD durante 22 días Anticonceptivos orales QD, 2 meses -noretisterona 1 mg -etinilestradiol 35 μg ↑ 28% ↑ 19% Sin recomendaciones específicas. 80 mg QD durante 15 días * Fenazona, 600 mg DU ↑ 3% Sin recomendaciones específicas. 10 mg QD durante 4 días Fosamprenavir 1.400 mg BID, 14 días ↓ 27% Sin recomendaciones específicas. & Los datos facilitados como cambio porcentual (%) representan la diferencia en % con respecto a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio) La coadministración de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró un efecto pequeño, o indetectable, sobre el aclaramiento de fenazona. El aumento se indica como “↑” y la disminución como “↓” QD = una vez al día; DU = dosis única; BID = dos veces al día