ATEROGER 10 MG/10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia Ateroger está indicado como adyuvante de la dieta para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria como terapia de sustitución en pacientes adultos adecuadamente controlados con los monocomponentes administrados de forma concomitante en el mismo nivel de dosis que en la combinación a dosis fijas, pero como medicamentos separados. Prevención de acontecimientos cardiovasculares Ateroger está indicado como terapia de sustitución en pacientes adultos con cardiopatía coronaria (CC) y antecedentes de síndrome coronario agudo (SCA), que estén adecuadamente controlados con los monocomponentes administrados de forma concomitante, al mismo nivel de dosis que en la combinación a dosis fijas, pero como medicamentos separados.

4.2 Posología y forma de administración

Posología El paciente debe seguir una dieta baja en grasas adecuada y continuar con esta dieta durante el tratamiento con rosuvastatina/ezetimiba. Ateroger puede administrarse en dosis de 10/10 mg a 20/10 mg. La dosis recomendada es de un comprimido de la concentración dada al día. Se puede tomar con o sin alimentos. Ateroger no es adecuado para el tratamiento inicial. El tratamiento de inicio solo se debe efectuar con los monocomponentes y, una vez establecidas las dosis adecuadas, es posible cambiar a la dosis adecuada de la combinación a dosis fijas. El tratamiento debe individualizarse según los niveles deseados de lípidos, el objetivo recomendado del tratamiento y la respuesta del paciente. Se puede realizar un ajuste de la dosis después de 4 semanas cuando sea necesario. Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de rosuvastatina/ezetimiba en niños menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, y 5.2, pero no se puede hacer una recomendación posológica. Pacientes de edad avanzada En pacientes mayores de 70 años, se recomienda una dosis inicial de 5 mg de rosuvastatina (ver sección 4.4). La combinación a dosis fijas no es adecuada para el tratamiento inicial. El tratamiento de inicio solo se debe efectuar con los monocomponentes y, una vez establecidas las dosis apropiadas, es posible cambiar a la dosis adecuada de la combinación a dosis fijas. Pacientes con insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min) la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. La combinación a dosis fijas no es adecuada para el tratamiento inicial. El inicio del tratamiento solo debe hacerse con los monocomponentes y, después de ajustar las dosis adecuadas, se puede cambiar a la combinación a dosis fija con la concentración adecuada. En pacientes con insuficiencia renal grave el uso de Ateroger está contraindicado para cualquier dosis (ver las secciones 4.3 y 5.2). Pacientes con insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con Ateroger en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación de Child-Pugh >9) (ver secciones 4.4 y 5.2.). Rosuvastatina/ezetimiba está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3). Raza Se ha observado una exposición sistémica aumentada a rosuvastatina en pacientes de origen asiático (ver las secciones 4.4 y 5.2). En pacientes de origen asiático, la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. La combinación a dosis fijas no es adecuada para el tratamiento inicial. El tratamiento de inicio solo debe hacerse con los monocomponentes y, después de ajustar las dosis adecuadas, se puede cambiar a la combinación a dosis fija con la concentración adecuada. Polimorfismos genéticos Se sabe que tipos específicos de polimorfismos genéticos (genotipos de SLCO1B1 [OATP1B1] c.521CC y ABCG2 [BCRP] c.421AA) pueden provocar una exposición aumentada a la rosuvastatina (ver sección 5.2). En los pacientes que se sabe que presentan estos tipos de polimorfismos, se recomienda una dosis diaria menor de Ateroger. Dosis en pacientes con factores de predisposición a la miopatía En pacientes con factores de predisposición a la miopatía, la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg (ver sección 4.4). La combinación a dosis fijas no es adecuada para el tratamiento inicial. El tratamiento de inicio solo debe hacerse con los monocomponentes y, después de ajustar las dosis adecuadas, se puede cambiar a la combinación a dosis fija con la concentración adecuada. Terapia concomitante La rosuvastatina es un sustrato de varias proteínas transportadoras (por ej., OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) es mayor cuando Ateroger se administra de forma concomitante con algunos medicamentos que aumentan la concentración plasmática de rosuvastatina debido a las interacciones con estas proteínas transportadoras (por ej., ciclosporina y determinados inhibidores de la proteasa, incluidas combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir, y/o tipranavir; ver las secciones 4.4 y 4.5). Siempre que sea posible, deben considerarse medicaciones alternativas, y, si fuese necesario, considerar suspender temporalmente el tratamiento con Ateroger. En aquellas situaciones en las que sea inevitable la administración conjunta de estos medicamentos con Ateroger, se debe analizar detenidamente el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante así como los ajustes posológicos de rosuvastatina (ver sección 4.5). Administración concomitante con secuestradores de ácidos biliares Ateroger se debe tomar ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de la administración de un secuestrador de ácidos biliares (ver sección 4.5). Forma de administración Vía oral. Ateroger debe tomarse una vez al día a la misma hora del día, con o sin alimentos. El comprimido debe tragarse entero con un poco de agua.

4.3 Contraindicaciones

Ateroger está contraindicado – en pacientes con hipersensibilidad a los principios activos (rosuvastatina, ezetimiba) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. – en pacientes con enfermedad hepática activa incluyendo elevaciones persistentes, injustificadas de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN) (ver sección 4.4). – durante el embarazo y lactancia y en mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados (ver sección 4.6). – en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver sección 5.2). – en pacientes con miopatía (ver sección 4.4). – en pacientes en tratamiento concomitante con ciclosporina (ver sección 4.5). - en pacientes que estén recibiendo de forma concomitante tratamiento de combinación con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Contraindicaciones Ciclosporina: durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron, como media, 7 veces superiores a los observados en individuos sanos (ver Tabla 1). La administración concomitante no afectó a las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina. Ateroger está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina (ver sección 4.3). En un estudio, la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba a ocho pacientes sometidos a un trasplante renal con aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min y en tratamiento estable con ciclosporina, produjo un aumento de 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) del AUC media para ezetimiba total en comparación con una población control sana, de otro estudio (n=17) que estaba recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio diferente, se encontró en un paciente con trasplante renal y alteración renal grave que recibía ciclosporina y otros medicamentos, una exposición a ezetimiba total 12 veces superior a la encontrada en sujetos control que estaban recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio cruzado de 2 periodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días y una dosis única de 100 mg de ciclosporina el día 7, resultó en un aumento medio del 15% en el AUC de ciclosporina (intervalo del 10% de descenso al 51% de aumento), en comparación con los resultados obtenidos tras la administración de una dosis de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la administración conjunta de ezetimiba y ciclosporina sobre la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Combinaciones no recomendadas Inhibidores de la proteasa: aunque se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición a la rosuvastatina (ver Tabla 1). Por ejemplo, en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de dos inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir/ 100 mg de ritonavir) en individuos sanos se asoció con un aumento de aproximadamente tres y siete veces respectivamente en el AUC y la Cmax. Se puede considerar el uso concomitante de rosuvastatina y algunas combinaciones de inhibidores de la proteasa tras analizar detenidamente ajustes posológicos de rosuvastatina basados en el aumento esperado de la exposición a la rosuvastatina (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5 Tabla 1). La combinación no es adecuada para la terapia inicial. La iniciación del tratamiento o el ajuste de la dosis, si es necesario, solo debe realizarse con los monocomponentes y tras fijar las dosis adecuadas es posible el cambio a la combinación de dosis fijas de la dosis adecuada. Inhibidores de proteínas transportadoras: la rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de Ateroger con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía (ver Secciones 4.2, 4.4 y 4.5 Tabla). Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes: la administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo duplicó la Cmax y el AUC de la rosuvastatina (ver sección 4.4). La administración concomitante con fenofibrato o gemfibrozilo aumentó modestamente las concentraciones totales de ezetimiba (aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente). De acuerdo con los resultados de los estudios de interacción específica no se espera ninguna interacción farmacocinética significativa entre rosuvastatina y fenofibrato, sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica. Gemfibrozilo, fenofibrato y otros fibratos y dosis de hipolipemiantes (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente debido a que pueden provocar miopatía cuando se administran solos. En pacientes que están recibiendo fenofibrato y ezetimiba, los médicos deben conocer el posible riesgo de colelitiasis y enfermedad de la vesícula biliar (ver secciones 4.4 y 4.8). Si se sospecha colelitiasis en un paciente que está recibiendo ezetimiba y fenofibrato, están indicadas exploraciones de la vesícula biliar y este tratamiento deberá interrumpirse (ver sección 4.8). No se ha estudiado la coadministración de ezetimiba con otros fibratos. Los fibratos pueden incrementar la excreción del colesterol a la bilis y producir colelitiasis. En estudios en animales, algunas veces ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar pero no en todas las especies (ver sección 5.3). No puede excluirse un riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico de ezetimiba. Ácido fusídico: el riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis se puede ver aumentada por la administración de forma concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (ya sea farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún se desconoce. Se han producido notificaciones de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el tratamiento con rosuvastatina se debe interrumpir durante el tratamiento con ácido fusídico. Ver también sección 4.4. Otras interacciones Antiácidos: la administración concomitante de rosuvastatina con una suspensión antiácida a base de hidróxido de aluminio y magnesio, originó una disminución de la concentración plasmática de la rosuvastatina de 50% aproximadamente. Este efecto se vio mitigado cuando se administró el antiácido 2 horas después de la administración de rosuvastatina. No se ha establecido la importancia clínica de esta interacción. La administración simultánea de antiácidos redujo la tasa de absorción de ezetimiba, pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta reducción de la tasa de absorción no se consideró clínicamente relevante. Eritromicina: el uso concomitante de rosuvastatina y eritromicina originó una disminución del 20% del AUC0-t y una disminución del 30% de la Cmax de la rosuvastatina. Esta interacción puede estar causada por un incremento en la motilidad intestinal provocada por la eritromicina. Enzimas del citocromo P450: los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que la rosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente importantes entre la rosuvastatina y el fluconazol (un inhibidor CYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (un inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4). En los estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del sistema del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos metabolizados por las isoenzimas 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 del citocromo P450 o por la N-acetiltransferasa. Antagonistas de la vitamina K: como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o la escalada de la dosis con rosuvastatina en pacientes tratados de forma concomitante con antagonistas de la vitamina K (p.ej. warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede dar lugar a incrementos del Índice Normalizado Internacional (INR). La interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de rosuvastatina pueden resultar en una disminución del INR. En tales casos, es recomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR. La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio en doce varones adultos sanos. Sin embargo, se han recibido notificaciones después de la comercialización de aumento del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaron ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si se añade Ateroger a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico, o a fluindiona, el INR debe ser vigilado apropiadamente (ver sección 4.4). Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS): la administración conjunta de rosuvastatina y un anticonceptivo oral originó un incremento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26% y 34%, respectivamente. Deben tenerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de rosuvastatina y THS y, por lo tanto, no se puede descartar un efecto similar. Sin embargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres y fue bien tolerada. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel). Colestiramina: La administración simultánea de colestiramina redujo el valor medio del área bajo la curva (AUC) de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) aproximadamente un 55%. Es posible que el incremento en la reducción del colesterol-lipoproteína de baja densidad (C-LDL) que se produciría al añadir ezetimiba a colestiramina, disminuya como consecuencia de esta interacción (ver sección 4.2). Estatinas: No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes cuando ezetimiba se administró junto con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Ticagrelor: ticagrelor podría afectar a la excreción renal de la rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de rosuvastatina. Aunque el mecanismo exacto es desconocido, en algunos casos, el uso concomitante de ticagrelor y rosuvastatina provocó una disminución de la función renal, y un aumento de los niveles de CK y rabdomiólisis. Otros medicamentos: De acuerdo a los resultados de estudios específicos de interacción no se esperan interacciones importantes entre rosuvastatina y digoxina. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, glipizida, tolbutamida o midazolam en su administración concomitante. Cimetidina no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba cuando se administraron concomitantemente. Interacciones que precisan ajustes posológicos de la rosuvastatina (ver también tabla debajo): Cuando sea necesario administrar rosuvastatina conjuntamente con otros medicamentos conocidos por aumentar la exposición a la rosuvastatina, debe ajustarse la dosis. Empezar con una dosis de 5 mg de rosuvastatina una vez al día si el aumento esperado de la exposición (AUC) es de aproximadamente el doble o más. La dosis máxima diaria se ajustará de modo que no sea probable que la exposición prevista a la rosuvastatina sea mayor que la de una dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina tomada sin medicamentos que interaccionen, por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina con gemfibrozilo (aumento de 1,9 veces) y una dosis de 10 mg de rosuvastatina en combinación con atazanavir/ritonavir (aumento de 3,1 veces). Tabla 1: Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la exposición a la rosuvastatina (AUC; en orden decreciente de magnitud ) en los ensayos clínicos publicados Aumento de 2 veces o más del AUC de rosuvastatina Pauta posológica del fármaco con el que interacciona Pauta posológica de rosuvastatina Cambio en la AUC de rosuvastatina* Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg‑100 mg‑100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días 10 mg, dosis única ↑ 7,4 veces Ciclosporina 75 mg‑200 mg 2v/d, 6 meses 10 mg 1v/d, 10 días ↑ 7,1 veces Darolutamida 600 mg 2v/d, 5 días 5 mg, dosis única ↑ 5,2 veces Regorafenib 160 mg 1v/d, 14 días 5 mg, dosis única ↑ 3,8 veces Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1v/d, 8 días 10 mg, dosis única ↑ 3,1 veces Roxadustat 200 mg c2d 10 mg dosis única ↑ 2,9 veces Simeprevir 150 mg 1v/d, 7 días 10 mg, dosis única ↑ 2,8 veces Velpatasvir 100 mg 1v/d 10 mg, dosis única ↑ 2,7 veces Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg 1v/d/dasabuvir 400 mg 2v/d, 14 días 5 mg, dosis única ↑ 2,6 veces Momelotinib, 200 mg, 1v/d, 6 días 10 mg, dosis única ↑ 2,7 veces Ticagrelor, 90 mg 2v/d, 2 días 10 mg, dosis única ↑ 2,6 veces Teriflunomida, leflunomida pauta posológica no disponible ↑ 2,5 veces Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg 1v/d, 11 días 10 mg, dosis única ↑ 2,3 veces Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg 1v/d, 7 días 5 mg 1v/d, 7 días ↑ 2,2 veces Capmatinib 400 mg 2v/d 10 mg dosis única ↑ 2,1 veces Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2v/d, 17 días 20 mg 1v/d, 7 días ↑ 2,1 veces Clopidogrel, dosis de carga de 300 mg, seguido de 75 mg a las 24 horas 20 mg, dosis única ↑ 2 veces Fostamatinib 100 mg 2v/d 20 mg dosis única ↑ 2 veces Tafamidis 61 mg 2v/d los días 1 y 2, seguido de 1v/d los días 3 a 9 10 mg dosis única, ↑ 2 veces Aumento de menos de 2 veces del AUC de rosuvastatina Pauta posológica del fármaco con el que interacciona Pauta posológica de rosuvastatina Cambio en la AUC de rosuvastatina* Febuxostat 120 mg 1v/d 10 mg dosis única ↑ 1,9 veces Gemfibrozilo 600 mg 2v/d, 7 días 80 mg, dosis única ↑ 1,9 veces Eltrombopag 75 mg 1v/d, 5 días 10 mg, dosis única ↑ 1,6 veces Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 2v/d, 7 días 10 mg 1v/d, 7 días ↑ 1,5 veces Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 2v/d, 11 días 10 mg, dosis única ↑ 1,4 veces Dronedarona 400 mg 2v/d No disponible ↑ 1,4 veces Itraconazol 200 mg 1v/d, 5 días 10 mg, dosis única ↑ 1,4 veces** Disminución del AUC de rosuvastatina Pauta posológica del fármaco con el que interacciona Pauta posológica de rosuvastatina Cambio en la AUC de rosuvastatina* Eritromicina 500 mg 4v/d, 7 días 80 mg, dosis única ↓ 20 % Baicalina 50 mg 3v/d, 14 días 20 mg, dosis única ↓ 47 % *Los datos expresados como el cambio x veces representa una relación simple entre la administración concomitante y rosuvastatina en monoterapia. Los datos expresados como % de cambio representan la diferencia porcentual en relación con la rosuvastatina en monoterapia. El aumento está indicado como “↑” y la disminución con “↓”. **Se han realizado varios estudios de interacciones con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se muestran las proporciones más significativas. 1v/d = una vez al día, 2v/d = dos veces al día, 3v/d = tres veces al día, 4v/d = cuatro veces al día; AUC = área bajo la curva; c2d = cada dos días. Los siguientes medicamentos/combinaciones no tuvieron efectos clínicamente significativos sobre la relación del AUC de rosuvastatina con la administración concomitante: Administración de 0,3 mg de aleglitazar durante 7 días; administración de 67 mg de fenofibrato durante 7 días 3v/d; administración de 200 mg de fluconazol durante 11 días 1v/d; administración de 700 mg de fosamprenavir/100 mg de ritonavir durante 8 días 2v/d; administración de 200 mg de ketoconazol durante 7 días 2v/d; administración de 450 mg de rifampina durante 7 días 1v/d; administración de 140 mg de silimarina durante 5 días 3v/d. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos