FLUCONAZOL SANDOZ 50 MG CÁPSULAS DURAS EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Fluconazol está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas (ver sección 5.1). Fluconazol está indicado en adultos para el tratamiento de: meningitis criptocócica (ver sección 4.4), coccidioidomicosis (ver sección 4.4), candidiasis invasiva, candidiasis de las mucosas incluyendo las candidiasis orofaríngea y esofágica, candiduria y candidiasis mucocutánea crónica, candidiasis oral atrófica crónica (asociada al uso de prótesis dentales) cuando la higiene dental o el tratamiento tópico sean insuficientes, candidiasis vaginal, aguda o recurrente cuando el tratamiento local no sea adecuado, balanitis por Candida cuando el tratamiento local no sea adecuado, dermatomicosis, incluidas las producidas por Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor e infecciones dérmicas por Candida cuando el tratamiento sistémico esté indicado, la infección por Tinea unguinum (onicomicosis) cuando los tratamientos de elección no se consideren adecuados. Fluconazol está indicado en adultos para la profilaxis de: - recaídas de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de recidivas, - recaídas de candidiasis orofaríngea y esofágica en pacientes infectados con VIH, quienes tienen gran riesgo de experimentar recaídas, - reducir la incidencia de candidiasis vaginal recurrente (4 o más episodios al año), - profilaxis de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia prolongada (tales como pacientes con neoplasias hematológicas que reciben quimioterapia o pacientes receptores de un trasplante hematopoyético de células madre) (ver sección 5.1). Fluconazol está indicado en recién nacidos, lactantes, niños y adolescentes de 0 a 17 años: Fluconazol se utiliza para el tratamiento de la candidiasis de las mucosas (orofaríngea y esofágica), candidiasis invasiva, meningitis criptocócica y profilaxis de infecciones por Candida en pacientes inmunocomprometidos. Fluconazol se puede utilizar como tratamiento de mantenimiento para prevenir recidivas de meningitis criptocócica en pacientes con un alto riesgo de recurrencias (ver sección 4.4). El tratamiento se puede instaurar antes de conocerse los resultados de los cultivos y de las otras pruebas de laboratorio; sin embargo, una vez que los resultados estén disponibles, se debe ajustar el tratamiento antiinfeccioso de acuerdo a ellos. Se deben tener en cuenta las recomendaciones de las guías oficiales para el uso adecuado de los antifúngicos.

4.2 Posología y forma de administración

Posología La dosis se debe basar en la naturaleza y en la gravedad de la infección fúngica. El tratamiento de infecciones que requieran dosis múltiples se debe continuar hasta que los parámetros clínicos o las pruebas de laboratorios indiquen que la infección fúngica activa ha remitido. Un periodo de tratamiento inadecuado puede producir la recurrencia de la infección activa. Adultos Indicaciones Posología Duración del tratamiento Criptococosis Tratamiento de la meningitis criptocócica Dosis de carga: 400 mg el 1er día Dosis posteriores: 200 mg a 400 mg una vez al día Habitualmente durará de 6 a 8 semanas. En infecciones con riesgo para la vida, la dosis diaria puede ser incrementada a 800 mg al día. Tratamiento de mantenimiento para prevenir recidivas de la meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de recurrencia 200 mg una vez al día Indefinido a la dosis de 200 mg al día Coccidiomicosis 200 mg a 400 mg una vez al día 11 meses a 24 meses o más dependiendo del paciente. Se puede valorar la dosis de 800 mg una vez al día para algunas infecciones y especialmente para la enfermedad meníngea. Candidiasis invasiva Dosis de carga: 800 mg el 1er día Dosis posteriores: 400 mg una vez al día En general, la duración del tratamiento recomendada para la candidemia es de 2 semanas después del primer resultado negativo en un cultivo sanguíneo y la resolución de los signos y síntomas atribuibles a la candidemia. Tratamiento de candidiasis de las mucosas Candidiasis orofaríngea Dosis de carga: de 200 mg a 400 mg el 1er día Dosis posteriores: 100 mg a 200 mg una vez al día 7 a 21 días (hasta que la candidiasis orofaríngea esté en remisión). En pacientes con la función inmune gravemente comprometida se puede utilizar durante periodos de tiempo más largos. Candidiasis esofágica Dosis de carga: de 200 mg a 400 mg el 1er día Dosis posteriores: 100 mg a 200 mg una vez al día 14 a 30 días (hasta que la candidiasis esofágica esté en remisión). En pacientes con la función inmune gravemente comprometida se puede utilizar durante periodos de tiempo más largos. Candiduria 200 mg a 400 mg una vez al día 7 a 21 días. En pacientes con la función inmune gravemente comprometida se puede utilizar durante periodos más largos de tiempo. Candidiasis atrófica crónica 50 mg una vez al día 14 días Candidiasis mucocutánea crónica 50 mg a 100 mg una vez al día Hasta 28 días. Dependiendo de la gravedad de la infección o del compromiso del sistema inmunitario de base, se puede utilizar durante periodos de tiempo más largos. Profilaxis de las recaídas de candidiasis de las mucosas en pacientes infectados por VIH quienes tienen alto riesgo de sufrir una recaída. Candidiasis orofaríngea 100 mg a 200 mg al día o 200 mg 3 veces por semana. Periodo indefinido para los pacientes con supresión del sistema inmune crónica. Candidiasis esofágica 100 mg a 200 mg al día o 200 mg 3 veces por semana. Periodo indefinido para los pacientes con supresión del sistema inmune crónica. Candidiasis genital Candidiasis vaginal aguda Balanitis por Candida Tratamiento y profilaxis de la candidiasis vaginal recurrente (más de 4 episodios al año) 150 mg 150 mg cada tres días hasta un total de 3 dosis (día 1, 4 y 7) seguidos de 150 mg una vez a la semana como dosis de mantenimiento Dosis única Dosis de mantenimiento de 6 meses Dermatomicosis Tinea pedis Tinea corporis Tinea cruris Infecciones por Candida 150 mg una vez a la semana o 50 mg una vez al día 2 a 4 semanas. En caso de infección por Tinea pedis puede requerir tratamiento hasta 6 semanas Tinea versicolor 300 mg a 400 mg una vez a la semana 1 a 3 semanas 50 mg una vez al día 2 a 4 semanas Tinea unguium (onicomicosis) 150 mg una vez a la semana El tratamiento se debe continuar hasta que la uña infectada se reemplace (crezca uña no infectada). El sobrecrecimiento de la uñas de manos o pies puede requerir de 3 a 6 meses y de 6 a 12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento puede variar ampliamente en los individuos y en función de la edad. Después de un tratamiento satisfactorio a largo plazo para las infecciones crónicas, las uñas, en ocasiones, pueden quedar desfiguradas Profilaxis de la infecciones por Candida en pacientes con neutropenia prolongada 200 mg a 400 mg una vez al día El tratamiento debe comenzar varios días antes del comienzo anticipado de la neutropenia y durar hasta 7 días tras la recuperación de la neutropenia después de que el recuento de neutrófilos se eleve por encima de 1.000 células/mm3. Poblaciones especiales Edad avanzada La dosis debe ser ajustada en base a la función renal (ver “Insuficiencia renal”). Insuficiencia renal Fluconazol se excreta predominantemente en orina como principio activo inalterado. No se requieren ajustes de dosis en el tratamiento de dosis única. En pacientes (incluyendo a la población pediátrica) con insuficiencia de la función renal que reciban dosis múltiples de fluconazol, se les administrará una dosis inicial de 50 mg a 400 mg basándose en la dosis diaria recomendada para la indicación. Después de esta dosis de carga inicial, la dosis diaria (de acuerdo a la indicación) se debe basar en la siguiente tabla: Aclaramiento de creatinina (ml/min) Porcentaje de dosis recomendada > 50 100% ≤ 50 (sin diálisis) 50% Pacientes sometidos a diálisis regularmente 100% después de cada diálisis Los pacientes sometidos a diálisis regular deben recibir el 100% de la dosis recomendada después de cada diálisis; en los días sin diálisis, los pacientes deben recibir una dosis reducida de acuerdo con su aclaramiento de creatinina. Insuficiencia hepática Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática son limitados, por lo tanto fluconazol debe ser administrado con precaución en pacientes con disfunción hepática (ver secciones 4.4 y 4.8). Población pediátrica En la población pediátrica, no se debe exceder una dosis máxima de 400 mg al día. Al igual que para infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento está basada en la respuesta clínica y micológica del paciente. Fluconazol se administra como una dosis única diaria. Para los pacientes pediátricos con insuficiencia renal, ver dosificación en “Insuficiencia renal”. No se ha estudiado la farmacocinética de fluconazol en la población pediátrica con insuficiencia renal (ver la información debajo sobre los recién nacidos a término quienes a menudo padecen una inmadurez renal) Lactantes y niños (de 28 días a 11 años) Indicación Posología Recomendaciones Candidiasis de las mucosas Dosis inicial: 6 mg/kg Siguientes dosis: 3 mg/kg una vez al día La dosis inicial se puede utilizar el primer día para alcanzar los niveles del estado de equilibrio más rápidamente. Candidiasis invasiva Meningitis criptocóccica Dosis: 6 a 12 mg/kg una vez al día Dependiendo de la gravedad de la enfermedad Tratamiento de mantenimiento para prevenir recidivas de la meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de recurrencias Dosis: 6 mg/kg una vez al día Dependiendo de la gravedad de la enfermedad Profilaxis de infecciones por Candida en pacientes inmunocomprometidos Dosis: 3 a 12 mg/kg una vez al día Dependiendo de la extensión y de la duración de la neutropenia inducida (ver posología en adultos) Adolescentes (de 12 a 17 años) Dependiendo del peso y del desarrollo puberal, el prescriptor puede necesitar confirmar cuál es la posología más adecuada (adultos o niños). Los datos clínicos indican que los niños tienen un aclaramiento de fluconazol superior al observado en adultos. Dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos corresponden a dosis de 3, 6 y 12 mg/kg en niños para obtener una exposición sistémica comparable. No se ha establecido la seguridad y eficacia para la indicación de candidiasis genital en población pediátrica. Los datos de seguridad disponibles para otras indicaciones pediátricas se describen en la sección 4.8. Si el tratamiento para la candidiasis genital es imperativo en adolescentes (de 12 a 17 años), se establecerá la misma posología que en adultos. Recién nacidos a término (0 a 27 días) Los neonatos excretan fluconazol lentamente. Hay pocos datos farmacocinéticos que apoyen la posología en neonatos a término (ver sección 5.2). Grupo de edad Posología Recomendaciones Recién nacidos a término (0 a 14 días) Se debe administrar la misma dosis que para lactantes y niños cada 72 horas. No se debe exceder una dosis máxima de 12 mg/kg cada 72 horas Recién nacidos a término (15 a 27 días) Se debe administrar la misma dosis que para lactantes y niños cada 48 horas. No se debe exceder una dosis máxima de 12 mg/kg cada 48 horas Forma de administración Fluconazol se puede administrar por vía oral o mediante perfusión intravenosa, dependiendo del estado clínico del paciente. No hay necesidad de cambiar la dosis al transferir al paciente de la vía intravenosa a la oral o viceversa. Las cápsulas se deben tragar enteras con independencia de la ingesta de alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a otros compuestos azólicos relacionados o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Está contraindicada la administración de terfenadina a pacientes en tratamiento con dosis múltiples de 400 mg o superiores de fluconazol al día, en base a los resultados de un estudio de interacciones con dosis múltiples. Está contraindicada la coadministración de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan a través del citocromo P450 (CYP) 3A4, tales como cisaprida, astemizol , pimozida, quinidina y eritromicina en pacientes que reciban fluconazol (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

El uso concomitante de los siguientes medicamentos junto con fluconazol está contraindicado: Cisaprida Se han notificado acontecimientos cardiacos entre las que se incluye torsades de pointes en pacientes a los que se administró conjuntamente fluconazol y cisaprida. Un estudio controlado reveló que el uso concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y de 20 mg de cisaprida 4 veces al día produjo un incremento significativo en los niveles plasmáticos de cisaprida y una prolongación del intervalo QTc. La coadministración de cisaprida está contraindicada en pacientes que estén recibiendo fluconazol (ver sección 4.3). Terfenadina Se han realizado estudios de interacción debido a la aparición de disritmias cardiacas graves secundarias a la prolongación del intervalo QTc en pacientes que estaban recibiendo antifúngicos azólicos al mismo tiempo que terfenadina. Un estudio realizado con dosis diarias de 200 mg de fluconazol no demostró prolongación del intervalo QTc. Otro estudio en el que se utilizaron dosis diarias de 400 y 800 mg de fluconazol demostró que fluconazol a dosis de 400 mg al día o mayores incrementa significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando ésta se recibe de forma concomitante. El uso concomitante de fluconazol a dosis de 400 mg o superior con terfenadina está contraindicado (ver sección 4.3). Se debe monitorizar cuidadosamente al paciente en la administración concomitante de terfenadina y fluconazol a dosis inferiores a 400 mg al día. Astemizol La administración concomitante de fluconazol con astemizol puede disminuir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de las concentraciones plasmáticas de astemizol puede producir una prolongación del intervalo QT y en raras ocasiones torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección 4.3). Pimozida Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, la administración concomitante de fluconazol y pimozida puede dar lugar a una inhibición del metabolismo de pimozida. El aumento de las concentraciones plasmáticas de pimozida puede producir una prolongación del intervalo QT y en raras ocasiones torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y pimozida está contraindicada (ver sección 4.3). Quinidina Aunque no se ha estudiado in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con quinidina puede resultar en una inhibición del metabolismo de quinidina. El uso de quinidina se ha asociado con una prolongación del intervalo QT y casos raros de torsades de pointes. La coadministración de fluconazol y quinidina está contraindicada (ver sección 4.3). Eritromicina El uso concomitante de fluconazol y eritromicina puede incrementar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, torsades de pointes) y consecuentemente muerte súbita cardiaca. La administración concomitante de fluconazol y eritromicina está contraindicada (ver sección 4.3). El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos no está recomendado: Halofantrina Fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina por su efecto inhibitorio sobre el CYP3A4. El uso concomitante de fluconazol y halofantrina tiene el potencial de incrementar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, torsades de pointes) y consecuentemente muerte cardiaca súbita. Esta combinación se debe evitar (ver sección 4.4). El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos se debe usar con precaución: Amiodarona La administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede aumentar la prolongación del intervalo QT. Se debe tener precaución si el uso concomitante de fluconazol y amiodarona es necesario, en particular con dosis altas de fluconazol (800 mg). El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos puede requerir extremar la precaución o incluso ajustar la dosis: Efecto de otros medicamentos en fluconazol Rifampicina La administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una disminución en un 25% del AUC y un 20% de acortamiento de la semivida de fluconazol. Por ello, en pacientes que están recibiendo rifampicina de manera concomitante, se debe considerar un incremento en la dosis de fluconazol. Estudios de interacción han demostrado que, cuando se administra fluconazol oral conjuntamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o en pacientes sometidos a radioterapia por trasplante de médula ósea, no se produce afectación clínicamente significativa en la absorción de fluconazol. Hidroclorotiazida En un estudio de interacción farmacocinética, la coadministración de varias dosis de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40%. Con un efecto de dicha magnitud, no debería ser necesario modificar la pauta posológica de fluconazol en los sujetos que reciben diuréticos de forma concomitante. Efectos de fluconazol en otros medicamentos Fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 y CYP3A4. Fluconazol es además un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas mencionadas a continuación hay un riesgo de incrementar la concentración plasmática de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por tanto, siempre habrá que tener precaución cuando se empleen concomitantemente con alguno de los siguientes medicamentos y controlar cuidadosamente a los pacientes. Debido a la larga semivida de fluconazol, el efecto inhibidor enzimático persiste de 4 a 5 días después de suspender el tratamiento (ver sección 4.3) Alfentanilo Durante el tratamiento concomitante de fluconazol (400 mg) y alfentanilo por vía intravenosa (20 µg/kg) en voluntarios sanos, el AUC10 de alfentanilo se duplicó, probablemente mediante la inhibición del CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo. Amitriptilina, nortriptilina Fluconazol aumenta el efecto de amitriptilina y nortriptilina. Al iniciar la administración concomitante y tras la primera semana de tratamiento se deben monitorizar los niveles 5- nortriptilina y/o S-amitriptilina. Puede ser necesario ajustar la dosis de amitriptilina/nortriptilina. Amfotericina B La administración concomitante de fluconazol y amfotericina B a ratones infectados, tanto normales como inmunodeprimidos, tuvo el siguiente resultado: un pequeño efecto antifúngico aditivo en infecciones sistémicas por C. albicans, ausencia de interacción en infecciones intracraneales por Cryptococcus neoformans, y antagonismo de los dos medicamentos en infecciones sistémicas por A. fumigatus. Se desconoce la relevancia clínica de los resultados de estos estudios. Anticoagulantes En la experiencia postcomercialización, al igual que para otros antifúngicos azólicos, se han notificado acontecimientos hemorrágicos (cardenales, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena), asociados con incrementos en el tiempo de protrombina en pacientes que reciben fluconazol de forma concomitante con warfarina. Durante el tratamiento concomitante de fluconazol y warfarina, el tiempo de protombina se prolongó hasta 2 veces, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través del CYP2C9. En pacientes en tratamiento con anticoagulantes tipo cumarínico o derivados de indanediona a la vez que fluconazol, el tiempo de protombina debería ser cuidadosamente monitorizado. Puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante warfarina. Benzodiazepinas (de acción corta) p. ejemplo: midazolam, triazolam Después de la administración oral de midazolam, fluconazol produjo aumentos sustanciales de las concentraciones de midazolam y de sus efectos psicomotores. La administración concomitante de 200 mg de fluconazol y de 7,5 mg de midazolam por vía oral aumentó el AUC de midazolam y la semivida de eliminación 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración concomitante de 200 mg de fluconazol al día y de 0,25 mg de triazolam por vía oral aumentó el AUC de triazolam y la semivida de eliminación 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Se observaron efectos potenciados y prolongados de triazolam durante el tratamiento concomitante con fluconazol. Si es necesario el tratamiento concomitante con benzodiazepinas en pacientes en tratamiento con fluconazol, habrá que considerar el disminuir la dosis de benzodiazepinas, y los pacientes deberían ser monitorizados adecuadamente. Carbamazepina Fluconazol inhibe el metabolismo de carbamazepina, observándose un aumento de los niveles séricos de carbamazepina del 30 % tras la administración concomitante con fluconazol. Existe, por tanto, riesgo de desarrollar toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina dependiendo de la concentración alcanzada y del efecto. Antagonistas de los canales de calcio El isoenzima CYP3A4 está implicado en el metabolismo de algunos antagonistas de los canales de calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilo y felodipino). Por tanto, fluconazol puede incrementar la exposición sistémica de los antagonistas de los canales de calcio. Se recomienda la monitorización frecuente en busca de reacciones adversas cuando estos medicamentos se administren de forma concomitante con fluconazol. Celecoxib El tratamiento concomitante con fluconazol (200 mg al día) y celecoxib (200 mg), aumentó la Cmáx y el AUC de celecoxib en un 68 % y un 134 %, respectivamente. Puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad cuando se administre concomitantemente con fluconazol. Ciclofosfamida El tratamiento combinado con ciclofosfamida y fluconazol resulta en un aumento de los niveles séricos de bilirrubina y de creatinina. Se debe tener en consideración el riesgo de elevación de los niveles séricos de bilirrubina y creatinina cuando se valore la utilización de esta combinación. Fentanilo Se ha notificado un caso mortal de intoxicación por fentanilo debido a la posible interacción de fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos, se ha evidenciado que fluconazol prolonga significativamente la eliminación de fentanilo. Elevadas concentraciones de fentanilo pueden producir depresión respiratoria. Los pacientes deben ser controlados cuidadosamente por el riesgo potencial de depresión respiratoria. Puede ser necesario el ajuste de dosis de fentanilo. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa El riesgo de miopatía y de rabdomiólisis aumenta cuando se administra fluconazol concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan por el isoenzima CYP3A4, tales como atorvastatina, y simvastatina, o por el CYP2C9, como fluvastatina. Si se considera necesario el tratamiento concomitante, el paciente debe ser monitorizado en busca de síntomas de miopatía o rabdomiólisis y se debe controlar la concentración de la creatinquinasa (CK). El tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa se debe interrumpir si se elevan considerablemente las concentraciones de CK, o si se diagnostica o sospecha miopatía o rabdomiólisis. Ibrutinib Los inhibidores moderados del CYP3A4, como fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de ibrutinib y pueden incrementar el riesgo de toxicidad. Si no se puede evitar la combinación, reduzca la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) durante la duración del uso del inhibidor y realice una monitorización clínica del paciente. Olaparib Los inhibidores moderados del CYP3A4, como fluconazol, incrementan las concentraciones plasmáticas de olaparib; no se recomienda su uso concomitante. Si no se puede evitar la combinación, limite la dosis de olaparib a 200 mg dos veces al día. Immunosupresores (p. ej.: ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus) Ciclosporina Fluconazol aumenta significativamente la concentración plasmática y el AUC de ciclosporina. Durante el tratamiento concomitante de fluconazol 200 mg al día con ciclosporina (2,7 mg/kg/día) hay un incremento de 1,8 veces en el AUC de ciclosporina. Esta combinación se puede utilizar, reduciendo la dosis de ciclosporina dependiendo de la concentración de ciclosporina. Everolimus Aunque no se ha estudiado in vivo o in vitro, fluconazol puede incrementar las concentraciones séricas de everolimus a través de la inhibición del CYP3A4. Sirolimus Fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus debido, presumiblemente, a la inhibición del metabolismo de sirolimus vía CYP3A4 y glicoproteína-P. Se puede utilizar esta combinación siempre que se ajuste la dosis de sirolimus, en base al efecto/concentración observados. Tacrolimus Fluconazol puede incrementar hasta 5 veces la concentración sérica de tacrolimus administrado por vía oral, debido a la inhibición del metabolismo del tacrolimus a través del CYP3A4 en el intestino. No se han observado cambios farmacocinéticos significativos cuando tacrolimus se administra por vía intravenosa. Los niveles aumentados de tacrolimus se han asociado con nefrotoxicidad. Se debe reducir la dosis tacrolimus administrado por vía oral en base a la concentración de tacrolimus. Losartán Fluconazol inhibe la conversión de losartán en su metabolito activo (E-3174), que es el responsable de la mayor parte de la actividad antagonista del receptor de la angiotensina II, mecanismo de acción del losartán. Se recomienda monitorizar de forma continuada la presión arterial de los pacientes que reciben esta combinación. Metadona Fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de metadona. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) La Cmáx y el AUC de flurbiprofeno aumentaron un 23% y un 81% respectivamente cuando se administra concomitantemente con fluconazol, comparado con la administración de flurbiprofeno en monoterapia. De la misma manera, cuando se administró fluconazol concomitantemente con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmáx y el AUC del isómero farmacológicamente activo [S-(+)-ibuprofeno] aumentaron un 15% y un 82% respectivamente, comparado con la administración de ibuprofeno racémico en monoterapia. Aunque no se ha estudiado específicamente, fluconazol tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica de otros AINEs que se metabolizan por el CYP2C9 (p. ej. naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda monitorizar a los pacientes en busca de reacciones adversas y de signos de toxicidad relacionados con los AINEs. Puede ser necesario ajustar la dosis de los AINEs. Fenitoína Fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante repetida de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa causó un incremento del AUC24 de fenitoína del 75 % y de la Cmín del 128%. Si se administran concomitantemente ambos medicamentos, los niveles séricos de fenitoína deben ser monitorizados para evitar la toxicidad por fenitoína. Prednisona Se ha notificado un caso de un receptor de trasplante de hígado en tratamiento con prednisona que desarrolló una insuficiencia corticoadrenal aguda al suspender el tratamiento con fluconazol que llevaba recibiendo durante tres meses. Probablemente, la retirada de fluconazol causó un aumento de la actividad del CYP3A4 que condujo a un aumento en el metabolismo de prednisona. Por tanto, los pacientes que reciban concomitantemente un tratamiento de larga duración con prednisona y fluconazol deben ser estrechamente monitorizados en busca de síntomas de insuficiencia de la corteza suprarrenal cuando se suspenda el tratamiento con fluconazol. Rifabutina Fluconazol aumenta la concentración plasmática de rifabutina, aumentando el AUC de rifabutina hasta un 80%. Se han notificado episodios de uveítis en pacientes a quienes se les administró conjuntamente fluconazol y rifabutina. En el tratamiento de combinación deben ser estrechamente monitorizados en busca de síntomas de toxicidad por rifabutina. Saquinavir Fluconazol aumenta el AUC y la Cmáx de saquinavir aproximadamente un 50% y un 55% respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo hepático de saquinavir por el CYP3A4 y por la inhibición de la glicoproteína-P. No se ha estudiado la interacción ritonavir/saquinavir y puede ser más marcada. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de saquinavir. Sulfonilureas Se ha demostrado que fluconazol prolonga la semivida sérica de las sulfonilureas orales (p.ej., clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida), cuando se administran de forma concomitante a voluntarios sanos. Se recomienda monitorizar frecuentemente la glucemia y reducir la dosis de la sulfonilurea durante el tratamiento concomitante. Teofilina En un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de 200 mg diarios de fluconazol durante 14 días provocó un descenso de un 18% de la tasa media de aclaramiento plasmático de teofilina. Por ello, los pacientes que estén recibiendo altas dosis de teofilina, o los que tengan un riesgo alto de presentar toxicidad por teofilina, deben ser observados por si aparecen signos de toxicidad por teofilina mientras estén recibiendo fluconazol. El tratamiento debe ser modificado si aparecen signos de toxicidad. Tofacitinib La exposición a tofacitinib se incrementa cuando tofacitinib se administra de manera simultánea con medicamentos que producen tanto una inhibición moderada del CYP3A4 como una inhibición potente del CYP2C19 (p. ej., fluconazol). Por lo tanto, se recomienda la reducción de la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día cuando se combinen dichos medicamentos. Tolvaptan Cuando tolvaptan, un sustrato del CYP3A4, se administra concomitante con fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4, se incrementa significativamente la exposición a tolvaptan (200% en AUC; 80% en Cmáx) con el riesgo de incremento significativo en las reacciones adversas, particularmente la diuresis, deshidratación y fallo renal agudo. En caso de uso concomitante, la dosis de tolvaptan debe ser reducida como se indica en la información de prescripción de tolvaptán y el paciente debe ser monitorizado frecuentemente por cualquier reacción adversa asociada con tolvaptán. Alcaloides de la vinca Aunque no se ha estudiado, fluconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) y producir neurotoxicidad, posiblemente debido a un efecto inhibitorio sobre el CYP3A4. Vitamina A Se ha notificado un caso de un paciente en tratamiento concomitante con ácido retinoico todo-trans (una forma ácida de vitamina A) y fluconazol que desarrolló reacciones adversas relacionadas con el SNC, las cuales se manifestaron en forma de pseudotumor cerebral que remitió al suspender el tratamiento con fluconazol. Se puede utilizar esta combinación vigilando la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el SNC. Voriconazol (inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4) La coadministración por vía oral de voriconazol (400 mg cada 12 horas durante 1 día seguido de 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol (400 mg el primer día, seguido de 200 mg cada 24 horas durante 4 días) a 8 voluntarios sanos varones incrementó la Cmáx y el AUC? de voriconazol en una media del 57% (90% IC: 20%, 107%) y 79% (90% IC: 40%, 128%), respectivamente. No se han establecido las dosis reducidas y/o las frecuencias de voriconazol y fluconazol que eliminarían este efecto. Se recomienda la monitorización de los efectos adversos asociados a voriconazol si éste se utiliza secuencialmente después de fluconazol. Zidovudina Fluconazol aumenta la Cmáx y el AUC de zidovudina un 84% y un 74% respectivamente, como consecuencia de una reducción del aclaramiento de zidovudina oral de aproximadamente el 45%. La semivida de zidovudina se prolongó aproximadamente el 128% tras la administración concomitante de fluconazol. Aquellos pacientes que estén en tratamiento con esta combinación, deben ser controlados en cuanto a la aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede ser necesario reducir la dosis de zidovudina. Azitromicina En un estudio abierto, aleatorizado, triple cruzado en 18 sujetos sanos se evaluó el efecto de una única dosis oral de 1.200 mg de azitromicina en la farmacocinética de una única dosis oral de 800 mg de fluconazol, así como el efecto de fluconazol en la farmacocinética de azitromicina. No hubo ninguna interacción farmacocinética significativa entre fluconazol y azitromicina. Anticonceptivos orales Se han realizado dos estudios farmacocinéticos con anticonceptivos orales combinados y fluconazol a dosis múltiples. Fluconazol a dosis de 50 mg no produjo efectos relevantes sobre los niveles hormonales, pero con dosis de 200 mg diarios de fluconazol, el AUC de etinil-estradiol y de levonorgestrel, se incrementaron un 40% y un 24% respectivamente. Por ello, es poco probable que la utilización de múltiples dosis de fluconazol a dichas dosis, afecte la eficacia de los anticonceptivos orales combinados. Ivacaftor La administración concomitante con ivacaftor, un potenciador del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, triplica la exposición a ivacaftor e incrementa la exposición en 1,9 veces a su metabolito hidroximetil-ivacaftor (M1). Se recomienda una reducción de la dosis diaria de ivacaftor a 150 mg en pacientes que tomen concomitantemente inhibidores moderados del CYP3A, tales como fluconazol y eritromicina.