FLUCONAZOL B. BRAUN 2 mg/ml SOLUCION PARA PERFUSION EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Fluconazol B. Braun está indicado en las siguientes infecciones fúngicas (ver sección 5.1). Fluconazol B. Braun está indicado en adultos para el tratamiento de: Meningitis criptocócica (ver sección 4.4). Coccidioidomicosis (ver sección 4.4). Candidiasis invasiva. Candidiasis de las mucosas incluyendo las candidiasis orofaríngea y esofágica, candiduria y la candidiasis mucocutánea crónica. Candidiasis oral atrófica crónica (asociada al uso de prótesis dentales) cuando la higiene dental o el tratamiento tópico sean insuficientes. Fluconazol B. Braun está indicado en adultos para la profilaxis de: Recaídas de una meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de recidivas. Recaídas de candidiasis orofaríngea y esofágica en pacientes infectados con sida quienes tienen gran riesgo de experimentar recaídas. Profilaxis de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia prolongada (tales como pacientes con neoplasias hematológicas que reciben quimioterapia o pacientes receptores de un trasplante Hematopoyético de Células Madre) (ver sección 5.1). Fluconazol B. Braun está indicado en neonatos, lactantes, niños y adolescentes de 0 a 17 años de edad: Fluconazol B. Braun se usa para el tratamiento de candidiasis de las mucosas (orofaríngea y esofágica), candidiasis invasiva, meningitis criptocóccica y profilaxis de infecciones por Candida en pacientes inmunocomprometidos. Fluconazol B. Braun puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir recidivas de meningitis criptocóccica en pacientes con un alto riesgo de recurrencias (ver sección 4.4). La terapia puede ser instaurada antes de conocerse los resultados de los cultivos y de las otras pruebas de laboratorio; sin embargo, una vez que los resultados estén disponibles, se debe ajustar la terapia antiinfeciosa de acuerdo con ellos. Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales para el uso adecuado de los antifúngicos.

4.2 Posología y forma de administración

Posología y forma de administración Posología La dosis debe basarse en la naturaleza y en la gravedad de la infección fúngica. El tratamiento de infecciones que requieran dosis múltiples deberá continuarse hasta que los parámetros clínicos o las pruebas de laboratorio indiquen que la infección activa ha remitido. Un período de tratamiento inadecuado puede producir la recurrencia de la infección activa. Adultos: Indicaciones Posología Duración del tratamiento Criptococosis Tratamiento de la meningitis criptocóccica. Dosis de carga: 400 mg el 1. er día. Dosis posteriores: 200 mg a 400 mg una vez al día. Habitualmente durará de 6 a 8 semanas. En infecciones con riesgo para la vida, la dosis diaria puede ser incrementada a 800 mg al día. Terapia de mantenimiento para prevenir recidivas de la criptococosis en pacientes con alto riesgo de recurrencia. 200 mg una vez al día. Indefinido a la dosis de 200 mg al día. Coccidioidomicosis 200 mg a 400 mg una vez al día. 11 a 24 meses o más, dependiendo del paciente. Se puede valorar la dosis de 800 mg una vez al día para algunas infecciones y especialmente para la enfermedad meníngea. Candidiasis invasiva Dosis de carga: 800 mg el 1.er día. Dosis posteriores: 400 mg una vez al día. En general, la duración del tratamiento recomendada para la candidemia es de 2 semanas después del primer resultado negativo en un cultivo sanguíneo y la resolución de los signos y síntomas atribuibles a la candidemia. Tratamiento de la candidiasis de las mucosas Candidiasis orofaríngea Dosis de carga: 200 mg a 400 mg el 1.er día. Dosis posteriores: 100 mg a 200 mg una vez al día. 7 a 21 días (hasta que la candidiasis orofaríngea esté en remisión). En pacientes con la función inmune gravemente comprometida puede utilizarse durante períodos de tiempo más largos Candidiasis esofágica Dosis de carga: 200 mg a 400 mg el 1.er día. Dosis posteriores: 100 mg a 200 mg una vez al día. 14 a 30 días (hasta que la candidiasis esofágica esté en remisión). En pacientes con la función inmune gravemente comprometida puede utilizarse durante períodos de tiempo más largos. Candiduria 200 mg a 400 mg una vez al día. 7 a 21 días. En pacientes con la función inmune gravemente comprometida puede utilizarse durante períodos más largos de tiempo Candidiasis atrófica crónica 50 mg una vez al día. 14 días. Candidiasis mucocutánea crónica 50 mg a 100 mg una vez al día. Hasta 28 días. Dependiendo de la gravedad de la infección o del compromiso del sistema inmunitario de base puede utilizarse durante períodos de tiempo más largos Prevención de una recaída de candidiasis de las mucosas en pacientes infectados con VIH que corren un alto riesgo de experimentar recidiva. Candidiasis orofaríngea 100 mg a 200 mg una vez al día o 200 mg 3 veces por semana. Período indefinido para los pacientes con supresión del sistema inmune. Crónica Candidiasis esofágica 100 mg a 200 mg una vez al día o 200 mg 3 veces por semana. Período indefinido para los pacientes con supresión del sistema inmune crónica. Profilaxis de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia prolongada 200 mg a 400 mg una vez al día. El tratamiento debe comenzar varios días antes del comienzo anticipado de la neutropenia y continuar durante 7 días después de la recuperación de la neutropenia, cuando el recuento de neutrófilos sea superior a 1.000 células/ mm3. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada La dosis debe ser ajustada en base a la función renal (ver “Pacientes con insuficiencia renal”). Pacientes con insuficiencia renal Fluconazol B. Braun se excreta mayoritariamente en la orina como sustancia activa inalterada. No se requieren ajustes de dosis en la terapia de dosis única. En pacientes (incluyendo a la población pediátrica) con insuficiencia de la función renal que reciban dosis múltiples de fluconazol, se les administrará una dosis inicial de 50 mg a 400 mg basándose en la dosis diaria recomendada para la indicación. Después de esta dosis de carga inicial, la dosis diaria (de acuerdo con la indicación) debe basarse en la siguiente tabla: Aclaramiento de creatinina (ml/min) Porcentaje de dosis recomendado > 50 100% ≤ 50 (sin diálisis) 50% Hemodiálisis 100% después de cada diálisis Los pacientes sometidos a hemodiálisis deben recibir el 100% de la dosis recomendada después de cada diálisis; en los días sin diálisis, los pacientes deben recibir una dosis reducida de acuerdo con su aclaramiento de creatinina. Pacientes con insuficiencia hepática Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática son limitados, por lo tanto fluconazol debe ser administrado con precaución en pacientes con disfunción hepática (ver secciones 4.4 y 4.8). Población pediátrica En la población pediátrica, no debe excederse una dosis máxima de 400 mg al día. Al igual que para infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento está basada en la respuesta clínica y micológica del paciente. Fluconazol B. Braun se administra como una dosis única diaria. Los pacientes pediátricos con insuficiencia renal, ver dosificación en "Pacientes con insuficiencia renal". No se ha estudiado la farmacocinética de fluconazol en la población pediátrica con insuficiencia renal (ver la información debajo sobre los neonatos a término quienes a menudo padecen una inmadurez renal). Lactantes y niños (de 28 días a 11 años): Indicación Posología Recomendaciones Candidiasis de las mucosas. Dosis inicial: 6 mg/kg Siguientes dosis: 3 mg/kg una vez al día. La dosis inicial puede utilizarse el primer día para alcanzar los niveles del estado de equilibrio más rápidamente. Candidiasis invasiva. Meningitis criptocóccica. Dosis: 6 a 12 mg/kg una vez al día. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad. Tratamiento de mantenimiento para prevenir recidivas de meningitis criptocóccica en niños con alto riesgo de recurrencias. Dosis: 6 mg/kg una vez al día. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad. Profilaxis de infecciones por Candida en pacientes inmunocomprometidos. Dosis: 3 a 12 mg/kg una vez al día. Dependiendo de la extensión y de la duración de la neutropenia inducida (ver posología en adultos). Adolescentes (de 12 a 17 años) Dependiendo del peso y del desarrollo puberal, el prescriptor puede necesitar confirmar cuál es posología más apropiada (adultos o niños). Los datos clínicos indican que los niños tienen un aclaramiento de fluconazol superior al observado en adultos. Dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos corresponden a dosis de 3, 6 y 12 mg/kg en niños para obtener una exposición sistémica comparable. Neonatos a término (0 a 27 días) Los neonatos excretan el fluconazol lentamente. Hay pocos datos farmacocinéticos que apoyen la posología en neonatos a término (ver sección 5.2). Grupo de edad Posología Recomendaciones Neonatos a término (0 a 14 días) Se debe administrar la misma dosis que para lactantes y niños cada 72 horas. No debe excederse una dosis máxima de 12 mg/kg cada 72 horas. Neonatos a término (15 a 27 días) Se debe administrar la misma dosis que para lactantes y niños cada 48 horas. No debe excederse una dosis máxima de 12 mg/kg cada 48 horas. Forma de administración Uso intravenoso. Fluconazol se puede administrar oralmente o mediante perfusión intravenosa, dependiendo del estado clínico del paciente. No hay necesidad de cambiar la dosis al transferir al paciente de la vía intravenosa a la oral o viceversa. El médico debe prescribir la forma farmacéutica y concentración más apropiadas en función de la edad, el peso corporal y la dosis. La perfusión intravenosa se administrará a una velocidad no superior a 10 ml/minuto. Fluconazol B. Braun solución para perfusión está formulado en cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9 %); cada 200 mg (botella de 100 ml) contienen 15 mmol de Na+ y de Cl-. Dado que Fluconazol B. Braun está disponible como solución diluida de cloruro sódico, los pacientes que precisen una restricción de sodio o de fluidos, se debe tener en cuenta la velocidad de administración de fluidos. Para las instrucciones sobre el manejo del medicamento antes de su administración, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a otros compuestos azólicos relacionados o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1). Está contraindicada la administración de terfenadina a pacientes en tratamientos con dosis múltiples de 400 mg o superiores de Fluconazol B. Braun al día, en base a los resultados de un estudio de interacciones con dosis múltiples. Está contraindicada la coadministración de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan a través del citocromo P450 (CYP) 3A4, tales como cisaprida, astemizol, pizomida, quinidina y eritromicina, a en pacientes que reciban fluconazol (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

El uso concomitante con los siguientes medicamentos junto con fluconazol está contraindicado: Cisaprida: Se han notificado acontecimientos cardíacos entre los que se incluyen torsades de pointes en pacientes a los que se administró conjuntamente fluconazol y cisaprida. Un estudio controlado reveló que el uso concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y de 20 mg de cisaprida 4 veces al día produjo un incremento significativo en los niveles plasmáticos de cisaprida y una prolongación del intervalo QTc. La coadministración de cisaprida está contraindicada en pacientes que estén recibiendo fluconazol (ver sección 4.3). Terfenadina: Se han realizado estudios de interacción debido a la aparición de disritmias cardiacas graves secundarias a la prolongación del intervalo QTc en pacientes que estaban recibiendo antifúngicos azólicos al mismo tiempo que terfenadina. Un estudio con dosis diarias de 200 mg de fluconazol no demostró prolongación del intervalo QTc. Otro estudio en el que se utilizaron dosis diarias de 400 mg y 800 mg de fluconazol demostró que fluconazol a dosis de 400 mg al día o mayores incrementa significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando ésta se recibe de forma concomitante. El uso combinado de fluconazol a dosis de 400 mg o superior conjuntamente con terfenadina está contraindicado (ver sección 4.3). Se debe monitorizar cuidadosamente al paciente en la administración concomitante de terfenadina y fluconazol a dosis inferiores a 400 mg al día. Astemizol : La administración concomitante de fluconazol con astemizol puede disminuir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de las concentraciones de astemizol puede producir una prolongación del intervalo QT y en raras ocasiones torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección 4.3). Pimozida: Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, la administración concomitante de fluconazol y pimozida puede dar lugar a una inhibición del metabolismo de pimozida. El aumento de las concentraciones plasmáticas de pimozida puede producir una prolongación del intervalo QT y en raras ocasiones torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y pimozida está contraindicada (ver sección 4.3). Quinidina: Aunque no se ha estudiado in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con quinidina puede resultar en una inhibición del metabolismo de quinidina. El uso de quinidina se ha asociado con una prolongación del intervalo QT y casos raros de torsade de pointes. La coadministración de fluconazol y quinidina está contraindicada (ver sección 4.3). Eritromicina: El uso concomitante de fluconazol y eritromicina puede incrementar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, torsade de pointes) y consecuentemente, muerte súbita cardíaca. La administración conjunta de fluconazol y eritromicina está contraindicada (ver sección 4.3). El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos no está recomendado: Halofantrina: Fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina por su efecto inhibitorio sobre el CYP3A4. El uso concomitante de fluconazol y halofantrina tiene el potencial de incrementar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, torsade de pointes) y, consecuentemente, muerte cardíaca súbita. Esta combinación debe evitarse (ver sección 4.4) El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos debe usarse con precaución: Amiodarona: La coadministración con fluconazol puede producir prolongación del intervalo QT. Por lo tanto, se debe tener precaución en el uso concomitante de amiodarona y fluconazol, especialmente con dosis altas de fluconazol (800 mg). El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos puede requerir extremar la precaución o incluso ajustar las dosis: Efectos de otros medicamentos en fluconazol Hidroclorotiazida: En un estudio de interacciones farmacocinéticas, la administración concomitante de dosis múltiples de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que estaban tomando fluconazol, la concentración plasmática de fluconazol aumentó hasta un 40%. Un efecto de esta magnitud no debería causar un cambio de dosis posológica del fluconazol en pacientes que tomen de forma concomitante diuréticos. Rifampicina: La administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una disminución en un 25% del AUC y una 20% de acortamiento de la semivida de fluconazol. Por ello, en pacientes que están recibiendo rifampicina de manera concomitante, se deberá considerar un incremento en la dosis de fluconazol. Estudios de interacción han demostrado que, cuando se administra fluconazol oral conjuntamente con alimentos, cimetidina, antiácidos, o pacientes sometidos a radioterapia por trasplante de médula ósea, no se produce afectación clínicamente significativa en la absorción de fluconazol. Efectos de fluconazol sobre otros medicamentos Fluconazol es un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 y moderado del CYP3A4. Fluconazol es además un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas mencionadas a continuación, hay un riesgo de incrementar la concentración plasmática de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, siempre habrá que tener precaución cuando se empleen combinaciones con alguno de los siguientes fármacos y controlar cuidadosamente a los pacientes. Debido a la larga semivida de fluconazol, su efecto inhibidor enzimático persiste de 4 a 5 días después de suspender el tratamiento (ver sección 4.3). Abrocitinib: Fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición de la porción activa de abrocitinib en un 155 %. Si se administra junto con fluconazol, ajuste la dosis de abrocitinib como se indica en la ficha técnica de abrocitinib. Alfentanilo: Durante el tratamiento concomitante con fluconazol (400 mg) y alfentanilo por vía intravenosa (20 µg/kg) en voluntarios sanos, el AUC10 de alfentanilo se duplicó, probablemente mediante la inhibición del CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo. Amitriptilina, nortriptilina: Fluconazol aumenta el efecto de amitriptilina y nortriptilina. Al iniciar la administración concomitante y tras la primera semana de tratamiento se deben monitorizar los niveles 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina. Puede ser necesario ajustar la dosis de amitriptilina/nortriptilina.. Anfotericina B: La administración concomitante de fluconazol y anfotericina B a ratones infectados, tanto normales como inmunodeprimidos, tuvo el siguiente resultado: un pequeño efecto antifúngico aditivo en infecciones sistémicas por C. albicans, ausencia de interacción en infecciones intracraneales por Cryptococcus neoformans y antagonismo de los dos medicamentos en infecciones sistémicas con A. fumigatus. Se desconoce la relevancia clínica de los resultados de estos estudios. Anticoagulantes: En la experiencia postcomercialización, al igual que para otros antifúngicos azólicos, se han notificado acontecimientos hemorrágicos (cardenales, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena), asociados con incrementos en el tiempo de protrombina en pacientes que reciben fluconazol de forma concomitante con warfarina. Durante el tratamiento concomitante de fluconazol y warfarina, el tiempo de protrombina se prolongó hasta 2 veces, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través del CYP2C9. En pacientes en tratamiento con anticoagulantes tipo cumarínico o indanediona a la vez que fluconazol, el tiempo de protrombina debería ser cuidadosamente monitorizado. Puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante. Benzodiazepinas de acción corta p. ejemplo: midazolam, triazolam: Después de la administración oral de midazolam, fluconazol produjo aumentos sustanciales de las concentraciones de midazolam y de sus efectos psicomotores. La administración concomitante de 200 mg de fluconazol y de 7,5 mg de midazolam por vía oral aumentaron el AUC de midazolam y la semivida de eliminación 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración concomitante de 200 mg de fluconazol al día y de 0,25 mg de triazolam por vía oral aumentaron el AUC de triazolam y la semivida de eliminación 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Se observaron efectos potenciados y prolongados de triazolam durante el tratamiento concomitante con fluconazol. Si es necesario el tratamiento concomitante con benzodiazepinas en pacientes en tratamiento con fluconazol, habrá que considerar el disminuir la dosis de benzodiazepinas, y los pacientes deberían ser monitorizados adecuadamente. Carbamazepina: Fluconazol inhibe el metabolismo de carbamazepina, habiéndose observado un aumento de los niveles séricos de carbamazepina del 30% ras la administración concomitante con fluconazol. Existe, por tanto, riesgo de desarrollar toxicidad por carbamacepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina dependiendo de la concentración alcanzada y del efecto. Antagonistas de los canales del calcio: El isoenzima CYP3A4 está implicado en el metabolismo de algunos antagonistas de los canales de calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilo y felodipino). Por tanto, fluconazol puede incrementar la exposición sistémica de los antagonistas de los canales de calcio. Se recomienda la monitorización frecuente en busca de acontecimientos adversos cuando estos medicamentos se administren de forma concomitante con fluconazol. Celecoxib: El tratamiento concomitante con fluconazol (200 mg diarios) y celecoxib (200 mg), aumentó la Cmax y la AUC de celecoxib en un 68% y un 134% respectivamente. Puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad cuando se administre concomitantemente con fluconazol. Ciclofosfamida: El tratamiento combinado con ciclofosfamida y fluconazol resulta en un aumento de los niveles séricos de bilirrubina y de creatinina. Se debe tener gran consideración del riesgo de elevación de los niveles séricos de bilirrubina y creatinina cuando se valore la utilización de esta combinación. Fentanilo: Se ha notificado un caso mortal de intoxicación por fentanilo debido a la posible interacción del fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos, se ha evidenciado que fluconazol prolonga significativamente la eliminación de fentanilo. Elevadas concentraciones de fentanilo pueden producir depresión respiratoria. Los pacientes deben controlarse cuidadosamente por el riesgo potencial de depresión respiratoria. Puede ser necesario el ajuste de dosis de fentanilo. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta (dependiente de la dosis) cuando se administra fluconazol concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan por el isoenzima CYP3A4, tales como atorvastatina y simvastatina, o por el CYP2C9, como fluvastatina (disminución del metabolismo hepático de la estatina). Si se considera necesario el tratamiento concomitante, el paciente debe ser monitorizado en busca de síntomas de miopatía o rabdomiolisis y se debe controlar la concentración de la creatinquinasa (CK). El tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa debe interrumpirse si se elevan considerablemente las concentraciones de CK, o si se diagnostica o sospecha miopatía o rabdomiolisis. Pueden ser necesarias dosis más bajas de inhibidores de la HMG-CoA reductasa según se indica en la ficha técnica de las estatinas. Ibrutinib: Los inhibidores moderados del CYP3A4, como fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de ibrutinib y pueden incrementar el riesgo de toxicidad. Si no se puede evitar la combinación, reduzca la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) durante la administración del inhibidor y haga un estrecho control clínico del paciente. Ivacaftor (solo o combinado con medicamentos de la misma clase terapéutica): La administración concomitante con ivacaftor, un potenciador del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en inglés), triplica la exposición a ivacaftor e incrementa la exposición en 1,9 veces a su metabolito hidroximetil-ivacaftor (M1). Es necesaria una reducción de la dosis de ivacaftor (solo o combinado) según se indica en la ficha técnica de ivacaftor (solo o combinado). Inmunodepresores (p ejemplo: ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus): Ciclosporina: Fluconazol aumenta significativamente la concentración y la AUC de la ciclosporina. Durante el tratamiento concomitante de fluconazol 200 mg al día con ciclosporina (2,7 mg/kg/día) hay un incremento de 1,8 veces en al AUC de ciclosporina. Esta combinación puede utilizarse, reduciendo la dosis de la ciclosporina dependiendo de la concentración de ciclosporina. Everolimus: Aunque no se ha estudiado in vitro o in vivo, fluconazol puede incrementar las concentraciones séricas de everolimus a través de la inhibición del CYP3A4. Sirolimus: Fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, debido, presumiblemente, a la inhibición del metabolismo de sirolimus vía CYP3A4 y glucoproteína-P. Puede utilizarse esta combinación siempre que se ajuste la dosis de sirolimus, en base al efecto/concentración observados. Tacrolimus: Fluconazol puede incrementar hasta 5 veces la concentración sérica de tacrolimus administrado por vía oral, debido a la inhibición del metabolismo del tacrolimus a través del CYP3A4 en el intestino. No se han observado cambios farmacocinéticos significativos cuando tacrolimus se administra por vía intravenosa. Los niveles aumentados de tacrolimus se han asociado con nefrotoxicidad. Se debe reducir la dosis de tacrolimus administrado por vía oral en base a la concentración de tacrolimus. Losartan: Fluconazol inhibe la conversión de losartan en su metabolito activo (E-3174), que es el responsable de la mayor parte de la actividad antagonista del receptor de angiotensina II, mecanismo de acción del losartan. Se recomienda monitorizar de forma continuada la presión arterial de los pacientes que reciben esta combinación.fármacos. Lurasidona: Los inhibidores moderados del CYP3A4, como fluconazol, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de lurasidona. Si no se puede evitar su uso concomitante, reduzca la dosis de lurasidona como se indica en la ficha técnica de lurasidona. Metadona: Fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de metadona. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): La Cmax y la AUC del flurbiprofeno aumentaron un 23% y un 81% respectivamente cuando se administra concomitantemente con fluconazol, comparado con la administración de flurbiprofeno en monoterapia. De la misma manera, cuando se administró fluconazol concomitantemente con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo [S-(+)-ibuprofeno] aumentaron un 15% y un 82% respectivamente, comparado con la administración de ibuprofeno racémico en monoterapia. Aunque no se ha estudiado específicamente, fluconazol tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica a otros AINEs que se metabolizan por el CYP2C9 (p. ej. naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda monitorizar a los pacientes en busca de acontecimientos adversos y de signos de toxicidad relacionados con los AINEs. Puede ser necesario ajustar la dosis de los AINEs. Olaparip: Los inhibidores moderados del CYP3A4, como fluconazol, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de olaparip. No se recomienda su uso concomitante. Si no se puede evitar su uso concomitante, limite la dosis de olaparip a 200 mg dos veces al día. Fenitoína: Fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. La administración concomitante repetida de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa causó un incremento de la AUC24 de la fenitoína del 75% y de la Cmin un 128%. Si se administran concomitantemente ambos fármacos, los niveles séricos de fenitoína deberán ser monitorizados para evitar la toxicidad por fenitoína.. Prednisona: Se ha notificado un caso de un receptor de trasplante de hígado en tratamiento con prednisona que desarrolló una insuficiencia corticoadrenal aguda al suspender el tratamiento con fluconazol que llevaba recibiendo durante tres meses. Probablemente, la retirada de fluconazol causó un aumento de la actividad del CYP3A4 que condujo a un aumento en el metabolismo de la prednisona. Por tanto, los pacientes que reciban concomitantemente un tratamiento de larga duración con prednisona y fluconazol deben ser estrechamente monitorizados en busca de síntomas de insuficiencia de la corteza suprarrenal cuando se suspenda el tratamiento con fluconazol. Rifabutina: Fluconazol aumenta la concentración plasmática de rifabutina, aumentando el AUC de rifabutina hasta un 80%. Se han comunicado espisódios de uveítis en pacientes a quiénes se les administró conjuntamente fluconazol y rifabutina. En la terapia de combinación deben ser estrechamente monitorizados en busca de síntomas de toxicidad por rifabutina. Saquinavir: Fluconazol aumenta la AUC y la Cmax del saquinavir aproximadamente un 50% y un 55% respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo hepático de saquinavir por el CYP3A4 y por la inhibición de la glucoproteína-P. No se ha estudiado la interacción ritonavir/saquinavir y puede ser más marcada. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de saquinavir. Sulfonilureas: Se ha demostrado que fluconazol prolonga la semivida sérica de las sulfonilureas (p. ej., clorpropamida, glibenclamida, glipicida, tolbutamida), cuando se administran de forma concomitante a voluntarios sanos. Se recomienda monitorizar frecuentemente la glucemia y reducir la dosis de la sulfonilurea durante el tratamiento concomitante. Teofilina: En un estudio de interacción controlado por placebo, la administración de 200 mg diarios de fluconazol durante 14 días provocó un descenso de un 18% de la tasa media de aclaramiento plasmático de teofilina. Por ello, los pacientes que estén recibiendo altas dosis de teofilina, o los que tengan un riesgo alto de desarrollar toxicidad por teofilina, deberán ser observados v por si aparecen signos de toxicidad por teofilina mientras estén recibiendo fluconazol. El tratamiento debe ser modificado si aparecen signos de toxicidad. Tofacitinib: La exposición a tofacitinib aumenta cuando tofacitinib se administra de manera concomitante con medicamentos que producen tanto una inhibición moderada del CYP3A4 como una inhibición potente del CYP2C19 (p. ej., fluconazol). Por lo tanto, se recomienda la reducción de la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día cuando se combinen dichos medicamentos. Tolvaptán: Cuando tolvaptán, un sustrato del CYP3A4, se administra junto con fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4, aumenta significativamente la exposición a tolvaptán (200 % en AUC; 80 % en Cmáx), lo que conlleva un aumento significativo del riesgo de presentar reacciones adversas, especialmente diuresis importante, deshidratación y fallo renal agudo. En caso de un uso concomitante, se debe reducir la dosis de tolvaptán como se indica en la ficha técnica de tolvaptán y se debe controlar con frecuencia al paciente por si presentara cualquier reacción adversa asociada a tolvaptán. Alcaloides de la vinca: Aunque no se ha estudiado, fluconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que puede producir una neurotoxicidad posiblemente debido a un efecto inhibitorio sobre el CYP3A4. Vitamina A: Se ha notificado un caso de un paciente en tratamiento concomitante con ácido retinoico todo-trans (una forma ácida de la vitamina A) y fluconazol que desarrolló reacciones adversas relacionadas con el SNC, las cuales se manifestaron en forma de pseudotumor cerebral que remitió al suspender el tratamiento con fluconazol. Puede utilizarse esta combinación vigilando la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el SNC. Voriconazol (inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y del CYP3A4): La coadministración por vía oral de voriconazol (400 mg cada 12 horas durante 1día seguido de200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol (400 mg el primer día, seguido de 200 mg cada 24 horas durante 4 días) a 8 voluntarios sanos varones incrementó la Cmax y la AUCτ de voriconazol en una media del 57% (90% IC: 20%, 107%) y del 79% (90% IC: 40%, 128%) respectivamente. No se han establecido las dosis reducidas y/o las frecuencias de voriconazol y fluconazol que eliminarían este efecto. Se recomienda la monitorización de los efectos adversos asociados a voriconazol si ιste se utiliza secuencialmente después de fluconazol. Zidovudina: Fluconazol aumenta la Cmax y la AUC de zidovudina un 84% y un 74% respectivamente, como consecuencia de una reducción del aclaramiento de zidovudina oral de aproximadamente el 45%. La semivida de zidovudina se prolongó aproximadamente el 128% tras la administración concomitante de fluconazol. Aquellos pacientes que estén en tratamiento con esta combinación, deben ser controlados en cuanto a la aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede ser necesario reducir la dosis de zidovudina. Azitromicina: Un estudio abierto, aleatorizado, triple cruzado en 18 sujetos sanos se evaluó el efecto de una única dosis oral de 1200 mg de azitromicina en la farmacocinética de única dosis oral de 800 mg de fluconazol, así como el efecto de fluconazol en la farmacocinética de azitromicina. No hubo ninguna interacción farmacocinética significativa entre fluconazol y azitromicina. Anticonceptivos orales: Se han realizado dos estudios farmacocinéticos con anticonceptivos orales combinados y fluconazol a dosis múltiples. Fluconazol a dosis de 50 mg no produjo efectos relevantes sobre los niveles hormonales, pero con dosis de 200 mg diarios de fluconazol, el AUC de etinil-estradiol y de levonorgestrel, se incrementaron un 40% y un 24% respectivamente. Por ello, es poco probable que la utilización de múltiples dosis de fluconazol a dichas dosis, afecte a la eficacia de los anticonceptivos orales combinados.