ATORVASTATINA/EZETIMIBA CINFA 40 MG/10 MG CAPSULAS DURAS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Atorvastatina/ezetimiba está indicado como adyuvante de la dieta como terapia de sustitución para el tratamiento de pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica y homocigótica familiar y no familiar) o hiperlipidemia combinada (mixta) adecuadamente controlados con los principios activos individuales administrados simultáneamente al mismo nivel de dosis que en la combinación a dosis fija.

4.2 Posología y forma de administración

Posología El paciente debe haber iniciado con anterioridad una dieta hipolipemiante adecuada, que debe mantener durante el tratamiento con este medicamento. La dosis diaria recomendada es una cápsula de la concentración adecuada con o sin alimentos. Atorvastatina/ezetimiba no es adecuado para el inicio de la terapia. El inicio del tratamiento o el ajuste de dosis, si es necesario, solo se debe hacer con los monocomponentes y después de establecer las dosis apropiadas, es posible cambiar a la combinación de dosis fija de la concentración adecuada. Co-administración con secuestrantes de los ácidos biliares La administración de este medicamento se debe producir ≥2 horas antes o ≥4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares. Co-administración con otros medicamentos En pacientes que tomen antivirales para la Hepatitis C como elbasvir/grazoprevir o letermovir para la prevención de la infección por citomegalovirus concomitantemente con atorvastatina/ezetimiba, la dosis de atorvastatina en este medicamento no debe exceder 20 mg/día (ver las secciones 4.4. y 4.5). No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que tomen letermovir co-administrado con ciclosporina (ver las secciones 4.4 y 4.5). Pacientes de edad avanzada No se precisa ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Población pediátrica No se ha establecido ni la seguridad, ni la eficacia de atorvastatina/ezetimiba en niños y adolescentes menores de 18 años (ver sección 5.1). No hay datos disponibles. Insuficiencia hepática Atorvastatina/ezetimiba se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones 4.4 y 5.2). Este medicamento está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3). Insuficiencia renal No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). Forma de administración Vía oral. Este medicamento se puede administrar como una dosis única en cualquier momento del día, con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Atorvastatina/ezetimiba está contraindicado: en pacientes con hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas que superen 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN). durante el embarazo y la lactancia, así como en mujeres potencialmente fértiles que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (ver sección 4.6). en pacientes tratados con los antivirales para la hepatitis C, glecaprevir/pibrentasvir.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Interacciones farmacodinámicas Atorvastatina, un componente de Atorvastatina/Ezetimiba cinfa, se metaboliza a través del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato de los transportadores hepáticos, del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y del transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de atorvastatina son sustratos de OATP1B1. Atorvastatina también se identifica como un sustrato de los transportadores de eflujo glucoproteína-P (gp-P) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que pueden limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de atorvastatina (ver sección 5.2). La administración concomitante de medicamentos inhibidores de CYP3A4 o proteínas transportadoras puede producir un incremento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y aumentar el riesgo de miopatía. Este riesgo también se puede ver incrementado con la administración concomitante de atorvastatina y otros medicamentos que poseen la capacidad de inducir miopatía, como los derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (ver sección 4.4). Interacciones farmacocinéticas Atorvastatina/ezetimiba No se ha observado una interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando ezetimiba se administró junto con atorvastatina. Efectos de otros medicamentos sobre atorvastatina/ezetimiba Atorvastatina Inhibidores de CYP3A4: Se ha visto que los inhibidores potentes de CYP3A4 provocan un aumento notable de las concentraciones de atorvastatina (ver Tabla 1 y la información específica incluida a continuación). Si es posible, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, algunos antivirales utilizados en el tratamiento del VHC (p.ej., elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de la proteasa del VIH, incluidos ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). En aquellos casos en los que no se pueda evitar la co-administración de estos medicamentos con atorvastatina, se deberán considerar una dosis inicial y una dosis máxima de atorvastatina menores y se recomienda una adecuada monitorización clínica del paciente (ver Tabla 1). Los inhibidores moderados de CYP3A4 (p. ej., eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver Tabla 1). Se ha observado un aumento del riesgo de miopatía asociado al uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacción que evalúen los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Se sabe que tanto amiodarona como verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4, y su co-administración con atorvastatina puede causar un aumento de la exposición a atorvastatina. Por tanto, se deberá considerar una dosis máxima menor de atorvastatina y se recomienda una adecuada monitorización clínica del paciente, cuando se utilice de forma simultánea con inhibidores moderados de CYP3A4. Se recomienda una monitorización clínica adecuada tras el inicio del tratamiento con el inhibidor o después del ajuste de su dosis. Inductores del citocromo P450 3A4: La administración concomitante de atorvastatina e inductores del citocromo P450 3A4 (p. ej., efavirenz, rifampicina o hierba de San Juan) puede producir reducciones variables de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo dual de interacción de rifampicina (inducción del citocromo P450 3A4 e inhibición del transportador de captación hepático OATP1B1), se recomienda co-administrar al mismo tiempo atorvastatina y rifampicina, ya que la administración de atorvastatina posterior a la de rifampicina se ha asociado a una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. No obstante, se desconoce el efecto de rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en hepatocitos y si no se puede evitar la administración concomitante, los pacientes deberán ser cuidadosamente monitorizados en relación con la eficacia. Inhibidores del transportador: Los inhibidores de proteínas transportadoras pueden aumentar la exposición sistémica a atorvastatina. La ciclosporina y el letermovir son ambos inhibidores de los transportadores implicados en la disponibilidad de atorvastatina, es decir OATP1B1/1B3, gp-P, y BCRP que provocan un aumento de la exposición sistémica a atorvastatina. (ver Tabla 1). Se desconoce el efecto de la inhibición de los transportadores de captación en hepatocitos sobre la exposición a atorvastatina en estas células. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda una reducción de la dosis y la monitorización clínica de la eficacia (ver Tabla 1). No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que tomen letermovir co-administrado con ciclosporina (ver sección 4.4). Gemfibrozilo / derivados del ácido fíbrico: El uso de fibratos en monoterapia se asocia ocasionalmente a acontecimientos relacionados con el músculo, incluida la rabdomiólisis. El riesgo de que aparezcan estos acontecimientos se puede ver incrementado con el uso simultáneo de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si no se puede evitar la administración concomitante, se debe utilizar la dosis más baja de atorvastatina para alcanzar el objetivo terapéutico y se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes (ver sección 4.4). Ezetimiba: El uso de ezetimiba sola se asocia a acontecimientos relacionados con el músculo, incluida la rabdomiólisis. Por tanto, el riesgo de que aparezcan estos acontecimientos puede aumentar con el uso simultáneo de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una vigilancia clínica apropiada de estos pacientes. Colestipol: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (en aproximadamente un 25%) cuando se administró colestipol simultáneamente con atorvastatina. No obstante, los efectos sobre los lípidos fueron mayores con la administración conjunta de atorvastatina y colestipol que cuando cada medicamento se administró por separado. Ácido fusídico: El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis puede aumentar tras la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (tanto farmacodinámica como farmacocinética, o ambas) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos mortales) en los pacientes que reciben esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el uso de atorvastatina/ezetimiba se debe suspender durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Ver también la sección 4.4. Colchicina: Aunque no se hayan llevado a cabo estudios de interacción con atorvastatina y colchicina, se han descrito casos de miopatía asociada a la administración conjunta de atorvastatina y colchicina, y se deberá tener precaución al recetar atorvastatina con colchicina. Daptomicina: Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p. ej., atorvastatina) y daptomicina. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda una supervisión clínica apropiada (ver sección 4.4). Tabla 1: Efecto de los medicamentos co-administrados sobre la farmacocinética de atorvastatina Medicamento co-administrado y régimen de administración Atorvastatina Dosis (mg) Ratio del AUC& Recomendación clínica# Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 días (días 14 a 21) 40 mg el día 1, 10 mg el día 20 9,4 En los casos en los que sea necesaria la coadministración con atorvastatina, no superar la dosis de 10 mg de atorvastatina al día. Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Telaprevir 750 mg q8h, 10 días 20 mg, DU 7,9 Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable 10 mg QD durante 28 días 8,7 Glecaprevir 400 mg QD / Pibrentasvir 120 mg QD, 7 días 10 mg QD durante 7 días 8,3 Está contraindicada la coadministración con medicamentos que contengan glecaprevir o pibrentasvir (ver sección 4.3). Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días 20 mg QD durante 4 días 5,9 En los casos en los que sea necesaria la coadministración con atorvastatina, se recomienda el uso de dosis de mantenimiento de atorvastatina inferiores. A dosis de atorvastatina que superen 20 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Claritromicina 500 mg BID, 9 días 80 mg QD durante 8 días 4,5 Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID desde los días 5-7, aumento de la dosis a 400 mg BID el día 8), días 4-18, 30 min tras la administración de atorvastatina 40 mg QD durante 4 días 3,9 En los casos en los que sea necesaria la coadministración con atorvastatina, se recomienda el uso de dosis de mantenimiento de atorvastatina inferiores. A dosis de atorvastatina que superen 40 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 días 10 mg QD durante 4 días 3,4 Itraconazol 200 mg OD, 4 días 40 mg DU 3,3 Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días 10 mg QD durante 4 días 2,5 Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 días 10 mg QD durante 4 días 2,3 Letermovir 480 mg OD, 10 días 20 mg DU 3,29 Durante la co- administración con medicamentos que contengan letermovir, la dosis de atorvastatina no debe exceder de una dosis de 20 mg al día Elbasvir 50 mg QD/ Grazoprevir 200 mg QD, 13 días 10 mg DU 1,95 Durante la coadministración con medicamentos que contengan elbasvir o grazoprevir, la dosis de atorvastatina no debe exceder de una dosis de 20 mg al día Nelfinavir 1250 mg BID, 14 días 10 mg QD durante 28 días 1,74 Sin recomendaciones específicas. Zumo de pomelo, 240 ml QD* 40 mg, DU 1,37 No se recomienda la toma simultánea de grandes cantidades de zumo de pomelo y atorvastatina. Diltiazem 240 mg QD, 28 días 40 mg, DU 1,51 Tras el inicio del tratamiento o después del ajuste de dosis de diltiazem, se recomienda la monitorización clínica adecuada de estos pacientes. Eritromicina 500 mg QID, 7 días 10 mg, DU 1,33 Se recomienda la dosis máxima más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. Amlodipino 10 mg, única dosis 80 mg, DU 1,18 Sin recomendaciones específicas. Cimetidina 300 mg QID, 2 semanas 10 mg QD durante 2 semanas 1,00 Sin recomendaciones específicas. Colestipol 10 g BID, 24 semanas 40 mg QD durante 8 semanas 0,74** Sin recomendaciones específicas. Suspensión de antiácidos que contienen hidróxidos de magnesio y aluminio, 30 ml QID, 17 días 10 mg QD duración 15 días 0,66 Sin recomendaciones específicas. Efavirenz 600 mg QD, 14 días 10 mg durante 3 días 0,59 Sin recomendaciones específicas. Rifampicina 600 mg QD, 7 días (co-administrada) 40 mg DU 1,12 Si no se pude evitar la coadministración, se recomienda la administración simultánea de atorvastatina y rifampicina, junto con monitorización clínica. Rifampicina 600 mg QD, 5 días (dosis separadas) 40 mg DU 0,20 Gemfibrozilo 600 mg BID, 7 días 40 mg DU 1,35 Se recomienda comenzar con la dosis inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. Fenofibrato 160 mg QD, 7 días 40 mg DU 1,03 Se recomienda comenzar con la dosis inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. Boceprevir 800 mg TID, 7 días 40 mg DU 2,3 Se recomienda el uso de una dosis inicial menor, así como la monitorización clínica de estos pacientes. La dosis de atorvastatina no deberá superar una dosis diaria de 20 mg durante la co-administración con boceprevir. & Representa la proporción de tratamientos (medicamento co-administrado más atorvastatina versus atorvastatina sola) # Ver las secciones 4.4 y 4.5 para consultar su relevancia clínica. * Contiene uno o más componentes que inhiben CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por CYP3A4. La toma de un vaso de 240 ml de zumo de pomelo también tuvo como consecuencia una disminución del AUC del 20,4% en el caso del metabolito activo ortohidroxi. La ingesta de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 l al día durante 5 días) supuso un aumento de 2,5 veces del AUC de atorvastatina y de 1,3 veces de los inhibidores activos de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina y metabolitos). ** Proporción basada en una única muestra tomada de 8 a 16 h después de la dosis QD = una vez al día; DU = dosis única; BID = dos veces al día; TID = tres veces al día; QID = cuatro veces al día; Ezetimiba Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimiba, pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta disminución en la tasa de absorción no se considera clínicamente significativa. Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva (AUC) media de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) en aproximadamente un 55%. La reducción adicional de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) que se consigue al añadir atorvastatina/ezetimiba al tratamiento con colestiramina puede verse disminuida como consecuencia de esta interacción (ver sección 4.2). Ciclosporina: En un estudio realizado con ocho pacientes a los que se había realizado un trasplante renal, que tenían un aclaramiento de creatinina de >50 ml/min y que tomaban una dosis estable de ciclosporina, una dosis única de 10 mg de ezetimiba aumentó 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) el AUC medio de ezetimiba total en comparación con una población control sana, que estaba recibiendo sólo ezetimiba, de otro estudio (n=17). En un estudio diferente, en un paciente trasplantado renal con insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y otros múltiples medicamentos, se demostró una exposición 12 veces mayor a ezetimiba total comparada con controles concurrentes que estaban recibiendo ezetimiba sola. En un estudio cruzado de dos periodos, en doce individuos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 provocó un aumento medio del 15 % en el AUC de ciclosporina (intervalo de descenso del 10% hasta un aumento del 51%) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de ezetimiba co-administrada en la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Se deberá tener precaución al iniciar el tratamiento con ezetimiba en el caso de tratamiento con ciclosporina. Se deberán monitorizar las concentraciones de ciclosporina en pacientes que reciban atorvastatina/ezetimiba y ciclosporina (ver sección 4.4). Fibratos: En pacientes que están recibiendo ezetimiba y fenofibrato, los médicos deben conocer el posible riesgo de colelitiasis y enfermedad de la vesícula biliar (ver las secciones 4.4 y 4.8). Si se sospecha colelitiasis en un paciente que está recibiendo ezetimiba y fenofibrato, están indicadas exploraciones de la vesícula biliar y este tratamiento deberá interrumpirse (ver sección 4.8). La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó moderadamente las concentraciones de ezetimiba total (aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente). No se ha estudiado la co-administración de ezetimiba con otros fibratos. Los fibratos pueden incrementar la excreción del colesterol a la bilis y producir colelitiasis. En estudios en animales, algunas veces ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar pero no en todas las especies (ver sección 5.3). No puede excluirse un riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico de ezetimiba. Efectos de atorvastatina/ezetimiba sobre la farmacocinética de otros medicamentos Atorvastatina Digoxina: Cuando se co-administraron dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, la concentración de digoxina en el estado de equilibrio aumentó levemente. Los pacientes tratados con digoxina deben ser monitorizados adecuadamente. Anticonceptivos orales: La administración conjunta de atorvastatina y un anticonceptivo oral produjo un incremento de las concentraciones plasmáticas de noretisterona y etinilestradiol. Warfarina: En un estudio clínico con pacientes tratados de manera crónica con warfarina, la administración conjunta de 80 mg al día de atorvastatina y warfarina produjo un leve descenso de unos 1,7 segundos en el tiempo de protrombina durante los 4 primeros días de administración, volviéndose a alcanzar valores normales a los 15 días de iniciado el tratamiento con atorvastatina. A pesar de que únicamente se han notificado casos muy raros de interacciones con anticoagulantes clínicamente significativas, se deberá determinar el tiempo de protrombina antes del inicio del tratamiento con atorvastatina en aquellos pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, y con la suficiente frecuencia durante la fase inicial del tratamiento, con el fin de garantizar que no se produce una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya documentado un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina se pueden monitorizar en los intervalos recomendados habitualmente en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se modifica la dosis de atorvastatina o si se interrumpe el tratamiento, se deberá repetir el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado a hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes. Tabla 2: Efecto de atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos administrados de forma conjunta Régimen de administración de atorvastatina Medicamento co-administrado Medicamento/Dosis (mg) Ratio del AUC& Recomendaciones clínicas 80 mg QD durante 10 días Digoxina 0,25 mg QD, 20 días 1,15 Los pacientes que tomen digoxina deberán ser monitorizados adecuadamente. 40 mg QD durante 22 días Anticonceptivos orales QD, 2 meses noretisterona 1 mg etinilestradiol 35 microgramos 1,28 1,19 Sin recomendaciones específicas. 80 mg QD durante 15 días * Fenazona, 600 mg DU 1,03 Sin recomendaciones específicas. 10 mg, DU Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir 200 mg BID, 7 días 1,08 Sin recomendaciones específicas. 10 mg, QD durante 4 Fosamprenavir 1 400 mg BID, 0,73 Sin recomendaciones días 14 días específicas. 10 mg QD durante 4 días Fosamprenavir 700 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 días 0,99 Sin recomendaciones específicas. & Representa la proporción de tratamientos (fármaco co-administrado más atorvastatina versus atorvastatina sola). * La co-administración de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró un efecto pequeño, o indetectable, sobre el aclaramiento de fenazona. QD = una vez al día; DU = dosis única; BID = dos veces al día. Ezetimiba En estudios preclínicos, se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y medicamentos que se conoce que son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tiene efecto en la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida o midazolam durante la co-administración. Cimetidina, co-administrada con ezetimiba, no tiene efecto en la biodisponibilidad de ezetimiba. Anticoagulantes: En un estudio con veinte adultos varones sanos, la administración simultánea de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina ni sobre el tiempo de protrombina. Sin embargo, ha habido notificaciones después de la comercialización de aumentos del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaban ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si atorvastatina/ezetimiba se añade a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el INR debe ser monitorizado adecuadamente (ver sección 4.4).