Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

 

Apretude 600 mg suspensión inyectable de liberación prolongada

 

 

 

Cada vial contiene 600 mg de cabotegravir en 3 ml.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

 

 

 

Suspensión inyectable de liberación prolongada.

Suspensión de color blanco a rosa claro.

 

 

 

Apretude está indicado, en combinación con prácticas sexuales más seguras, para la profilaxis preexposición (PrEP) con el fin de reducir el riesgo de infección por VIH-1 adquirida por vía sexual en adultos y adolescentes que pesen al menos 35 kg, expuestos a alto riesgo (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

 

 

 

Apretude debe ser prescrito por un médico con experiencia en el manejo de la PrEP frente al VIH.

 

Cada inyección se debe administrar por un profesional sanitario.

 

Los usuarios se deben hacer un test de VIH-1 antes de iniciar cabotegravir y previamente a recibir cada inyección posterior de cabotegravir (ver sección 4.3). Una prueba combinada de antígeno/anticuerpo, así como una prueba basada en ARN del VIH, deben ser negativas. Se aconseja a los prescriptores que realicen ambas pruebas, incluso si el resultado de la prueba basada en ARN del VIH estuviera disponible tras la inyección de cabotegravir. Si no se dispone de una estrategia de diagnóstico combinada que incluya ambos test, el diagnóstico se deberá hacer según las guías locales aplicables.

 

Antes de iniciar Apretude, los profesionales sanitarios deben seleccionar cuidadosamente a los candidatos que acepten ajustarse al calendario de inyecciones requerido y asesorarles sobre la importancia de cumplir con las visitas programadas de dosificación para ayudar a reducir el riesgo de  adquirir la infección por VIH-1.

 

El profesional sanitario y el usuario pueden optar por utilizar los comprimidos de cabotegravir como inducción oral antes de comenzar con Apretude inyectable para evaluar la tolerabilidad, o bien pueden  decidir administrar directamente las inyecciones de Apretude (ver Tabla 1 y Tabla 2 para recomendaciones de dosificación).

 

Posología

 

Inducción oral

Consulte la ficha técnica de Apretude comprimidos orales para la información sobre la inducción oral.

 

Inyecciones

 

Inyecciones iniciales – separadas 1 mes

La dosis inicial recomendada es una inyección intramuscular de 600 mg. Si se ha hecho una inducción  oral, la primera inyección debe ser programada para el último día de inducción oral o durante los 3 días posteriores.

 

Un mes más tarde, se debe administrar una segunda inyección intramuscular de 600 mg. Los usuarios pueden recibir la segunda de las inyecciones iniciales de 600 mg hasta 7 días antes o después de la fecha programada de dosificación.

 

Inyecciones de continuación – separadas 2 meses

Tras la segunda inyección inicial, la dosis de continuación recomendada es una única inyección intramuscular de 600 mg administrada cada 2 meses. Los usuarios pueden recibir las inyecciones hasta 7 días antes o después de la fecha programada para la inyección.

 

Tabla 1 Pauta recomendada de dosificación intramuscular

 

		Inyecciones iniciales (separadas un mes)		Inyecciones de continuación (separadas dos meses)
Medicamento		Directamente inyección: meses 1 y 2   o   Después de inducción oral: meses 2 y 3		Dos meses después de la última Inyección inicial y cada 2 meses en adelante
Cabotegravir		600 mg		600 mg

 

Dosis omitidas

Los usuarios que falten a una visita programada de inyección deben ser reevaluados para asegurar que  la reanudación de la PrEP continúa siendo apropiada.

 

Si un usuario tiene previsto omitir una visita programada de inyección más de 7 días, puede utilizar un  comprimido de 30 mg de cabotegravir una vez al día (puente oral), durante un máximo de dos meses, para reemplazar una visita programada de inyección. La primera dosis de puente oral se debe tomar aproximadamente dos meses (+/- 7 días) después de la última inyección de cabotegravir. Para puentes orales de PrEP de más de dos meses de duración, se recomienda un régimen alternativo de PrEP.

 

La dosificación inyectable se debe reanudar el día en que se complete la dosificación oral o dentro de  los 3 días siguientes, como se recomienda en la Tabla 2.

 

Tabla 2   Recomendaciones posológicas después de la omisión de las inyecciones o tras un puente oral de PrEP para reemplazar una inyección

 

Dosis omitida
Tiempo transcurrido desde la última inyección	Recomendación
Si se omite la segunda inyección y el tiempo transcurrido desde la primera inyección es:
≤ 2 meses	Administrar una inyección de 600 mg tan pronto como sea posible y luego continuar con la pauta de dosificación cada 2 meses.
> 2 meses	Reiniciar al usuario con una dosis inicial de 600 mg, seguido de una segunda inyección inicial de 600 mg un mes después. Luego, continuar con la pauta de dosificación cada 2 meses.
Si omite la 3ª inyección o una inyección posterior y el tiempo transcurrido desde la última inyección es:
≤3 meses	Administrar una inyección de 600 mg tan pronto como sea posible y luego continuar con la pauta de dosificación cada 2 meses.
> 3 meses	Reiniciar al usuario con una dosis inicial de 600 mg, seguido de una segunda inyección inicial de 600 mg un mes después. Luego, continuar con la pauta de dosificación cada 2 meses.

 

Poblaciones especiales

 

Usuarios de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en usuarios de edad avanzada. Hay datos limitados disponibles acerca  del uso de cabotegravir en usuarios de 65 años de edad en adelante (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en usuarios con insuficiencia hepática de leve a moderada (clase A o B  en la escala de Child-Pugh). No se ha estudiado cabotegravir en usuarios con insuficiencia hepática grave (clase C en la escala de Child-Pugh, [ver sección 5.2]). Si se administra a un usuario con insuficiencia hepática grave, cabotegravir se debe usar con precaución.

 

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en usuarios con insuficiencia renal de leve a grave (CLcr < 30 ml/min y que no estén en diálisis [ver sección 5.2]). No se ha estudiado cabotegravir en usuarios con enfermedad renal en etapa terminal que reciben terapia de reemplazo renal. Como cabotegravir presenta una alta afinidad a proteínas, superior al 99%, no se espera que la diálisis altere la exposición  a cabotegravir. Si se administra a un usuario en terapia de reemplazo renal, cabotegravir se debe usar con precaución.

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de cabotegravir en niños y adolescentes con un peso  menor a 35 kg. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Para uso por vía intramuscular. Las inyecciones se deben administrar en la zona ventroglútea  (recomendada, por estar alejada de los principales nervios y vasos sanguíneos) o dorsoglútea.

 

Se debe tener cuidado para evitar la inyección accidental en un vaso sanguíneo.

 

Una vez introducida la suspensión en la jeringa, la inyección se debe administrar lo antes posible, pero  puede permanecer en la jeringa hasta 2 horas. Si el medicamento permanece en la jeringa más de 2 horas, se debe desechar la jeringa cargada y la aguja.

 

Cuando se administre una inyección de Apretude, el profesional sanitario debe tener en cuenta el Índice de Masa Corporal (IMC) del usuario para asegurar que la aguja es suficientemente larga para  alcanzar el músculo glúteo.

 

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Usuarios con serología de VIH-1 desconocida o positiva (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Uso concomitante junto con rifampicina, rifapentina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína o fenobarbital (ver sección 4.5).

 

 

 

Estrategia general para la prevención de la infección por VIH-1

 

Apretude puede no ser siempre efectivo en la prevención de la infeccion por el VIH-1 (ver sección 5.1). Las concentraciones de cabotegravir asociadas con una actividad antiviral significativa (> 4x la concentración inhibitoria del 90% (CI90) ajustada a proteínas, CI90-AP, ver sección 5.2) se alcanzan y se mantienen durante las horas posteriores al inicio de la inducción oral y durante los 7 días siguientes a la primera inyección (sin inducción oral). Se desconoce el tiempo exacto desde que se inicia Apretude para PrEP del VIH-1 hasta que se obtiene la máxima protección frente al VIH-1.

 

Apretude se debe utilizar para la PrEP como parte de una estrategia general para la prevención de la infección por el VIH-1 que incluya el uso de otras medidas de prevención frente al VIH-1 (por ejemplo, conocimiento de la serología de VIH-1, realización de pruebas regulares para otras infecciones de transmisión sexual, uso de condón).

 

Apretude solo se debe utilizar para reducir el riesgo de infección por VIH-1 en usuarios confirmados como VIH negativos (ver sección 4.3). Se debe volver a confirmar que los usuarios son negativos frente al VIH antes de cada inyección posterior de Apretude. Una prueba combinada de antígeno/anticuerpo, así como una prueba basada en el ARN del VIH, deben ser negativas. Se aconseja a los prescriptores que realicen ambas pruebas, incluso si el resultado de la prueba basada en el ARN del VIH está disponible después de la inyección de cabotegravir. Si no se dispone de una estrategia de pruebas combinadas que incluya ambas, las pruebas deberán seguir las guías locales aplicables, mientras se reciba Apretude.

 

Si aparecen síntomas clínicos compatibles con una infección vírica aguda y se sospecha de exposiciones recientes (< 1 mes) al VIH-1, se debe volver a confirmar la serología de VIH-1.

 

Riesgo potencial de resistencia

 

Existe un riesgo potencial de desarrollar resistencia a cabotegravir si un usuario se infecta por VIH-1 tanto antes de recibir, mientras recibe Apretude o tras la interrupción del tratamiento con Apretude (ver propiedades de acción prolongada de Apretude inyectable). Para minimizar este riesgo, es esencial confirmar su serología negativa de VIH-1 en cada inyección posterior de Apretude. Una prueba combinada de antígeno/anticuerpo, así como una prueba basada en el ARN del VIH, deben ser negativas. Se aconseja a los prescriptores que realicen ambas pruebas, incluso si el resultado de la prueba basada en el ARN del VIH está disponible después de la inyección de cabotegravir. Si no se dispone de una estrategia de pruebas combinadas que incluya ambas, las pruebas deberán seguir las guías locales aplicables.

 

Los usuarios que hayan sido diagnosticados de VIH-1 deberán comenzar un tratamiento antirretroviral (TAR) inmediatamente.

 

Apretude, por sí solo, no constituye un régimen completo para el tratamiento del VIH-1, de hecho han emergido mutaciones de resistencia frente al VIH-1 en algunos usuarios con infección por VIH-1 no detectada, mientras recibían Apretude.

 

Importancia de la adherencia

 

Se debe aconsejar periódicamente a los usuarios que se adhieran estrictamente a la pauta de dosificación recomendada tanto de inducción oral (en caso de que se decida hacer), como a la pauta de dosificación inyectable para reducir el riesgo de infección por el VIH-1 y el potencial desarrollo de resistencia.

 

Propiedades de acción prolongada de Apretude inyectable

 

Concentraciones residuales de cabotegravir pueden permanecer en la circulación sistémica de los usuarios durante periodos prolongados de tiempo (hasta 12 meses o más), por tanto, las características de liberación prolongada de Apretude inyectable se deben tener en cuenta cuando se interrumpa el medicamento y se tomen formas alternativas de PrEP de acción no prolongada, mientras o en cualquier momento en el que se presente el riesgo de contraer el VIH en los meses posteriores a la interrupción de Apretude (ver sección 5.2).

 

Los profesionales sanitarios deben valorar el beneficio-riesgo del uso de Apretude en usuarias en edad fértil o durante el embarazo (ver sección 4.6).

 

Reacciones adversas cutáneas graves (SCARs, por sus siglas en inglés)

 

Asociadas al tratamiento con cabotegravir, se han notificado muy raramente reacciones adversas cutáneas graves, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden ser potencialmente mortales.

 

En el momento de la prescripción, se debe informar sobre los signos y síntomas a los pacientes, y estos deben ser estrechamente monitorizados para detectar reacciones cutáneas. Si aparecen signos y síntomas sugestivos de estas reacciones, se debe suspender inmediatamente cabotegravir y considerar un tratamiento alternativo (según corresponda). Si el paciente ha desarrollado una reacción grave como SSJ o NET con el uso de cabotegravir, el tratamiento con cabotegravir no debe reiniciarse en este paciente en ningún momento.

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en asociación con inhibidores de la integrasa, incluido cabotegravir. Estas reacciones se caracterizaron como erupción cutánea, hallazgos constitucionales y, a veces, disfunción orgánica, incluyendo lesiones hepáticas. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Apretude y otros medicamentos sospechosos, si se desarrollan signos o síntomas de hipersensibilidad (que incluyen, pero no se limitan a, erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia o angioedema). Se debe controlar el estado clínico, incluyendo las aminotransferasas hepáticas, e iniciar el tratamiento apropiado (ver sección 4.2, Propiedades de acción prolongada de Apretude inyectable y sección 4.8).

 

Hepatotoxicidad

 

Se ha notificado hepatotoxicidad en un número limitado de usuarios que recibían cabotegravir con y sin enfermedad hepática conocida preexistente (ver sección 4.8). La administración de cabotegravir en inducción oral se utilizó en los estudios clínicos para ayudar a identificar usuarios que podían tener riesgo de hepatotoxicidad.

 

Se recomienda hacer un seguimiento clínico y de laboratorio y, si se confirma hepatotoxicidad, se debe interrupir el tratamiento con Apretude y los usuarios deben ser tratados conforme a su estado clínico (ver Propiedades de acción prolongada de Apretude inyectable).

 

Adolescentes

 

Se han notificado ideación suicida e intento de suicidio con cabotegravir, sobre todo en usuarios con enfermedades psiquiátricas preexistentes (ver sección 4.8). Aunque los estudios clínicos no mostraron una mayor incidencia de enfermedades psiquiátricas en adolescentes en comparación con sujetos adultos, dada la vulnerabilidad de la población adolescente, se debe aconsejar a los adolescentes antes prescribir, y periódicamente mientras se recibe Apretude, y ser tratados conforme a su estado clínico.

 

Interacción con otros medicamentos

 

Se debe tener precaución al prescribir Apretude inyectable junto con medicamentos que puedan reducir su exposición (ver sección 4.5).

 

 

Efecto de otros medicamentos en la farmacocinética de cabotegravir

 

Cabotegravir se metaboliza principalmente por la uridina difosfato glucuronosil transferasa (UGT) 1A1 y, en menor medida, por la UGT1A9. Se espera que los medicamentos que sean potentes inductores de la UGT1A1 o la UGT1A9, disminuyan las concentraciones plasmáticas de cabotegravir provocando una falta de eficacia (ver sección 4.3 y la Tabla 3 a continuación). En los metabolizadores lentos de UGT1A1, que representan una inhibición clínica máxima de UGT1A1, el AUC, Cmax y Ctau medios de cabotegravir oral aumentaron hasta 1,5 veces. No se recomienda ajustes de dosificación para Apretude en presencia de inhibidores de UGT1A1.

 

Cabotegravir es sustrato de la glicoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), sin embargo, dada su alta permeabilidad, no se espera alteración en la absorción cuando se administre conjuntamente con inhibidores de la P-gp o la BRCP.

 

Efecto de cabotegravir en la farmacocinética de otros medicamentos

 

In vivo, cabotegravir no tuvo un efecto sobre midazolam, un sustrato del citocromo P450 (CYP) 3A4.

In vitro, cabotegravir no indujo CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4.

 

In vitro, cabotegravir inhibió los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1 (IC50=0,81 µM) y OAT3 (IC50=0,41 µM). Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administren concomitantemente con sustratos de OAT1/3 de estrecho margen terapéutico (p.ej., metotrexato).

 

En base al perfil de interacción in vitro y clínico del fármaco, no se espera que cabotegravir altere las concentraciones de otros medicamentos antirretrovirales incluyendo inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido, inhibidores de la transcriptasa inversa  no nucleósidos, inhibidores de la integrasa, inhibidores de entrada e ibalizumab.

 

No se han realizado estudios de interacción de fármaco con cabotegravir inyección. Los datos de interacción del fármaco que se proporcionan en la Tabla 3 se han obtenido de estudios con cabotegravir oral (el aumento se indica como “↑”, disminución “↓”, sin cambio “↔”, el área bajo la curva de concentración versus tiempo “AUC”, la concentración máxima observada “Cmax”, la concentración al final del intervalo de administración “Cτ”).

 

Tabla 3 Interacciones con otros medicamentos

 

Medicamentos por áreas terapéuticas	Interacción Cambio en la media geométrica (%)	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Medicamentos antirretrovirales
Inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido: Etravirina	Cabotegravir ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↑ 4% Cτ ↔ 0%	Etravirina no cambió significativamente la concentración plasmática de cabotegravir. No se necesita ajustar la dosis de Apretude cuando se inician las inyecciones tras el uso de etravirina.
Inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido: Rilpivirina	Cabotegravir ↔ AUC ↑ 12% Cmax↑ 5% Cτ ↑ 14% Rilpivirina ↔ AUC ↓ 1% Cmax ↓ 4% Cτ ↓ 8%	Rilpivirina no cambió significativamente la concentración plasmática de cabotegravir o viceversa. No se necesita ajustar la dosis de Apretude o de rilpivirina cuando se administran conjuntamente.
Anticonvulsivantes
Carbamazepina Oxcarbazepina Fenitoína Fenobarbital	Cabotegravir ↓	Los inductores metabólicos pueden disminuir de forma significativa la concentración plasmática de cabotegravir. El uso concomitante está contraindicado (ver sección 4.3).
Antimicobacterianos
Rifampicina	Cabotegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 6%	La rifampicina disminuyó significativamente la concentración plasmática de cabotegravir lo cual es probable que resulte en una pérdida de efecto terapéutico. No se han establecido recomendaciones posológicas para la administración conjunta de Apretude con rifampicina y la administración conjunta de Apretude con rifampicina está contraindicada (ver sección 4.3).
Rifapentina	Cabotegravir ↓	La rifapentina puede disminuir significativamente la concentración plasmática de cabotegravir. El uso concomitante está contraindicado (ver sección 4.3).
Rifabutina	Cabotegravir ↓ AUC ↓ 21% Cmax ↓ 17% Cτ ↓ 26%	Cuando la rifabutina se empieza antes o de forma concomitante con la primera inyección inicial de cabotegravir, la pauta posológica recomendada de cabotegravir es una inyección de 600 mg seguida de la segunda dosis inicial de 600 mg dos semanas después y, tras esto, mensualmente, mientras se sigue en tratamiento con rifabutina.   Cuando se inicia rifabutina en el momento de la segunda dosis inicial o después, la pauta posológica recomendada es de 600 mg, mensualmente, mientras se sigue en tratamiento con rifabutina.   Después de interrumpir rifabutina, la pauta posológica recomendada de cabotegravir es de 600 mg cada dos meses.
Anticonceptivos orales
Etinilestradiol (EE) y Levonorgestrel (LNG)	EE ↔ AUC ↑ 2% Cmax ↓ 8% Cτ ↔0%   LNG ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 5% Cτ ↑ 7%	Cabotegravir no modificó significativamente las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol y levonorgestrel a un nivel clínicamente relevante. No se necesita ajustar la dosis de anticonceptivos orales cuando se administren conjuntamente con Apretude.

 

Población pediátrica

Los estudios de interacciones sólo se han realizado en adultos.

 

 

Mujeres en edad fértil

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre las características de liberación prolongada de cabotegravir inyectable.  Si una mujer planea quedarse embarazada, se deben valorar los beneficios y  riesgos de empezar/continuar la PrEP con Apretude (ver sección 4.4).

 

Embarazo

 

Hay datos limitados relativos al uso de cabotegravir en mujeres embarazadas. No se conoce el efecto  de cabotegravir durante el embarazo humano.

 

Cabotegravir no fue teratogénico cuando se estudió en ratas y conejas preñadas, pero exposiciones superiores a la dosis terapéutica mostraron toxicidad para la reproducción en animales (ver sección  5.3). No se conoce la relevancia para el embarazo humano.

 

No se recomienda utilizar Apretude inyectable durante el embarazo a no ser que el beneficio esperado  justifique el riesgo potencial para el feto.

 

Se ha detectado cabotegravir en la circulación sistémica hasta 12 meses o más después de una inyección, por tanto, se debe tener en cuenta la posibilidad de exposición fetal durante el embarazo (ver sección 4.4).

 

Lactancia

 

Aunque no se ha confirmado en humanos, se espera que cabotegravir se excrete a través de la leche materna en base a datos en animales. El cabotegravir puede estar presente en la leche materna hasta 12  meses o más después de la última inyección de Apretude.

 

Se recomienda que las mujeres solo den el pecho si los beneficios esperados justifican el riesgo  potencial para el bebé.

 

Fertilidad

 

No hay datos sobre el efecto de cabotegravir en la fertilidad humana masculina o femenina. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos de cabotegravir sobre la fertilidad masculina o  femenina (ver sección 5.3).

 

 

 

Se debe informar a los usuarios de que se han notificado mareos, somnolencia y fatiga durante el tratamiento con Apretude inyectable. Al valorar la capacidad de los usuarios para conducir o manejar  maquinaria, se debe tener en cuenta el estado clínico del usuario y el perfil de reacciones adversas de Apretude inyectable.

 

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas que se notificaron más frecuentemente en el estudio clínico HPTN 083 fueron:  reacciones en el lugar de la inyección (82%), cefalea (17%) y diarrea (14%).

 

Las reacciones adversas que se notificaron más frecuentemente en el estudio clínico HPTN 084 fueron: reacciones en el lugar de la inyección (38%), cefalea (23%) y aumento de las transaminasas (19%).

 

Se han notificado casos de reacciones cutáneas adversas graves como SSJ y NET en asociación con el tratamiento con cabotegravir (ver sección 4.4).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas para cabotegravir fueron identificadas en los estudios clínicos doble ciego de fase III, HPTN 083 y HPTN 084, y los datos poscomercialización. En el HPTN 083, la mediana de tiempo recibiendo producto de estudio ciego fue de 65 semanas y 2 días (desde 1 día a 156 semanas y 1 día), con una exposición total a cabotegravir de 3 270 personas-año. En el HPTN 084, la mediana de tiempo recibiendo producto de estudio ciego fue de 64 semanas y 1 día (desde 1 día a 153 semanas y 1 día), con una exposición total a cabotegravir de 1 920 personas-año.

 

Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas a cabotegravir en adultos y adolescentes se incluyen en la Tabla 4 por clasificación de órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes  (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000).

 

Tabla 4 Lista de reacciones adversas1

 

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA	Categoría de frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuentes	Hipersensibilidad*
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Sueños anormales Insomnio Depresión Ansiedad
	Poco frecuentes	Intento de suicidio; ideación suicida (especialmente en usuarios con una enfermedad psiquiátrica preexistente)
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Cefalea
	Frecuentes	Mareo
	Poco frecuentes	Somnolencia Reacciones vasovagales (en respuesta a inyecciones)
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Diarrea
	Frecuentes	Náuseas Dolor abdominal2 Flatulencias Vómitos
Trastornos hepatobiliares	Poco frecuentes	Hepatotoxicidad
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Erupción3
	Poco frecuentes	Urticaria* Angioedema*
	Muy raras	Síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica tóxica*
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes	Mialgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Pirexia5 Reacciones en el lugar de inyección4 (dolor6 y sensibilidad a la palpación, nódulo, induración)
	Frecuentes	Reacciones en el lugar de inyección4 (hinchazón, cardenales, eritema, calor, prurito, anestesia) Fatiga Malestar
	Poco frecuentes	Reacciones en el lugar de inyección4 (hematoma, decoloración, absceso)
Exploraciones complementarias	Muy frecuentes	Aumento de las transaminasas
	Poco frecuentes	Aumento de peso Aumento de bilirrubina en sangre

1 La frecuencia de las reacciones adversas identificadas se basa en todas las reacciones notificadas y no se limita a aquellas consideradas al menos posiblemente relacionadas por el investigador.

2Dolor abdominal incluye el siguiente término preferente agrupado en MedDRA: dolor abdominal alto y dolor abdominal.

3Erupción incluye los siguientes términos preferentes agrupados en MedDRA: erupción, erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción prurítica.

4Las RLI que figuran en la tabla se han observado en 2 o más participantes.

5La pirexia incluye los siguientes términos preferentes agrupados en MedDRA: pirexia y sensación de mucho calor. La mayoría de las reacciones adversas de pirexia se notificaron en la primera semana tras las inyecciones.

6En raras ocasiones puede provocar alteración temporal de la marcha al caminar.

*Consulte la sección 4.4.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones locales en el lugar de inyección (RLI)

En el HPTN 083, un 2% de los participantes interrumpieron cabotegravir por RLI. De 20 286 inyecciones, se notificaron 8 900 RLI. Un total de 2 117 participantes recibieron al menos una inyección. De los 1 740 (82%) participantes que experimentaron al menos una RLI, la gravedad máxima de las RLI notificadas fue leve (Grado 1, 34% de los participantes), moderada (Grado 2, 46% de los participantes) o grave (Grado 3, 3% de los participantes). Globalmente, la mediana de duración de las RLI fue de 4 días. El porcentaje de participantes que notificaron RLI en cada visita y la gravedad de las RLI disminuyó con el tiempo.

 

En el HPTN 084, ningún participante interrumpió cabotegravir por RLI. De 13 068 inyecciones, se notificaron 1 171 RLI. Un total de 1 519 participantes recibieron al menos una inyección. De los 578 (38%) participantes que experimentaron al menos una RLI, la gravedad máxima de las RLI notificadas fue leve (Grado 1, 25% de los participantes), moderada (Grado 2, 13% de los participantes) o grave (Grado 3, < 1% de los participantes). Globalmente, la mediana de duración de las RLI fue de 8 días. El porcentaje de participantes que notificaron RLI en cada visita y la gravedad de las RLI disminuyó generalmente con el tiempo.

 

Aumento de peso

A semana 41 y semana 97 del HPTN 083, los participantes que recibieron cabotegravir ganaron una mediana de peso de 1,2 kg (Rango Intercuartílico [RIC] -1,0 a 3,5 n=1 623) y 2,1 kg (RIC -0,9 a 5,9 n=601) desde el momento basal, respectivamente; aquellos en los grupos de tenofovir disoproxilo fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) ganaron una mediana de peso de 0,0 kg (RIC -2,1 a 2,4 n=1 611) y 1,0 kg (RIC -1,9 a 4,0 n=598) desde el momento basal, respectivamente.

 

A semana 41 y semana 97 del HPTN 084, los participantes que recibieron cabotegravir ganaron una mediana de peso de 2,0 kg (RIC 0,0 a 5,0 n=1 151) y 4,0 kg (RIC 0,0 a 8,0 n=216) desde el momento basal, respectivamente; aquellos en los grupos de tenofovir disoproxilo fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) ganaron una mediana de peso de 1,0 kg (RIC -1,0 a 4,0 n=1 131) y 3,0 kg (RIC-1,0 a 6,0 n=218) desde el momento basal, respectivamente.

 

Cambios en los valores bioquímicos

En ambos el HPTN 083 y el HPTN 084, se observó que una proporción similar de participantes de los brazos de cabotegravir y TDF/FTC presentaban niveles elevados de transaminasas hepáticas (ALT/AST) y el máximo incremento después del momento basal fue mayoritariamente de Grado 1 y 2. En el HPTN 083, el número de participantes en los brazos de cabotegravir vs TDF/FTC que experimentaron niveles máximos de ALT de Grado 3 o 4 posteriores al momento basal fueron 40 (2%) vs 44 (2%) y los niveles de AST de Grado 3 o 4 fueron 68 (3%) vs 79 (3%), respectivamente. En el HPTN 084, el número de participantes en los brazos de cabotegravir vs TDF/FTC que experimentaron niveles máximos de ALT de Grado 3 o 4 posteriores al momento basal fueron 12 ( < 1%) vs 18 (1%) y los niveles de AST de Grado 3 o 4 fueron 15 (< 1%) vs 14 (< 1%), respectivamente.

 

Algunos participantes en ambos brazos, cabotegravir y TDF/FTC, tuvieron como reacciones adversas un aumento en los niveles de AST o ALT, lo que dio lugar a la interrupción del producto del estudio. En el HPTN 083, el número de participantes en los grupos de cabotegravir vs TDF/FTC que interrumpieron por aumento de ALT fueron: 29 (1%) vs 31 (1%) y por aumento de AST fueron 7 (< 1%) vs 8 ( < 1%), respectivamente. En el HPTN 084, el número de participantes en los grupos de cabotegravir vs TDF/FTC que interrumpieron por aumento de ALT fueron: 12 (< 1%) vs 15 (< 1%) y no hubo interrupciones por aumento de AST.

 

Adolescentes

 

Los datos de dos ensayos clínicos multicéntricos abiertos en 64 adolescentes (menores de 18 años y con un peso ≥ 35 kg en el reclutamiento) no infectados por VIH, en situación de riesgo y que recibieron cabotegravir, no sugieren nuevos problemas de seguridad en adolescentes en comparación con el perfil de seguridad establecido para los adultos que recibieron cabotegravir para PrEP frente al VIH-1 en los estudios HPTN 083 y HPTN 084.

 

En base a los datos del análisis a semana 16 del estudio MOCHA en 23 adolescentes infectados por VIH (de al menos 12 años de edad y un peso ≥ 35 kg) que recibían terapia antirretroviral combinada, no se identificaron nuevos problemas de seguridad en adolescentes con la incorporación de cabotegravir oral seguido de cabotegravir inyectable (n=8), en comparación con el perfil de seguridad establecido en adultos (ver sección 5.1).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

No hay un tratamiento específico para la sobredosis de Apretude. Si se produce una sobredosis, se debe administrar al usuario un tratamiento de soporte con supervisión apropiada, según sea necesario.

 

Se sabe que cabotegravir se une en gran medida a proteínas plasmáticas; por lo tanto, es poco probable  que la diálisis ayude a eliminar el medicamento del cuerpo. El manejo de la sobredosis con Apretude inyectable debe tener en cuenta la exposición prolongada al medicamento después de una inyección (ver sección 4.4).

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, inhibidor de la integrasa, código ATC:

J05AJ04.

 

Mecanismo de acción

 

Cabotegravir inhibe la integrasa del VIH uniéndose al sitio activo de la integrasa y bloqueando la transferencia de la cadena de la integración de ácido desoxirribonucleico (ADN) retroviral, que es  esencial para el ciclo de replicación del VIH.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Actividad antiviral en cultivo celular

Cabotegravir mostró actividad antiviral frente a cepas de laboratorio de VIH-1 de tipo salvaje con una concentración media de cabotegravir necesaria para reducir la replicación viral en un 50 por ciento (CE50) de 2,22 nM en células mononucleares de sangre periférica (por sus siglas en inglés, PBMCs), 0,74 nM en células 293T y 0,57 nM en células MT-4. Cabotegravir demostró actividad antiviral en cultivo celular frente a un panel de 24 aislados clínicos de VIH-1 (tres de cada subtipo del grupo M: A, B, C, D, E, F, y G, y tres del grupo O) con valores de CE50 que oscilaron entre 0,02 nM y 1,06 nM para VIH-1. Los valores CE50 de cabotegravir frente a tres aislados clínicos de VIH-2 oscilaron entre 0,10 nM y 0,14 nM.

 

Actividad antiviral en combinación con otros medicamentos antivirales

Ningún medicamento con actividad anti-VIH inherente fue antagonista de la actividad antirretroviral  de cabotegravir (se realizaron evaluaciones in vitro en combinación con rilpivirina, lamivudina, tenofovir y emtricitabina).

 

Resistencia in vitro

Aislamiento de VIH-1 de tipo salvaje y actividad frente a cepas resistentes: durante el pasaje a lo largo de 112 días de la cepa de laboratorio VIH-1 IIIB no se observaron virus con un incremento en la CE50 de cabotegravir de >10 veces. Tras el pasaje de VIH-1 de tipo salvaje (con el polimorfismo T124A) en presencia de cabotegravir emergieron las siguientes mutaciones en la integrasa (IN): Q146L (rango de Fold Change [FC]=1,3-4,6), S153Y (rango de FC=2,8-8,4) e I162M (FC=2,8). Como se señala anteriormente, la detección de T124A es la selección de una variante minoritaria preexistente sin sensibilidad diferencial a cabotegravir. Durante el pasaje de VIH-1 de tipo salvaje NL-432 no se seleccionaron sustituciones de aminoácidos en la región de la integrasa en presencia de 6,4 nM de cabotegravir a Día 56.

 

De entre los mutantes múltiples, el mayor FC lo presentaron los mutantes que contenían Q148K o Q148R. E138K/Q148H resultó en una disminución de 0,92 veces en la sensibilidad a cabotegravir, pero E138K/Q148R resultó en una disminución de 12 veces en la sensibilidad y E138K/Q148K resultó  en una disminución de 81 veces en la sensibilidad a cabotegravir. G140C/Q148R y G140S/Q148R dieron como resultado una disminución de 22 y 12 veces en la sensibilidad a cabotegravir respectivamente. Si bien N155H no alteró la sensibilidad a cabotegravir, N155H/Q148R resultó en una  disminución de 61 veces en la sensibilidad a cabotegravir. Otros mutantes múltiples, que resultaron en una FC de entre 5 y 10, son: T66K/L74M (FC=6,3); G140S/Q148K (FC=5,6); G140S/Q148H (FC=6,1) y E92Q/N155H (FC=5,3).

 

Resistencia in vivo

 

HPTN 083

En el análisis primario del estudio HPTN 083, se produjeron 13 infecciones incidentes en el brazo de cabotegravir y 39 infecciones incidentes en el brazo de tenofovir disoproxilo fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC). En el brazo de cabotegravir, 5 de las infecciones incidentes ocurrieron mientras los participantes estaban recibiendo inyecciones de cabotegravir PrEP, 4 de los participantes recibieron las inyecciones en el momento pautado y 1 participante recibió una inyección fuera del calendario pautado. Cinco de las infecciones incidentes ocurrieron ≥ 6 meses después de la última dosis inyectada de cabotegravir PrEP. Tres de las infecciones incidentes ocurrieron durante el periodo  de inducción oral con cabotegravir.

 

Se intentó realizar el genotipado y fenotipado del VIH en la primera visita con carga viral del VIH > 500 copias/ml. De las 13 infecciones incidentes en el brazo de cabotegravir, 4 participantes tuvieron mutaciones de resistencia a inhibidores de integrasa (INI). En el brazo TDF/FTC, de los 4 participantes con resistencia a inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) (incluyendo 3 que tuvieron resistencias a múltiples clases) 3 tuvieron la M184V/I y uno la K65R.

 

Ninguno de los 5 participantes que se infectaron tras una interrupción prolongada de la administración  de cabotegravir (≥ 6 meses después de la última dosis inyectada de cabotegravir PrEP) tuvieron mutaciones de resistencia a INI. No se pudo obtener el genotipo ni el fenotipo de uno de los 5 participantes, dado que solo tenía 770 copias/ml de ARN del VIH-1. El fenotipo de la integrasa no se pudo obtener para uno de los 4 participantes restantes. Los 3 participantes restantes conservaron la sensibilidad a todos los INI.

 

Tres participantes se infectaron durante la fase de inducción oral, antes de recibir las inyecciones de cabotegravir. Un participante con niveles plasmáticos de cabotegravir indetectables no tuvo mutaciones de resistencia a INI y mantuvo la sensibilidad a todos los INI. Dos participantes con concentraciones plasmáticas de cabotegravir detectables tuvieron mutaciones de resistencia a INI. El primer participante tuvo las mutaciones de resistencia a INI E138E/K, G140G/S, Q148R y E157Q. El fenotipo de la integrasa no se pudo obtener. El segundo participante tuvo las mutaciones de resistencia  a INI E138A y Q148R. El fenotipo mostró que este virus fue resistente a cabotegravir (FC=5,92) pero sensible a dolutegravir (FC=1,69).

 

Cinco participantes adquirieron VIH-1, a pesar de que 4 participantes recibieran a tiempo las inyecciones de cabotegravir y un participante recibiera una inyección fuera del calendario pautado. Dos participantes tenían cargas virales demasiado bajas para ser analizadas. El tercer participante no tuvo mutaciones de resistencia a INI en la primera visita virémica (semana 17) pero tuvo R263K después de 112 y 117 días. Aunque no se pudo determinar el fenotipo 112 días después, el fenotipo del  día 117 mostró que este virus era sensible tanto a cabotegravir (FC=2,32) como a dolutegravir (FC=2,29). El cuarto participante tuvo las mutaciones de resistencia a INI G140A y Q148R. El fenotipo mostró resistencia a cabotegravir (FC=13) pero sensibilidad a dolutegravir (FC=2,09). El quinto participante no tuvo mutaciones de resistencia a INI.

 

A parte de las 13 infecciones incidentes, un participante más estaba infectado por VIH-1 en el reclutamiento y no tenía mutaciones de resistencia a INI en aquel momento. Sin embargo, 60 días después, se detectaron las mutaciones de resistencia a INI E138K y Q148K. No se pudo obtener el  fenotipo.

 

Después del análisis primario, se realizaron más test virológicos de forma retrospectiva para caracterizar mejor el momento de las infecciones incidentes por VIH. Como resultado, se determinó que una de las 13 infecciones incidentes en un participante que recibió a tiempo las inyecciones de cabotegravir resultó ser una infección prevalente.

 

HPTN 084

En el análisis primario del estudio HPTN 084, hubo 4 infecciones incidentes en el brazo de  cabotegravir y 36 infecciones incidentes en el brazo TDF/FTC.

 

En el brazo de cabotegravir, 2 infecciones incidentes ocurrieron mientras las participantes estaban recibiendo inyecciones, una participante recibió 3 inyecciones de cabotegravir más tarde de la fecha  programada y ambas fueron no-adherentes a cabotegravir oral.

 

Dos infecciones incidentes ocurrieron después de la última dosis oral de cabotegravir, ambas participantes fueron no-adherentes a cabotegravir oral. La primera visita con test de VIH positivo ocurrió aproximadamente 11 semanas después del reclutamiento para una participante y 57 semanas  después del reclutamiento para la otra.

 

El genotipado del VIH se intentó determinar en la primera visita con carga viral del VIH > 500 c/ml (primera visita virémica). Se dispuso de resultados de genotipado del VIH en 3 de las 4 participantes  del brazo de cabotegravir. No se detectaron mutaciones principales de resistencia a INI.

 

Se dispuso de resultados de genotipado del VIH en 33 de las 36 infecciones incidentes en el grupo TDF/FTC. Una participante tuvo una mutación principal de ITIAN(M184V), participante también  tuvo resistencia a inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) con la mutación K103N. Otras nueve participantes tuvieron resistencia ITINN (7 tuvieron K103N, sola o junto a E138A o P225H, 1 tuvo solo K101E, 1 tuvo solo E138K).

 

Después del análisis primario, se realizaron más test virológicos de forma retrospectiva para caracterizar mejor el momento de las infecciones por VIH-1. Como resultado, se determinó que 1 de las 4 infecciones incidentes por VIH-1 en participantes que recibieron cabotegravir, era una infección  prevalente.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia de cabotegravir para PrEP se ha evaluado en dos estudios aleatorizados (1:1), doble ciego, multicéntricos, de dos brazos y controlados. La eficacia de cabotegravir se comparó con la toma oral diaria de TDF/FTC.

 

Los participantes aleatorizados a recibir cabotegravir iniciaron la inducción oral con una dosificación de un comprimido de 30 mg de cabotegravir y un placebo oral de TDF/FTC al día, durante un máximo de 5 semanas, seguido de una inyección intramuscular (IM) de cabotegravir (una inyección de 600 mg, en los meses 1, 2 y posteriormente cada 2 meses, junto con un comprimido placebo al día). Los participantes aleatorizados a recibir TDF/FTC iniciaron TDF 300 mg/FTC 200mg oral y placebo oral de cabotegravir durante un máximo de 5 semanas, seguido de TDF 300 mg/FTC 200 mg oral diario y una inyección (IM) de placebo de cabotegravir (3 ml, 20% emulsión lipídica inyectable en los meses 1, 2 y posteriormente cada 2 meses).

 

HPTN 083

En HPTN 083, un estudio doble ciego de no inferioridad, 4.566 hombres cisgénero y mujeres transgénero que practican sexo con hombres, se aleatorizaron 1:1 a recibir cabotegravir (n=2 281) o TDF/FTC (n=2 285) como medicamento de estudio ciego hasta la semana 153.

 

A nivel basal, la mediana de edad de los participantes fue de 26 años, 12% mujeres transgénero, 72%  no caucásicos, 67% tenían < 30 años y < 1% eran mayores de 60 años.

 

La variable principal fue la tasa de infecciones por VIH incidentes entre los participantes aleatorizados  a cabotegravir oral y cabotegravir inyectable comparado con TDF/FTC oral (corregida para una parada  temprana). El análisis primario demostró la superioridad de cabotegravir comparado con TDF/FTC con una reducción del riesgo de adquirir una infección por VIH incidente del 66%, hazard ratio (IC 95%) 0,34 (0,18 a 0,62), test adicionales revelaron que una de las infecciones en el brazo de cabotegravir era prevalente, suponiendo por tanto una reducción del 69% en el riesgo de infección incidente respecto a TDF/FTC (ver Tabla 5).

 

Tabla 5 Variable de eficacia principal: Comparación de las tasas de infecciones por VIH incidentes durante la fase aleatorizada en el HPTN 083 (mITT, ampliación de test virológicos de forma retrospectiva)

 

	Cabotegravir (N=2 278)	TDF/FTC (N=2 281)	Valor de p para superioridad
Personas-año	3 211	3 193
Infecciones por VIH-1 incidentes (tasa de incidencia por 100 personas-año)	121 (0,37)	39 (1,22)
Hazard ratio (IC 95%)	0,31 (0,16 a 0,58)		p=0,0003

1Tras el análisis primario, se realizaron más test virológicos de forma retrospectiva para mejorar la caracterización del momento de las infecciones por VIH. Como resultado, una de las 13 infecciones incidentes en el brazo de cabotegravir resultó ser una infección prevalente. La hazard ratio original (IC 95%) del análisis  primario es 0,34 (0,18 a 0,62).

 

Los resultados de todos los análisis de subgrupos fueron consistentes con el efecto protector general, con una tasa menor de infecciones por VIH-1 incidentes observadas para los participantes aleatorizados al brazo de cabotegravir en comparación con los participantes aleatorizados al brazo de TDF/FTC (ver Tabla 6).

 

Tabla 6 Tasa de infecciones por VIH-1 incidentes por subgrupo en el HPTN 083 (mITT,  ampliación de test virológicos de forma retrospectiva)

 

Subgrupo	Cabotegravir incidencia por 100 personas-año	Cabotegravir personas-año	TDF/FTC incidencia por 100 personas-año	TDF/FTC personas-año	HR (IC 95%)
Edad
< 30 años	0,47	2 110	1,66	1 987	0,29 (0,15 a 0,59)
≥ 30 años	0,18	1 101	0,50	1 206	0,39 (0,08 a 1,84)
Género
HSH	0,35	2 836	1,14	2 803	0,32 (0,16 a 0,64)
TGW	0,54	371	1,80	389	0,34 (0,08 a 1,56)
Raza (EEUU)
Negra	0,58	691	2,28	703	0,26 (0,09 a 0,76)
No Negra	0,00	836	0,50	801	0,11 (0,00 a 2,80)
Región
EEUU	0,26	1 528	1,33	1 504	0,21 (0,07 a 0,60)
América Latina	0,49	1 020	1,09	1 011	0,47 (0,17 a 1,35)
Asia	0,35	570	1,03	581	0,39 (0,08 a 1,82)
África	1,08	93	2,07	97	0,63 (0,06 a 6,50)

HSH = Hombres cisgénero que tiene sexo con hombres

MTG = Mujeres transgénero que tiene sexo con hombres

 

HPTN-084

En el HPTN 084, un estudio doble ciego de superioridad, 3 224 mujeres cisgénero se aleatorizaron 1:1 y recibieron cabotegravir (n=1 614) o TDF/FTC (n=1 610) como medicamento de estudio ciego hasta la Semana 153.

 

A nivel basal, la mediana de edad de las participantes fue de 25 años, > 99% fueron no blancas, > 99% fueron mujeres cisgénero y 49% tenían < 25 años de edad, con una edad máxima de 45 años.

 

La variable principal fue la tasa de infecciones por VIH incidentes entre las participantes aleatorizadas a cabotegravir oral y cabotegravir inyectable comparado con TDF/FTC oral (corregida para una parada  temprana). El análisis primario demostró la superioridad (p < 0,0001) de cabotegravir comparado con TDF/FTC con una reducción del 88% en el riesgo de adquirir una infección por VIH incidente, hazard  ratio (IC 95%) 0,12 (0,05 a 0,31), test adicionales revelaron que 1 de las infecciones en el brazo de cabotegravir era prevalente, suponiendo por tanto una reducción del 90% en el riesgo de infección incidente respecto a TDF/FTC (ver Tabla 7).

 

Tabla 7    Variable principal de eficacia en el HPTN 084: Comparación de las tasas de infecciones por VIH incidentes durante la fase aleatorizada (mITT, ampliación de test virológicos de forma retrospectiva)

 

	Cabotegravir (N=1 613)	TDF/FTC (N=1 610)	Valor de p para superioridad
Personas-año	1 960	1 946
Infecciones por VIH- 1 incidentes (tasa de incidencia por 100 personas-año)	31 (0,15)	36 (1,85)
Hazard ratio (IC 95%)	0,10 (0,04 a 0,27)		p< 0,0001

1Tras el análisis primario, se realizaron más test virológicos de forma retrospectiva para mejorar la caracterización del momento de las infecciones por VIH. Como resultado, una de las 4 infecciones incidentes en  las participantes que recibieron cabotegravir resultó ser una infección prevalente. La hazard ratio original corregida para parada temprana (95%) del análisis primario es 0,12 (0,05 a 0,31).

 

Los resultados de los análisis de subgrupos previamente planificados fueron consistentes con el efecto  protector general, con una tasa menor de infecciones por VIH-1incidentes observadas para las participantes aleatorizdas al brazo de cabotegravir en comparación con las participantes aleatorizadas al brazo de TDF/FTC (ver Tabla 8).

 

Tabla 8 Tasa de infecciones por VIH-1 incidentes por subgrupo en el HPTN 084 (mITT, ampliación de test virológicos retrospectiva)

 

Subgrupo	Cabotegravir incidencia por 100 personas-año	Cabotegravir personas-año	TDF/FTC incidencia por 100 personas-año	TDF/FTC personas- año	HR (IC 95%)
Edad
<25 años	0,23	868	2,34	853	0,12 (0,03 a 0,46)
≥ 25 años	0,09	1 093	1,46	1 093	0,09 (0,02 a 0,49)
IMC
< 30	0,22	1 385	1,88	1 435	0,12 (0,04 a 0,38)
≥ 30	0,00	575	1,76	511	0,04 (0,00 a 0,93)

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados  de los ensayos realizados con Apretude inyectable en niños menores de 12 años, en la prevención de la  infección por VIH-1.

 

 

La farmacocinética (PK) de cabotegravir es similar entre sujetos sanos e infectados por el VIH. La variabilidad PK de cabotegravir es entre moderada y alta. En sujetos infectados por el VIH que participaron en estudios de Fase III, el %CVb entre sujetos para la Ctau osciló entre 39% y 48%. Se observó mayor variabilidad intersujeto con la administración de una dosis única de cabotegravir inyectable de acción prolongada, que oscilaba entre 65% hasta 76%.

 

 

Tabla 9 Parámetros farmacocinéticos tras la administración de cabotegravir oral una vez al día, y las inyecciones intramusculares de iniciación y de continuación cada 2 meses en adultos

 

Fase de dosificación	Régimen de dosificación	Media geométrica (Percentil 5; 95)1
		AUC(0-tau )2 (µg•h/ml)	Cmax (µg/ml)	Ctau (µg/ml)
Inducción oral3 (Opcional)	30 mg una vez al día	145 (93,5; 224)	8,0 (5,3; 11,9)	4,6 (2,8; 7,5)
Inyección inicial4	600 mg dosis inicial IM	1 591 (714; 3 245)	8,0 (5,3; 11,9)	1,5 (0,65; 2,9)
Inyección cada 2 meses5	600 mg cada 2 meses IM	3 764 (2 431; 5 857)	4,0 (2,3; 6,8)	1,6 (0,8; 3,0)

1 Los valores de los parámetros farmacocinéticos (PK) se basaron en estimaciones post-hoc individuales de modelos PK poblacionales para sujetos en los estudios de Fase III de cabotegravir en tratamiento.

2 tau es el intervalo de dosificación: 24 horas para la administración oral; 1 mes para las inyecciones iniciales o 2 meses para las inyecciones cada 2 meses de la suspensión inyectable de liberación prolongada.

3 Los valores de los parámetros farmacocinéticos de la inducción oral representan el estado estacionario.

4 Los valores de Cmax de la inyección inicial reflejan principalmente la dosificación oral porque la inyección inicial se administró el mismo día que la última dosis oral; sin embargo, los valores de AUC(0-tau) y Ctau reflejan la inyección inicial. Cuando se administró sin inducción oral a pacientes infectados por VIH (n=110), la media geométrica observada de cabotegravir (percentil 5; 95) Cmax (1 semana después de la inyección inicial) fue 1,89 µg/ml (0,438; 5,69) y el Ctau fue 1,43 µg/ml (0,403; 3,90).

5 Los valores de los parámetros farmacocinéticos representan el estado estacionario.

 

Absorción

 

Cabotegravir inyectable exhibe una farmacocinética de absorción limitada porque cabotegravir es lentamente absorbido desde el músculo glúteo hacia la circulación sistémica, resultando en concentraciones plasmáticas sostenidas. Después de una única dosis intramuscular de 600 mg, las concentraciones plasmáticas de cabotegravir son detectables el primer día con una concentración mediana de cabotegravir de 0,290 µg/ml tras 4 horas de la dosis, lo que está por encima de la CI90 -AP in-vitro de 0,166 µg/ml, y alcanza la concentración de plasma máxima con una mediana de Tmax de 7 días. Se alcanzan las concentraciones objetivo después de la inyección intramuscular (IM) inicial (ver Tabla 9). Se ha detectado cabotegravir en plasma hasta 52 semanas o más, tras la administración de una única inyección.

 

Distribución

 

Cabotegravir se une en gran medida (aproximadamente > 99%) a las proteínas plasmáticas humanas, según los datos in vitro. Tras la administración de comprimidos orales, el volumen de distribución oral  aparente medio (Vz/F) en plasma fue de 12,3 l. En humanos, la estimación del Vc/F de cabotegravir en  plasma fue de 5,27 l y el Vp/F fue de 2,43 l. Estas estimaciones de volumen, junto con la suposición de una F alta, sugieren cierta distribución de cabotegravir hacia el espacio extracelular.

 

Cabotegravir está presente en el tracto genital femenino y masculino, después de una única inyección IM de 600 mg, como se observa en un estudio con participantes sanos (n=15). La mediana de las concentraciones de cabotegravir en el Día 3 (la muestra de tejido PK más temprana) fue de 0,49 µg/ml  en tejido cervical, 0,29 µg/ml en fluido cervicovaginal, 0,37 µg/ml en tejido vaginal, 0,32 µg/ml en tejido rectal y 0,69 µg/ml en fluido rectal, lo que está por encima del PA-IC90 in vitro.

 

In vitro, cabotegravir no fue sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 o transportador de cationes orgánicos (OCT1).

 

Biotransformación

 

Cabotegravir se metaboliza principalmente por la UGT1A1 con un componente menor de la UGT1A9. Cabotegravir es el compuesto circulante predominante en plasma, representando > 90% del radiocarbono total plasmático. Tras su administración oral en humanos, cabotegravir se elimina principalmente a través del metabolismo; la eliminación renal de cabotegravir inalterado es baja (< 1% de la dosis). El cuarenta y siete por ciento del total de la dosis oral se excreta como cabotegravir inalterado por las heces. Se desconoce si todo o parte de esto se debe a fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado glucurónido, que puede ser degradado aún más para formar el compuesto original en la luz intestinal. Se observó que cabotegravir estaba presente en muestras de bilis duodenal. El metabolito glucurónido también estuvo presente en algunas, pero no en todas las muestras de bilis duodenal. El veintisiete por ciento de la dosis oral total se excreta en la orina, principalmente como el metabolito glucurónido (el 75% de la radioactividad urinaria, el 20% de la dosis total).

 

Cabotegravir no es un inhibidor clínicamente relevante de las siguientes enzimas y transportadores: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, y UGT2B17, P-gp, BCRP, bomba de exportación de sales biliares (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transportador de expulsión de toxinas y multifármaco (MATE) 1, MATE 2-K, proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP) 2 o MRP4.

 

Eliminación

 

La semivida aparente media de la fase terminal de cabotegravir está limitada por la tasa de absorción y  se estima que se encuentra entre 5,6 y 11,5 semanas tras una única inyección IM. Esta semivida aparente, significativamente más prolongada en comparación con la oral, refleja la eliminación desde  el lugar de inyección hacia la circulación sistémica. El CL/F aparente fue de 0,151 l/h.

 

Linealidad/No linealidad

 

La exposición plasmática a cabotegravir aumenta proporcional o ligeramente menos que proporcionalmente a la dosis, tras inyección IM única y repetida con dosis que oscilan entre 100 y 800 mg.

 

Polimorfismos

 

En un metaanálisis de ensayos con participantes sanos e infectados por el VIH, los participantes infectados por el VIH con genotipos de la UGT1A1 que confieren un metabolismo deficiente de cabotegravir, tuvieron un aumento medio de 1,2 veces del AUC, Cmax y Ctau de cabotegravir en el estado estacionario tras la administración de una inyección de acción prolongada, en comparación con  sujetos con genotipos asociados a un metabolismo normal a través de UGT1A1. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes. No se requiere un ajuste de dosis en usuarios con polimorfismos UGT1A1.

 

Poblaciones especiales

 

Género

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no revelaron que el género tuviera un efecto clínicamente  relevante sobre la exposición a cabotegravir. Además, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en las concentraciones de cabotegravir plasmático en el estudio por género HPTN 083 en función del género, incluyendo hombres cisgénero y mujeres transgénero con o sin uso de terapia hormonal de afirmación de genero. Por tanto, no es necesario el ajuste de dosis en función del género.

 

Raza

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no revelaron que la raza tuviera un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a cabotegravir, por lo que no es necesario el ajuste de dosis en función de  la raza.

 

Índice de masa corporal (IMC)

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no revelaron que el IMC tuviera un efecto clínicamente  relevante sobre la exposición a cabotegravir, por lo que no es necesario el ajuste de dosis en función  del IMC.

 

Adolescentes

Los análisis farmacocinéticos poblacionales de cabotegravir no revelaron diferencias clínicamente  relevantes en exposición entre los adolescentes infectados por el VIH y los participantes adultos infectados y no infectados por el VIH del programa de desarrollo de cabotegravir, por tanto, no es  necesario el ajuste de dosis en adolescentes que pesen ≥ 35 kg.

 

Tabla 10 Parámetros farmacocinéticos previstos tras la administración de cabotegravir oral una  vez al día, y de las inyecciones intramusculares iniciales y de continuación cada 2 meses, en adolescentes de 12 a < 18 años (≥ 35 kg)

 

 

Fase de dosificación	Régimen de dosificación	Media geométrica (Percentil 5; 95)1
		AUC(0-tau )2 (µg•h/ml)	Cmax (µg/ml)	Ctau (µg/ml)
Inducción oral3 (Opcional)	30 mg una vez al día	193 (106; 346)	14,4 (8,02; 25,5)	5,79 (2,48; 12,6)
Inyección inicial4	600 mg dosis inicial IM	2 123 (881; 4 938)	11,2 (5,63;21,5)	1,84 (0,64;4,52)
Inyección cada 2 meses5	600 mg cada 2 meses IM	4 871 (2 827; 8 232)	7,23 (3,76;14,1)	2,01 (0,64;4,73)

1 Los valores de los parámetros farmacocinéticos (PK) se basaron en simulaciones de modelos PK poblacionales  en una población virtual de adolescentes infectados por el VIH-1 con un peso de 35-156 kg.

2 tau es el intervalo de dosificación: 24 horas para la administración oral; 1 mes para las inyecciones iniciales, 2  meses para las inyecciones IM cada 2 meses de la suspensión inyectable de liberación prolongada.

3 Los valores de los parámetros farmacocinéticos de la inducción oral representan el estado estacionario.

4 Los valores de Cmax de la inyección inicial reflejan principalmente la dosificación oral porque la inyección inicial se administró el mismo día que la última dosis oral; sin embargo, los valores de AUC(0-tau) y Ctau reflejan la inyección inicial.

5 Los valores de los parámetros farmacocinéticos representan el estado estacionario.

 

Pacientes de edad avanzada

Los análisis farmacocinéticos poblacionales de cabotegravir no revelaron que la edad tuviera un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a cabotegravir. Los datos farmacocinéticos de cabotegravir en sujetos de >65 años de edad son limitados.

 

Insuficiencia renal

No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre sujetos con insuficiencia renal grave (CLcr<30 ml/min y que no estén en diálisis) y sujetos sanos pareados. No es  necesario el ajuste de dosis en usuarios con insuficiencia renal de leve a grave (que no estén en diálisis). No se ha estudiado cabotegravir en usuarios en diálisis.

 

Insuficiencia hepática

No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre sujetos con insuficiencia hepática moderada y sujetos sanos pareados. No es necesario el ajuste de dosis en usuarios con insuficiencia hepática de leve a moderada (clase A o B en la escala de Child-Pugh). No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave (clase C en la escala de Child-Pugh) sobre la farmacocinética de cabotegravir.

 

 

Carcinogénesis y mutagénesis

 

Cabotegravir no fue mutagénico o clastogénico en ensayos in vitro en bacterias y cultivos de células de mamíferos, ni en ensayos in vivo de micronúcleos en roedores. Cabotegravir no fue carcinogénico  en estudios a largo plazo en ratones ni en ratas.

 

Estudios de toxicología para la reproducción

 

No se observó ningún efecto sobre la fertilidad de machos o hembras en ratas tratadas con cabotegravir a dosis orales de hasta 1 000 mg/kg/día (> 20 veces la exposición en humanos a la dosis  máxima recomendada [MRHD, por sus siglas en inglés] de 30 mg/día por vía oral).

 

En un estudio de desarrollo embriofetal no se produjeron resultados adversos en el desarrollo tras la  administración oral de cabotegravir a conejas preñadas hasta una dosis tóxica materna de 2 000 mg/kg/día (0,66 veces la exposición en humanos a la MRHD oral) o en ratas preñadas a dosis de hasta 1 000 mg/kg/día (> 30 veces la exposición en humanos a la MRHD oral). En ratas, se observaron alteraciones en el crecimiento fetal (disminución del peso corporal) a 1 000 mg/kg/día. Los estudios en ratas preñadas mostraron que cabotegravir atraviesa la placenta y puede detectarse en el tejido fetal.

 

En estudios prenatales y posnatales (PPN) en ratas, cabotegravir indujo de forma reproducible un inicio retardado del parto y un aumento en el número de mortinatos y mortalidad neonatal a dosis orales de 1 000 mg/kg/día (> 30 veces la exposición en humanos a la MRHD oral). Una dosis más baja de 5 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la exposición en humanos a la MRHD oral) de cabotegravir no se asoció con un parto tardío o mortalidad neonatal. En estudios con conejos y ratas, no hubo ningún efecto sobre la supervivencia cuando los fetos nacieron por cesárea. Dada la relación de exposición, se desconoce la relevancia para los seres humanos.

 

Toxicidad a dosis repetidas

 

Se ha evaluado el efecto del tratamiento diario prolongado con dosis altas de cabotegravir en estudios  de toxicidad de dosis repetidas por vía oral en ratas (26 semanas) y en monos (39 semanas). No hubo efectos adversos relacionados con el fármaco en ratas ni en monos que tomaban cabotegravir por vía oral en dosis de hasta 1 000 mg/kg/día o 500 mg/kg/día, respectivamente.

 

En un estudio de toxicidad en monos de 14 y 28 días, se observaron efectos gastrointestinales (GI) (pérdida de peso corporal, emesis, heces sueltas/acuosas y deshidratación de moderada a grave) y fueron el resultado de la administración local del fármaco (oral) y no de toxicidad sistémica.

 

En un estudio de 3 meses en ratas, cuando se administró cabotegravir mediante inyección subcutánea (SC) mensual (hasta 100 mg/kg/dosis); inyección IM mensual (hasta 75 mg/kg/dosis) o inyección SC semanal (100 mg/kg/dosis), no se observaron efectos adversos ni nuevas toxicidades en órganos diana (a exposiciones > 49 veces la exposición en humanos a la MRHD de dosis IM de 600 mg).

 

 

Manitol (E421)

Polisorbato 20 (E432)

Macrogol (E1521)

Agua para preparaciones inyectables

 

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros  medicamentos.

 

 

 

Vial sin abrir

 

3 años

 

Periodo de validez en jeringa

 

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 2 horas a 25ºC.

Una vez la suspensión se ha introducido en la jeringa, la inyección se debe administrar lo antes posible, aunque puede conservarse en la jeringa hasta 2 horas. Si se superan las 2 horas, desechar el  medicamento, la jeringa y la aguja. Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario.

 

 

 

Vial sin abrir

 

No congelar.

 

Medicamento en suspensión en la jeringa

 

No conservar a más de 25ºC (ver sección 6.3).

 

 

 

Vial de vidrio de tipo I topacio de 3 ml, con tapón de goma de bromobutilo y un sello de aluminio gris  con una tapa abatible de plástico naranja.

 

Tamaño de envase de 1 vial o 25 viales. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños  de envases.

 

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Sujete el vial con firmeza y agítelo enérgicamente durante 10 segundos completos. Invierta el vial y  compruebe la resuspensión. Debe de tener un aspecto uniforme. Si la suspensión no es uniforme, vuelva a agitar el vial. Es normal ver pequeñas burbujas de aire.

 

Las instrucciones completas para el uso y manejo de Apretude inyectable se proporcionan en el  prospecto (ver las Instrucciones de uso).

 

 

 

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H,

3811 LP Amersfoort

Países Bajos

 

 

 

EU/1/23/1760/002

EU/1/23/1760/003

 

 

 

Fecha de la primera autorización: 15 septiembre 2023

 

 

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La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea  de Medicamentos http://www.ema.europa.eu,< y en la página web de la {Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)} (http://www.aemps.gob.es/)}.>