ROSUVASTATINA/EZETIMIBA KRKA 10 MG/10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia primaria Rosuvastatina/Ezetimiba Krka está indicado para terapia de sustitución como adyuvante de la dieta para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria en pacientes adultos adecuadamente controlados con rosuvastatina y ezetimiba administrados de forma concomitante, en el mismo nivel de dosis que en la combinación a dosis fijas, pero como medicamentos separados. Prevención de acontecimientos cardiovasculares Rosuvastatina/Ezetimiba Krka está indicado como terapia de sustitución en pacientes adultos adecuadamente controlados con rosuvastatina y ezetimiba administrados de forma concomitante, en el mismo nivel de dosis que en la combinación a dosis fijas, pero como medicamentos separados, para reducir el riesgo de acontecimientos cardiovasculares en pacientes con cardiopatía coronaria (CC) y antecedentes de síndrome coronario agudo (SCA).

4.2 Posología y forma de administración

Posología Antes de empezar con el tratamiento, el paciente debe seguir una dieta estándar para la disminución del colesterol y continuar con esta dieta durante el tratamiento con rosuvastatina/ezetimiba. La dosis recomendada para rosuvastatina/ezetimiba es un comprimido al día. Puede tomarlo a cualquier hora del día, junto con o sin alimentos. Antes de cambiar su tratamiento a rosuvastatina/ezetimiba los pacientes deben ser controlados con dosis estables de los monocomponentes tomados al mismo tiempo. La dosis de rosuvastatina/ezetimiba debe basarse en las dosis de los componentes individuales de la combinación en el momento de cambiar el tratamiento. Rosuvastatina/ezetimiba no es adecuado para el tratamiento inicial. El comienzo del tratamiento o el ajuste de la dosis, en caso necesario, solo se debe efectuar con los monocomponentes y, una vez establecidas las dosis adecuadas, es posible cambiar a la dosis adecuada de la combinación a dosis fijas. Administración conjunta con secuestrantes de ácidos biliares Rosuvastatina/ezetimiba debe tomarse ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares (ver sección 4.5). Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada En pacientes mayores de 70 años, se recomienda una dosis inicial de 5 mg de rosuvastatina (ver sección 4.4). No es necesario otro ajuste de dosis relacionado con la edad. Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min) la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. En pacientes con insuficiencia renal grave el uso de rosuvastatina/ezetimiba está contraindicado para todas las dosis (ver las secciones 4.3 y 5.2). Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con rosuvastatina/ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación de Child-Pugh > 9) (ver secciones 4.4 y 5.2.). Rosuvastatina/ezetimiba está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3). Raza Se ha observado una exposición sistémica aumentada a rosuvastatina en pacientes de origen asiático (ver secciones 4.4 y 5.2). En pacientes de origen asiático, la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. Polimorfismos genéticos Se ha demostrado que los polimorfismos SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC y ABCG2 (BCRP) c.421AA se asocian con un aumento de la exposición a rosuvastatina. Para los pacientes que se les conoce que tienen el genotipo c.521CC o c.421AA, se recomienda tomar la mitad de la dosis habitual recomendada y una dosis máxima de 20 mg de rosuvastatina una vez al día (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2). Dosis en pacientes con factores de predisposición a la miopatía En pacientes con factores de predisposición a la miopatía, la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg (ver sección 4.4). Terapia concomitante La rosuvastatina es un sustrato de varias proteínas transportadoras (por ej., OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) es mayor cuando rosuvastatina/ezetimiba se administra de forma concomitante con algunos medicamentos que aumentan la concentración plasmática de rosuvastatina debido a las interacciones con estas proteínas transportadoras (por ej., ciclosporina, ticagrelor y determinados inhibidores de la proteasa, incluidas combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir, y/o tipranavir; ver secciones 4.4 y 4.5). Siempre que sea posible, deben considerarse medicaciones alternativos, y, si fuese necesario, considerar suspender temporalmente el tratamiento con rosuvastatina/ezetimiba. En aquellas situaciones en las que sea inevitable la administración conjunta de estos medicamentos con rosuvastatina/ezetimiba , se debe analizar detenidamente el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante así como los ajustes posológicos de rosuvastatina (ver sección 4.5). Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de rosuvastatina/ezetimiba en niños menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, pero no se puede hacer una recomendación posológica. Forma de administración Vía oral. Rosuvastatina/ezetimiba debe tomarse una vez al día a la misma hora del día, con o sin alimentos. El comprimido debe tragarse entero con un trago de agua.

4.3 Contraindicaciones

Rosuvastatina/Ezetimiba está contraindicado: En pacientes con hipersensibilidad a los principios activos (rosuvastatina, ezetimiba) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. En pacientes con enfermedad hepática activa incluyendo elevaciones persistentes, injustificadas de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN) (ver sección 4.4). En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver sección 5.2). En pacientes con miopatía (ver sección 4.4). En pacientes en tratamiento concomitante con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección 4.5). En pacientes en tratamiento concomitante con ciclosporina (ver sección 4.5). Durante el embarazo y la lactancia y en mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados (ver sección 4.6).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Contraindicaciones: Ciclosporina: La administración concomitante de rosuvastatina/ezetimiba con ciclosporina está contraindicada (ver sección 4.3). Durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron, como media, 7 veces superiores a los observados en individuos sanos (ver Tabla 1). La administración concomitante no afectó a las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina. En un estudio, la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba a ocho pacientes sometidos a un trasplante renal con aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min y en tratamiento estable con ciclosporina, produjo un aumento de 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) del AUC media para ezetimiba total en comparación con una población control sana, de otro estudio (n=17) que estaba recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio diferente, se encontró en un paciente con trasplante renal y alteración renal grave que recibía ciclosporina y otros medicamentos, una exposición a ezetimiba total 12 veces superior a la encontrada en sujetos control que estaban recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio cruzado de 2 periodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días y una dosis única de 100 mg de ciclosporina el día 7, resultó en un aumento medio del 15 % en el AUC de ciclosporina (intervalo del 10 % de descenso al 51 % de aumento), en comparación con los resultados obtenidos tras la administración de una dosis de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la administración conjunta de ezetimiba y ciclosporina sobre la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Combinaciones no recomendadas: Inhibidores de la proteasa: Aunque se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición a la rosuvastatina (ver Tabla 1). Por ejemplo, en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de dos inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir/ 100 mg de ritonavir) en individuos sanos se asoció con un aumento de aproximadamente tres y siete veces respectivamente en el AUC y la Cmax. Se puede considerar el uso concomitante de rosuvastatina y algunas combinaciones de inhibidores de la proteasa tras analizar detenidamente ajustes posológicos de rosuvastatina basados en el aumento esperado de la exposición a la rosuvastatina (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5, Tabla 1). Ticagrelor: Ticagrelor inhibe el transportador BCRP, lo que provoca un aumento de 2,6 veces en el AUC de rosuvastatina, lo que puede resultar en un mayor riesgo de miopatía. Se deben considerar los beneficios de la prevención de eventos cardiovasculares adversos graves mediante el uso de rosuvastatina y los riesgos con el aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina. Inhibidores de proteínas transportadoras: La rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina/ezetimiba con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5, Tabla 1). Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol: La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo duplicó la Cmax y el AUC de la rosuvastatina (ver sección 4.4). De acuerdo con los resultados de los estudios de interacción específica no se espera ninguna interacción farmacocinética significativa entre rosuvastatina y fenofibrato, sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica. Gemfibrozilo, fenofibrato y otros fibratos aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente debido a que pueden provocar miopatía cuando se administran solos. Estos pacientes deben comenzar el tratamiento con la dosis de 5 mg. En pacientes que están recibiendo fenofibrato y ezetimiba, los médicos deben conocer el posible riesgo de colelitiasis y enfermedad de la vesícula biliar (ver secciones 4.4 y 4.8). Si se sospecha colelitiasis en un paciente que está recibiendo ezetimiba y fenofibrato, están indicadas exploraciones de la vesícula biliar y este tratamiento deberá interrumpirse (ver sección 4.8). La administración concomitante con fenofibrato o gemfibrozilo aumentó modestamente las concentraciones totales de ezetimiba (aproximadamente 1,5 y 1,7 veces respectivamente). No se ha estudiado la coadministración de ezetimiba con otros fibratos. Los fibratos pueden incrementar la excreción del colesterol a la bilis y producir colelitiasis. En estudios en animales, algunas veces ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar pero no en todas las especies (ver sección 5.3). No puede excluirse un riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico de ezetimiba. Ácido fusídico: No se han realizado estudios de interacción con rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis se puede ver aumentada por la administración de forma concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (ya sea farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún se desconoce. Se han producido notificaciones de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el tratamiento con rosuvastatina se debe interrumpir durante el tratamiento con ácido fusídico. Ver también sección 4.4. Otras interacciones: Antiácidos: La administración simultánea de antiácidos redujo la tasa de absorción de ezetimiba, pero no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad de ezetimiba. Esta reducción de la tasa de absorción no se consideró clínicamente relevante. La administración concomitante de rosuvastatina con una suspensión antiácida a base de hidróxido de aluminio y magnesio, originó una disminución de la concentración plasmática de la rosuvastatina de 50% aproximadamente. Este efecto se vio mitigado cuando se administró el antiácido 2 horas después de la administración de rosuvastatina. No se ha establecido la importancia clínica de esta interacción. Antagonistas de la vitamina K: La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio en doce varones adultos sanos. Sin embargo, se han recibido notificaciones después de la comercialización de aumento del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaron ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si se añade Rosuvastatina/Ezetimiba Krka a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico, o a fluindiona, el INR debe ser vigilado apropiadamente (ver sección 4.4). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o la escalada de la dosis con rosuvastatina en pacientes tratados de forma concomitante con antagonistas de la vitamina K (p.ej. warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede dar lugar a incrementos del Índice Normalizado Internacional (INR). La interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de rosuvastatina pueden resultar en una disminución del INR. En tales casos, es recomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR. Eritromicina: El uso concomitante de rosuvastatina y eritromicina originó una disminución del 20% del AUC0-t y una disminución del 30% de la Cmax de la rosuvastatina. Esta interacción puede estar causada por un incremento en la motilidad intestinal provocada por la eritromicina. Enzimas del citocromo P450: Los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que la rosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente importantes entre la rosuvastatina y el fluconazol (un inhibidor CYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (un inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4). En los estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del sistema del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos metabolizados por las isoenzimas 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 del citocromo P450 o por la N-acetiltransferasa. Colestiramina: La administración simultánea de colestiramina redujo el valor medio del área bajo la curva (AUC) de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) aproximadamente un 55 %. Es posible que el incremento en la reducción del colesterol-lipoproteína de baja densidad (C-LDL) que se produciría al añadir ezetimiba a colestiramina, disminuya como consecuencia de esta interacción (ver sección 4.2). Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS): La administración conjunta de rosuvastatina y un anticonceptivo oral originó un incremento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26% y 34%, respectivamente. Deben tenerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de rosuvastatina y THS y, por lo tanto, no se puede descartar un efecto similar. Sin embargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres y fue bien tolerada. Otros medicamentos: De acuerdo a los resultados de estudios específicos de interacción no se esperan interacciones importantes entre rosuvastatina y digoxina. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, glipizida, tolbutamida o midazolam en su administración concomitante. Cimetidina no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba cuando se administraron concomitantemente. Interacciones que precisan ajustes posológicos de la rosuvastatina (ver también Tabla 1): Cuando sea necesario administrar rosuvastatina conjuntamente con otros medicamentos conocidos por aumentar la exposición a la rosuvastatina, debe ajustarse la dosis. Empezar con una dosis de 5 mg de rosuvastatina una vez al día si el aumento esperado de la exposición (AUC) es de aproximadamente el doble o más. La dosis máxima diaria se ajustará de modo que no sea probable que la exposición prevista a la rosuvastatina sea mayor que la de una dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina tomada sin medicamentos que interaccionen, por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina con gemfibrozilo (aumento de 1,9 veces) y una dosis de 10 mg de rosuvastatina en combinación con atazanavir/ritonavir (aumento de 3,1 veces). Si se observa que el medicamento aumenta el AUC menos de 2 veces, no es necesario disminuir la dosis inicial pero se debe tener cuidado si la dosis de rosuvastatina es mayor de 20 mg. Tabla 1. Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la exposición a la rosuvastatina (AUC; en orden decreciente de magnitud ) en los ensayos clínicos publicados Aumento del AUC de la rosuvastatina 2 veces o mayor de 2 veces Posología del medicamento con el que interacciona Posología de la rosuvastatina Variación del AUC de rosuvastatina * Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días 10 mg, dosis única ↑ 7,4 veces Ciclosporina 75 mg a 200 mg, 2 veces al día, 6 meses 10 mg 1 vez al día, 10 días ↑ 7,1 veces Darolutamide 600 mg 2 veces al día, 5 días 5 mg, dosis única ↑ 5,2 veces Regorafenib 160 mg, 1 vez al día, 14 días 5 mg, dosis única ↑3,8 veces Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 vez al día, 8 días 10 mg, dosis única ↑ 3,1 veces Roxadustat 200mg, días alternos 10 mg, dosis única ↑ 2,9 veces Velpatasvir 100 mg, 1 vez al día 10 mg, dosis única ↑ 2,7 veces Momelotinib 200 mg, 1 vez al día, 6 días 10 mg, dosis única ↑ 2,7 veces Ticagrelor 90 mg, dos veces al día, 2 días 10 mg, dosis única ↑ 2,6 veces Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una vez al día/dasabuvir 400 mg 2 veces al día, 14 días 5 mg, dosis única ↑ 2,6 veces Teriflunomida, Leflunomida No disponible ↑ 2,5 veces Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días 10 mg, dosis única ↑ 2,3 veces Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días 5 mg, una vez al día, 7 días ↑ 2,2 veces Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2 veces al día, 17 días 20 mg 1 vez al día, 7 días ↑ 2,1 veces Capmatinib 400 mg 2 veces al día 10 mg, dosis única ↑ 2,1 veces Clopidogrel 300 mg de carga, seguidos de 75 mg a las 24 horas 20 mg, dosis única ↑2 veces Tafamidis 61 mg, 2 veces al día en los días 1 y 2, seguidos de una vez al día en los días del 3 al 9 10 mg, dosis única ↑ 2,0 veces Fostamatinib 100 mg 2 veces al día 20 mg, dosis única ↑ 2,0 veces Aumento del AUC de rosuvastatina menos de 2 veces Posología del medicamento con el que interacciona Posología de la rosuvastatina Variación del AUC de rosuvastatina * Febuxostat 120 mg 1 vez al día 10 mg, dosis única ↑ 1,9 veces Gemfibrozilo 600 mg 2 veces al día, 7 días 80 mg, dosis única ↑ 1,9 veces Eltrombopag 75 mg 1 vez al día, 5 días 10 mg, dosis única ↑ 1,6 veces Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 2 veces al día, 7 días 10 mg 1 vez al día, 7 días ↑ 1,5 veces Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 2 veces al día, 11 días 10 mg, dosis única ↑ 1,4 veces Dronedarona 400 mg 2 veces al día No disponible ↑1,4 veces Itraconazol 200 mg, 1 vez al día, 5 días 10 mg, dosis única ↑1,4 veces ** Ezetimiba 10 mg, 1 vez al día , 14 días 10 mg 1 vez al día, 14 días **↑1,2 veces Disminución en el AUC de la rosuvastatina Posología del medicamento con el que interacciona Posología de la rosuvastatina Variación del AUC de rosuvastatina * Eritromicina 500 mg 4 veces al día, 7 días 80 mg, dosis única ↓ 20% Baicalina 50 mg 3 veces al día, 14 días 20 mg, dosis única ↓ 47% *Los datos que se presentan como una variación de x veces representan una relación simple entre la administración conjunta y la rosuvastatina en monoterapia. Los datos que se presentan como % de variación representan el % de diferencia respecto a la rosuvastatina en monoterapia. El aumento se indica como “↑”, sin cambios como “↔”, disminución como “↓”. **Se han realizado varios estudios de interacción con diferentes posologías de rosuvastatina, la tabla muestra la relación más significativa AUC = área bajo la curva Los siguientes medicamentos/combinaciones no tuvieron un efecto clínicamente significativo en la relación de AUC de rosuvastatina durante la coadministración: Aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; Fenofibrato 67 mg, 3 veces al día durante 7 días; Fluconazol 200mg, un vez a1 día, dosis única; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2 veces al día durante 8 días; Ketoconazol 200 mg, dos veces al día durante 7 días; Rifampicina 450 mg, dosis única durante 7 días; Silimarina 140 mg, 3 veces al día durante 5 días. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, contraceptivos orales (etinil estradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida o midazolam en su administración concomitante. Cimetidina no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba cuando se administraron concomitantemente. Población pediátrica: Solo se han realizado estudios de interacción en adultos. Se desconoce la magnitud de la interacción en la población pediátrica.