Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Benlysta 200 mg solución inyectable en pluma precargada.

 

 

Cada pluma precargada de 1 ml contiene 200 mg de belimumab.

 

Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1λ, producido a partir de una línea celular de mamíferos (NS0) mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada pluma precargada contiene 0,1 mg de polisorbato 80.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Solución inyectable en pluma precargada (inyectable)

 

Solución de incolora a amarillo pálido entre transparente y opalescente, con un pH de 6 y una osmolalidad de 270 – 320 mOsm/kg.

 

 

Benlysta está indicado como tratamiento adyuvante en pacientes a partir de 5 años de edad con lupus eritematoso sistémico (LES) activo, con autoanticuerpos positivos, con un alto grado de actividad de la enfermedad (p.ej. anti-ADNdc positivo y bajo nivel de complemento) a pesar del tratamiento estándar (ver sección 5.1).

 

Benlysta está indicado en combinación con terapias inmunosupresoras de base para el tratamiento de pacientes adultos con nefritis lúpica activa (ver secciones 4.2 y 5.1).

 

El tratamiento con Benlysta debe ser iniciado y supervisado por un médico cualificado con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de LES. Se recomienda que la primera inyección subcutánea de Benlysta se administre bajo la supervisión de un profesional sanitario en un entorno suficientemente cualificado para el manejo de reacciones de hipersensibilidad, si fuera necesario. El profesional sanitario debe proporcionar una formación adecuada en técnica subcutánea y en el conocimiento de los signos y síntomas de las reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.4). Una vez que el profesional sanitario lo determine, el paciente o cuidador podrán administrar Benlysta ellos mismos.

 

Para pacientes menores de 10 años, Benlysta en pluma precargada debe ser administrado por un profesional sanitario o un cuidador cualificado.

 

Posología

 

LES

 

El estado del paciente se debería evaluar de forma continua. La interrupción del tratamiento con Benlysta se debe valorar si no existe mejoría en el control de la enfermedad tras 6 meses de tratamiento.

 

Adultos

La dosis recomendada es de 200 mg una vez por semana, administrados de forma subcutánea. La dosificación no está basada en el peso (ver sección 5.2).

 

Niños y adolescentes (de 5 años a menos de 18 años de edad)

La dosis subcutánea recomendada se basa en el peso (ver secciones 5.1 y 5.2).

Peso corporal	Dosis recomendada
≥ 50 kg	200 mg una vez por semana
30 a < 50 kg	200 mg cada 10 días
15 a < 30 kg	200 mg cada 2 semanas

 

Nefritis lúpica

 

Adultos

En pacientes que inician el tratamiento con Benlysta para la nefritis lúpica activa, la pauta posológica recomendada es una dosis de 400 mg (dos inyecciones de 200 mg) una vez por semana durante 4 semanas, y 200 mg una vez por semana a partir de entonces. En pacientes que continúan el tratamiento con Benlysta para la nefritis lúpica activa, se recomienda mantener la dosis de 200 mg una vez a la semana. Benlysta se debe usar en combinación con corticosteroides y micofenolato o ciclofosfamida para la terapia de inducción, o micofenolato o azatioprina para el mantenimiento. El estado del paciente se debe evaluar continuamente.

 

Dosis olvidadas

 

Si se olvida una dosis, se recomienda administrarla lo antes posible. A partir de entonces, los pacientes pueden reanudar la dosis en su día de administración habitual o comenzar un nuevo calendario desde el día en el que se administró la dosis olvidada.

 

Cambio del día programado de dosificación

 

Si los pacientes desean cambiar su día programado de dosificación, se puede administrar una nueva dosis en el nuevo día elegido de la semana. A partir de entonces, el paciente puede continuar con el nuevo calendario a partir de ese día, incluso si el intervalo de dosificación puede ser temporalmente inferior a lo habitual.

 

Transición de la administración intravenosa a la administración subcutánea

 

LESSi un paciente con LES va a cambiar de la administración intravenosa de Benlysta a la administración subcutánea, la primera inyección subcutánea se debe administrar entre 1 y 4 semanas después de la última dosis intravenosa (ver sección 5.2).

 

Nefritis lúpicaSi un paciente con nefritis lúpica va a cambiar de la administración intravenosa de Benlysta a la administración subcutánea, se recomienda que la primera dosis de 200 mg de la inyección subcutánea se administre entre 1 y 2 semanas después de la última dosis intravenosa. Esta transición puede hacerse en cualquier momento después de completar las 2 primeras dosis intravenosas (ver sección 5.2).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

Los datos en pacientes ≥ 65 años de edad son limitados (ver sección 5.1). Benlysta se debe usar con precaución en pacientes de edad avanzada.No es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

 

Belimumab ha sido estudiado en un número limitado de pacientes con LES con insuficiencia renal.

En base a la información disponible, no se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. Sin embargo, se recomienda tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave debido a la ausencia de datos (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

 

No se han realizado estudios específicos con Benlysta en pacientes con insuficiencia hepática. Es poco probable que los pacientes con insuficiencia hepática requieran un ajuste de dosis (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

LES

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración subcutánea de Benlysta en niños menores de 5 años de edad o con un peso inferior a 15 kg. No se dispone de datos.

 

Nefritis lúpica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración subcutánea de Benlysta en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

La pluma precargada solamente se debe utilizar para inyección subcutánea. Los lugares recomendados para la inyección son el abdomen o el muslo. Cuando la inyección se pone en la misma zona del cuerpo, se debe aconsejar al paciente que use un lugar de inyección diferente para cada inyección. Las inyecciones no deben ponerse en zonas donde la piel esté sensible, contusionada, roja o dura. Cuando se administra una dosis de 400 mg en la misma zona, se recomienda que las dos inyecciones individuales de 200 mg se administren con, al menos, 5 cm (2 pulgadas, aproximadamente) de distancia.

 

Las instrucciones detalladas de uso para la administración subcutánea de Benlysta mediante pluma precargada se proporcionan al final del prospecto (ver instrucciones de uso paso a paso).

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Benlysta no se ha estudiado en los siguientes grupos de pacientes, por lo que no se recomienda su uso en:

 

• lupus del sistema nervioso central activo grave

 

• VIH

 

• pacientes con antecedentes, o infección activa, por virus de hepatitis B o C

 

• hipogammaglobulinemia (IgG < 400 mg/dl) o deficiencia de IgA (IgA < 10 mg/dl)

 

• antecedentes de trasplante de órgano mayor o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula ósea o trasplante renal.

 

Uso concomitante con tratamientos que actúan sobre las células B

 

Los datos disponibles no respaldan la administración concomitante de rituximab con Benlysta en pacientes con LES (ver sección 5.1). Es necesario tener precaución cuando Benlysta se administra junto con otros tratamientos que actúan sobre las células B.

 

Hipersensibilidad

 

La administración subcutánea o intravenosa de Benlysta puede producir reacciones de hipersensibilidad que pueden ser graves y mortales. En el caso de una reacción grave, la administración de Benlysta se debe interrumpir y administrar un tratamiento médico adecuado (ver sección 4.2). El riesgo de reacciones de hipersensibilidad es mayor con las dos primeras dosis; sin embargo, se debe tener en cuenta el riesgo en cada administración. Los pacientes con antecedentes de alergias a múltiples medicamentos o con reacciones de hipersensibilidad significativas pueden tener un mayor riesgo. También se ha observado la recurrencia de reacciones clínicamente significativas tras el tratamiento inicial apropiado de los síntomas (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

Se debe advertir a los pacientes que es posible que aparezcan reacciones de hipersensibilidad durante el día de la administración, o varios días después, y se les debe informar de los signos y síntomas potenciales y de la posibilidad de recurrencia de los mismos. Se debe indicar a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan cualquiera de estos síntomas. El prospecto debe estar a disposición del paciente. También se han observado reacciones de hipersensibilidad tardía no aguda, con síntomas entre los que se incluyen, erupción cutánea, náusea, fatiga, mialgia, cefalea y edema facial.

 

En los estudios clínicos intravenosos, las reacciones graves relacionadas con la perfusión y reacciones de hipersensibilidad incluyeron reacción anafiláctica, bradicardia, hipotensión, angioedema y disnea. Consulte la Ficha Técnica de Benlysta en polvo para concentrado para solución para perfusión (ver sección 4.4).

 

Infecciones

 

El mecanismo de acción de belimumab podría aumentar el riesgo de desarrollar infecciones en adultos y niños con lupus, incluyendo infecciones oportunistas, y los niños más pequeños podrían tener un mayor riesgo. En estudios clínicos controlados, la incidencia de infecciones graves fue similar en los grupos de Benlysta y placebo. Sin embargo, se produjeron infecciones mortales (p. ej., neumonía y sepsis) con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Benlysta en comparación con los que recibieron placebo (ver sección 4.8). Se debe considerar la vacunación neumocócica antes de iniciar el tratamiento con Benlysta. No se debe iniciar el tratamiento con Benlysta en pacientes con infecciones activas graves (incluyendo infecciones crónicas graves). Los médicos deben tener precaución y evaluar cuidadosamente si se espera que los beneficios superen a los riesgos cuando consideren el uso de Benlysta en pacientes con antecedentes de infección recurrente. Los médicos deben aconsejar a los pacientes que contacten con su profesional sanitario si desarrollan síntomas de una infección. Los pacientes que desarrollen una infección mientras se encuentren en tratamiento con Benlysta deben ser estrechamente monitorizados y se debe considerar cuidadosamente la interrupción del tratamiento inmunosupresor incluyendo Benlysta hasta que la infección se resuelva. Se desconoce el riesgo de utilizar Benlysta en pacientes con tuberculosis activa o latente.

 

Depresión e ideación suicida

 

En estudios controlados por vía intravenosa y subcutánea, se han notificado trastornos psiquiátricos (depresión, ideación y comportamiento suicida, incluyendo suicidios) de manera más frecuente en pacientes que recibían Benlysta (ver sección 4.8). Los médicos deben valorar el riesgo de depresión y suicidio considerando el historial médico del paciente y su estado psiquiátrico actual antes de iniciar el tratamiento con Benlysta y continuar la monitorización de los pacientes durante el tratamiento. Los médicos deben advertir a los pacientes (y a los cuidadores cuando corresponda) que contacten con un profesional sanitario sobre nuevos síntomas psiquiátricos o el empeoramiento de los mismos. Para los pacientes que desarrollen dichos síntomas, se debe considerar la interrupción del tratamiento.

 

Reacciones adversas cutáneas graves

 

Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden ser potencialmente mortales o mortales, relacionados con el tratamiento con Benlysta. Se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas de SSJ y NET y se les debe monitorizar estrechamente para detectar reacciones cutáneas. Si aparecen signos y síntomas que sugieran estas reacciones, se debe suspender inmediatamente la administración de Benlysta y considerar un tratamiento alternativo. Si el paciente ha desarrollado SSJ o NET con el uso de Benlysta, no se debe restaurar el tratamiento con Benlysta en este paciente en ningún momento.

 

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

 

Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes con LES tratados con Benlysta. Los médicos deben prestar especial atención a los síntomas que sugieran LMP, que los pacientes puedan no reconocer (por ejemplo, síntomas y signos cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la aparición de cualquiera de estos nuevos signos o síntomas o un empeoramiento de los mismos y, si estos aparecen, se debe considerar, según esté clínicamente indicado, la derivación del paciente a un neurólogo y medidas diagnósticas adecuadas para la LMP. Si se sospecha LMP se debe suspender el tratamiento inmunosupresor, incluido Benlysta, hasta que la LMP quede descartada. Si se confirma LMP, se debe interrumpir el tratamiento inmunosupresor, incluido Benlysta.

 

Inmunización

 

No se deben administrar vacunas de virus vivos durante 30 días antes, o al mismo tiempo que Benlysta, ya que no se ha establecido la seguridad clínica. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de infección de personas que recibieron vacunas de virus vivos a pacientes que recibieron Benlysta.

 

Debido a su mecanismo de acción, belimumab puede interferir con la respuesta a la inmunización. Sin embargo, en un pequeño ensayo de evaluación de la respuesta a una vacuna antineumocócica 23-valente, las respuestas inmunes a los diferentes serotipos fueron en general similares en pacientes con LES en tratamiento con Benlysta, en comparación con los que recibieron tratamiento inmunosupresor estándar en el momento de la vacunación. No hay suficientes datos para establecer conclusiones con respecto a la respuesta a otras vacunas.

 

Datos limitados sugieren que Benlysta no afecta significativamente a la capacidad para mantener una respuesta inmune protectora a la inmunización recibida antes de la administración de Benlysta. En un subestudio, se encontró que en un pequeño grupo de pacientes que habían recibido previamente vacunación frente al tétanos, al neumococo o la gripe mantenía títulos de anticuerpos protectores tras el tratamiento con Benlysta.

 

Neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos

 

Los medicamentos inmunomoduladores, incluyendo Benlysta, pueden aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Se recomienda precaución cuando se considera el tratamiento con Benlysta en pacientes con antecedentes de neoplasia maligna o cuando se considere continuar el tratamiento en pacientes que desarrollan neoplasia maligna. No se estudiaron pacientes con neoplasia maligna en los últimos 5 años, a excepción de aquellos con cáncer de células basales o de células escamosas de la piel, o cáncer de cuello uterino o cérvix, completamente extirpado o que habían sido tratados adecuadamente.

 

Contenido en polisorbato 80

 

Este medicamento contiene polisorbato 80 (ver sección 2), que puede causar reacciones alérgicas.

 

Contenido en sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

No se han realizado estudios de interacción in vivo. La formación de algunas enzimas CYP450 se suprime por un aumento de los niveles de ciertas citoquinas durante la inflamación crónica. Se desconoce si belimumab pudiera ser un modulador indirecto de estas citoquinas. No se puede descartar un riesgo de reducción indirecta de la actividad del CYP por belimumab. Al iniciar o interrumpir el tratamiento con belimumab, se debe considerar una monitorización de los pacientes tratados con sustratos de CYP con un estrecho índice terapéutico, donde la dosis se ajuste individualmente (por ejemplo, con warfarina).

 

 

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Benlysta y al menos durante 4 meses después de finalizar el último tratamiento.

 

Embarazo

 

Existen datos limitados relativos al uso de Benlysta en mujeres embarazadas. Los estudios animales en monos no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3), aparte del efecto farmacológico esperado, como es la reducción de células B. Benlysta no se debe utilizar durante el embarazo a menos que el potencial beneficio justifique el riesgo potencial para el feto.

 

Lactancia

 

Se desconoce si Benlysta se excreta en la leche materna o se absorbe sistémicamente tras la ingestión. Sin embargo, belimumab fue detectado en la leche de los monos hembras a las que se les administró 150 mg/kg de peso cada 2 semanas.

 

Dado que los anticuerpos maternos (IgG) se excretan en la leche materna, se recomienda tomar una decisión sobre si es mejor interrumpir la lactancia o el tratamiento con Benlysta, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

No hay datos sobre los efectos de belimumab en la fertilidad humana. No se han evaluado formalmente los efectos sobre la fertilidad masculina y femenina en los estudios con animales (ver sección 5.3).

 

 

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Dada la farmacología de belimumab no es de esperar que se observen efectos perjudiciales en estas actividades. Se recomienda tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de Benlysta al considerar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran el uso del juicio, habilidades motoras o cognitivas.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

La seguridad de belimumab en pacientes con LES se ha evaluado en tres estudios preautorización de administración por vía intravenosa controlados con placebo y un estudio regional, realizado posteriormente, de administración intravenosa controlado con placebo, un estudio de administración subcutánea controlado con placebo y dos estudios poscomercialización de administración intravenosa controlados con placebo. La seguridad en pacientes con nefritis lúpica activa se ha evaluado en un estudio controlado con placebo y administración por vía intravenosa.

 

Los resultados descritos en la tabla inferior reflejan la exposición a Benlysta administrado por vía intravenosa en 674 pacientes con LES de los tres estudios clínicos preautorización y en 470 pacientes del estudio regional posterior controlado con placebo (10 mg/kg de peso durante un periodo de 1 hora en los Días 0, 14, 28 y posteriormente cada 28 días hasta 52 semanas) y 556 pacientes con LES expuestos a Benlysta administrado por vía subcutánea (200 mg una vez a la semana hasta las 52 semanas). En algunos pacientes con LES, los resultados de seguridad incluyen datos más allá de la semana 52. Los resultados reflejan datos adicionales de exposición a Benlysta administrado por vía intravenosa en 224 pacientes con nefritis lúpica activa (10 mg/kg de peso hasta 104 semanas). También están incluidos los datos procedentes de notificaciones poscomercialización.

 

La mayoría de los pacientes también recibieron uno o más de los siguientes tratamientos para el LES de forma concomitante: corticosteroides, medicamentos inmunomoduladores, antimaláricos, antiinflamatorios no esteroideos.

 

En el 84 % de los pacientes tratados con Benlysta y en el 87 % de los pacientes tratados con placebo se notificaron reacciones adversas. La reacción adversa notificada más frecuentemente (≥ 5 % de los pacientes con LES tratados con Benlysta junto con el tratamiento estándar y en una tasa ≥ 1 % mayor que placebo) fue nasofaringitis. La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 7 % para los pacientes tratados con Benlysta y del 8 % para pacientes tratados con placebo.

 

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente (> 5 % de los pacientes con nefritis lúpica activa tratados con Benlysta junto con el tratamiento estándar) fueron infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario y herpes zóster. La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 12,9 % para los pacientes tratados con Benlysta y del 12,9 % para pacientes tratados con placebo.

 

Reacciones adversas cutáneas graves: se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) relacionados con el tratamiento con Benlysta (ver sección 4.4).

 

Tabla de reacciones adversas

 

A continuación, se enumeran las reacciones adversas en base a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por frecuencia. Las categorías de frecuencia utilizadas son:

 

Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras

≥1/10 ≥1/100 a < 1/10 ≥1/1 000 a <  1/100 ≥1/10 000 a <  1/1000

Frecuencia no conocida              no puede estimarse a partir de los datos disponibles

 

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La frecuencia dada es la más alta observada con cualquiera de las formulaciones.

 

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones1	Muy frecuentes	Infecciones bacterianas, como bronquitis, infección del tracto urinario
	Frecuentes	Gastroenteritis vírica, faringitis, nasofaringitis, infección vírica del tracto respiratorio superior
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes	Leucopenia
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Reacciones de hipersensibilidad2
	Poco frecuentes	Reacción anafiláctica
	Raras	Reacciones de hipersensibilidad tardía no aguda
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Depresión
	Poco frecuentes	Comportamiento suicida, ideación suicida
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Migraña
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Diarrea, náuseas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Reacción local en el lugar de inyección3, urticaria, erupción cutánea
	Poco frecuentes	Angioedema
	Frecuencia no conocida	Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes	Dolor en las extremidades
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Frecuentes	Reacciones sistémicas relacionadas con la perfusión o inyección2, pirexia

1Para mayor información, ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” y sección 4.4 “Infecciones.

2Las “reacciones de hipersensibilidad” abarcan un grupo de términos, incluyendo anafilaxia, y pueden manifestarse como una serie de síntomas que incluyen hipotensión, angioedema, urticaria u otras erupciones cutáneas, prurito y disnea. Las ‘reacciones sistémicas relacionadas con la perfusión o la inyección’ abarcan un grupo de términos y pueden manifestarse como una serie de síntomas que incluyen bradicardia, mialgia, dolor de cabeza, erupción cutánea, urticaria, pirexia, hipotensión, hipertensión, mareos y artralgia. Debido al solapamiento de signos y síntomas, no es posible distinguir en todos los casos entre las reacciones de hipersensibilidad y las reacciones sistémicas relacionadas con la perfusión o la inyección.

3 Solamente aplica a la formulación subcutánea.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Los datos presentados a continuación se agrupan a partir de los tres estudios clínicos preautorización de administración por vía intravenosa (sólo la dosis intravenosa de 10 mg/kg de peso) y el estudio clínico subcutáneo. Las “infecciones” y los “trastornos psiquiátricos” también incluyen datos de un estudio poscomercialización.

 

Reacciones sistémicas relacionadas con la perfusión o inyección y reacciones de hipersensibilidad: Estas reacciones fueron observadas generalmente el día de la administración, pero las reacciones de hipersensibilidad aguda se pueden producir también varios días después de la administración. Los pacientes con antecedentes de alergias a múltiples medicamentos o con reacciones de hipersensibilidad significativa pueden tener un mayor riesgo. 

 

La incidencia de reacciones relacionadas con la perfusión y reacciones de hipersensibilidad tras la administración intravenosa ocurridas durante los 3 días posteriores a la perfusión fue del 12 % en el grupo que recibió Benlysta y del 10 % en el grupo que recibió placebo, de los que el 1,2 % y 0,3 %, respectivamente, requirieron interrupción permanente del tratamiento.

 

La incidencia de reacciones sistémicas posinyección y de reacciones de hipersensibilidad que se produjeron en los 3 días siguientes a la administración subcutánea fue del 7 % en el grupo que recibió Benlysta y del 9 % en el grupo que recibió placebo. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con Benlysta administrado por vía subcutánea y que requirieron interrupción permanente del tratamiento en el 0,2 % de los pacientes que recibieron Benlysta y en ningún paciente que recibió placebo.

 

Infecciones: La incidencia global de las infecciones en los estudios de LES con administración intravenosa y subcutánea previos al registro fue del 63 % en ambos grupos que recibieron Benlysta o placebo. Las infecciones que se produjeron en al menos el 3 % de los pacientes con Benlysta y que fueron por lo menos un 1 % más frecuentes que en los pacientes que recibieron placebo fueron infecciones virales del tracto respiratorio superior, bronquitis e infecciones bacterianas del tracto urinario. Las infecciones graves se produjeron en el 5 % de los pacientes en ambos grupos que recibieron Benlysta o placebo. Las infecciones oportunistas graves representaron el 0,4 % y el 0 %, respectivamente; las infecciones que condujeron a una interrupción del tratamiento se produjeron en el 0,7 % de los pacientes que recibieron Benlysta y en el 1,5 % de los pacientes que recibieron placebo. Algunas infecciones fueron graves o mortales.

 

Para obtener información sobre las infecciones observadas en pacientes pediátricos con LES, ver la sección de Población pediátrica a continuación.

 

En el estudio de nefritis lúpica, los pacientes estaban recibiendo un tratamiento estándar de base (ver sección 5.1) y la incidencia global de infecciones fue del 82 % en los pacientes que recibieron Benlysta frente al 76 % en los pacientes que recibieron placebo. Se produjeron infecciones graves en el 13,8 % de los pacientes que recibieron Benlysta y en el 17,0 % de los pacientes que recibieron placebo. Se produjeron infecciones mortales en el 0,9 % (2/224) de los pacientes que recibieron Benlysta y en el 0,9 % (2/224) de los pacientes que recibieron placebo.

 

En un estudio de seguridad en LES poscomercialización, aleatorizado, doble ciego, de 52 semanas de duración (BEL115467), que evaluó la mortalidad y los acontecimientos adversos específicos en adultos, se produjeron infecciones graves en el 3,7 % de los pacientes que recibieron Benlysta (10 mg/kg de peso por vía intravenosa) frente al 4,1 % de los pacientes que recibieron placebo. Sin embargo, se produjeron infecciones mortales (por ejemplo, neumonía y sepsis) en el 0,45 % (9/2002) de los pacientes que fueron tratados con Benlysta frente al 0,15 % (3/2001) de los pacientes que recibieron placebo, mientras que la incidencia de mortalidad debida a cualquier causa fue del 0,50 % (10/2002) frente al 0,40 % (8/2001), respectivamente. La mayoría de las infecciones mortales se observaron durante las primeras 20 semanas de tratamiento con Benlysta.

 

Trastornos psiquiátricos: En ensayos clínicos de LES preautorización por vía intravenosa se notificaron acontecimientos adversos psiquiátricos graves en el 1,2 % (8/674) de los pacientes que recibían Benlysta 10 mg/kg de peso y en el 0,4 % (3/675) de los pacientes que recibían placebo. Se notificó depresión grave en el 0,6 % (4/674) de los pacientes que recibían Benlysta 10 mg/kg de peso y en el 0,3 % (2/675) de los pacientes que recibían placebo. Hubo dos suicidios en los pacientes tratados con Benlysta (incluyendo uno que recibía Benlysta 1 mg/kg de peso).

 

En un estudio de LES poscomercialización, se notificaron acontecimientos adversos psiquiátricos graves en el 1,0 % (20/2002) de los pacientes que recibían Benlysta y en el 0,3 % (6/2001) de los pacientes que recibían placebo. Se notificó depresión grave en el 0,3 % (7/2002) de los pacientes que recibían Benlysta y en < 0,1 % (1/2001) de los pacientes que recibían placebo. La incidencia global de ideación o comportamiento suicida grave o autolesión sin intento de suicidio fue del 0,7 % (15/2002) en pacientes que recibían Benlysta y del 0,2 % (5/2001) en el grupo que recibía placebo. En ningún grupo se notificaron suicidios.

 

Los estudios de LES con administración intravenosa mencionados anteriormente no excluyeron a los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos.

 

En el ensayo clínico de LES con administración subcutánea, en el que se excluyeron pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos, se notificaron acontecimientos adversos psiquiátricos graves en el 0,2 % (1/556) de los pacientes que recibían Benlysta y no se notificó ninguno en los pacientes que recibían placebo. En ningún grupo se notificaron acontecimientos adversos graves relacionados con depresión o suicidios.

 

Leucopenia: La incidencia de leucopenia notificada como un acontecimiento adverso en pacientes con LES fue del 3 % en el grupo que recibió Benlysta y del 2 % en el grupo que recibió placebo.

 

Reacciones en el lugar de la inyección: En el estudio de LES subcutáneo, la frecuencia de reacciones en el lugar de inyección fue de 6,1 % (34/556) y 2,5 % (7/280) para los pacientes que recibieron Benlysta y placebo, respectivamente. Estas reacciones en el lugar de la inyección (generalmente dolor, eritema, hematoma, prurito y endurecimiento) tuvieron una gravedad de leve a moderada. La mayoría no requirió la interrupción del fármaco.

 

Población pediátrica

 

El perfil de reacciones adversas en pacientes pediátricos se basa en un estudio subcutáneo y en un estudio intravenoso.

 

En un estudio abierto de 52 semanas en el que 25 pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad) con LES recibieron Benlysta por vía subcutánea con una exposición comparable a la de adultos (200 mg en un intervalo de dosificación establecido basado en el peso corporal, con sus tratamientos concomitantes), el perfil de seguridad en pacientes pediátricos que recibieron Benlysta por vía subcutánea fue consistente con el perfil de seguridad conocido para belimumab.

 

En un estudio controlado con placebo de 52 semanas en el que 53 pacientes (de 6 a 17 años de edad) con LES recibieron Benlysta (10 mg/kg de peso por vía intravenosa en los Días 0, 14, 28 y posteriormente cada 28 días, con sus tratamientos concomitantes), no se observaron nuevas señales de seguridad en la población pediátrica a partir de 12 años de edad (n = 43). Los datos de seguridad en niños menores de 12 años de edad (n = 10) son limitados.

 

Infecciones

Grupo de 5 a 11 años: se notificaron infecciones en 8/10 pacientes que recibieron Benlysta por vía intravenosa y en 3/3 pacientes que recibieron placebo, y se notificaron infecciones graves en 1/10 pacientes que recibieron Benlysta por vía intravenosa y en 2/3 pacientes que recibieron placebo (ver sección 4.4).

Grupo de 12 a 17 años: se notificaron infecciones en 22/43 pacientes que recibieron Benlysta por vía intravenosa y en 25/37 pacientes que recibieron placebo, y se notificaron infecciones graves en 3/43 pacientes que recibieron Benlysta por vía intravenosa y en 3/37 pacientes que recibieron placebo. En la fase de extensión abierta hubo una infección mortal en un paciente en tratamiento con Benlysta por vía intravenosa.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

La experiencia clínica en relación con la sobredosis con Benlysta es limitada. Las reacciones adversas notificadas asociadas con casos de sobredosis han sido consistentes con las esperadas para belimumab.

Se han administrado dos dosis de hasta 20 mg/kg de peso en humanos por perfusión intravenosa con 21 días de diferencia sin aumento de la incidencia o gravedad de las reacciones adversas en comparación con dosis de 1, 4 o 10 mg/kg de peso.

 

En el caso de una sobredosis accidental, los pacientes deben ser cuidadosamente observados y tratados con los cuidados necesarios, según corresponda.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, anticuerpos monoclonales, código ATC: L04AG04

 

Mecanismo de acción

 

Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1? que se une específicamente a la forma soluble de la proteína Estimuladora de Linfocitos B humanos (BLyS, también conocido como BAFF y TNFSF13B). Belimumab bloquea la unión de BLyS soluble, un factor de supervivencia de la célula B, a sus receptores en las células B. Belimumab no se une a las células B directamente, pero mediante su unión a BLyS, belimumab inhibe la supervivencia de las células B, incluyendo células B autorreactivas, y reduce la diferenciación de células B a células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas.

 

Los niveles de BLyS se encuentran elevados en pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes. Existe una asociación entre los niveles plasmáticos de BLyS y la actividad de la enfermedad de LES. No se conoce completamente la contribución relativa de los niveles de BLyS a la fisiopatología de LES.

 

Efectos farmacodinámicos

 

La mediana de los niveles de IgG en la Semana 52 se redujo en un 11% en pacientes con LES  que recibieron Benlysta en comparación con un aumento del 0,7% en los pacientes que recibieron placebo.

 

En pacientes con anticuerpos anti-ADNdc al inicio, se redujo un 56% la mediana de los niveles de anticuerpos anti-ADNdc en la Semana 52 en los pacientes que recibieron Benlysta en comparación con el 41% en los pacientes que recibieron placebo. En los pacientes con anticuerpos anti-ADNdc al inicio, en la Semana 52, el 18% de los pacientes tratados con Benlysta se habían convertido en anti-ADNdc negativo en comparación con el 15% de los pacientes que recibieron placebo.

 

En los pacientes con LES con niveles bajos de complemento, se observó una normalización de C3 y C4 en la Semana 52 en un 42% y 53% respectivamente de los pacientes que recibieron Benlysta y en un 21% y 20% respectivamente de los pacientes que recibieron placebo.

 

Benlysta redujo significativamente las células B circulantes globales, transicionales, naïve y células B LES, así como las células plasmáticas en la Semana 52. Las reducciones en las células B naïve y transicionales, así como en el subconjunto de células B LES se observaron ya a las 8 semanas. Las células B de memoria aumentaron inicialmente y disminuyeron lentamente hacia los niveles basales en la Semana 52.

 

En un estudio de extensión de LES no controlado se evaluó la respuesta sobre las células B e IgG durante el tratamiento a largo plazo con Benlysta intravenoso. Después de 7 años y medio de tratamiento (incluyendo el estudio original de 72 semanas), se observó una disminución sustancial y sostenida en varios subgrupos de células B, con una reducción de la mediana en torno al 87% en las células B naïve, del 67% en células B de memoria, del 99% en las células B activadas y una reducción del 92% en la mediana de las células plasmáticas. Después de 7 años, se observó una reducción de la mediana de los niveles de IgG del 28%, con un 1,6% de sujetos que experimentaron una disminución de los niveles de IgG por debajo de 400 mg/dl. En el transcurso del estudio, la incidencia de reacciones adversas permaneció por lo general estable o disminuyó.

 

En pacientes con nefritis lúpica activa que fueron tratados con Benlysta (10 mg/kg de peso por vía intravenosa) o con placebo, hubo un incremento en los niveles séricos de IgG asociado con una disminución en la proteinuria. Respecto al placebo, se observaron menores incrementos en los niveles séricos de IgG en el grupo tratado con Benlysta, tal y como se esperaba en base al mecanismo de acción conocido de belimumab. En la Semana 104, la mediana del aumento porcentual del nivel de IgG respecto al valor basal fue del 17% para Benlysta y del 37% para placebo. La reducción en los niveles de autoanticuerpos, recuento del total de células B circulantes y subpoblaciones de células B, y el aumento del nivel de complemento observados, fueron consistentes con los estudios previos de LES.

 

En un estudio intravenoso en pacientes pediátricos con LES (de 6 a 17 años de edad) y en un estudio subcutáneo en pacientes pediátricos con LES (de 10 a 17 años de edad), la respuesta farmacodinámica fue consistente con los datos en adultos.

 

Inmunogenicidad

 

En el estudio por vía subcutánea en el que se analizaron muestras de suero de más de 550 pacientes adultos con LES, no se detectaron anticuerpos antibelimumab durante o después del tratamiento con belimumab 200 mg por vía subcutánea. En el estudio de nefritis lúpica en el que 224 pacientes adultos recibieron Benlysta 10 mg/kg de peso por vía intravenosa, no se detectaron anticuerpos antibelimumab.

 

En un estudio intravenoso en pacientes pediátricos de 6 a 17 años de edad (n = 53) con LES y un estudio subcutáneo en pacientes pediátricos de 10 a 17 años de edad (n = 25) con LES, ninguno de los pacientes desarrolló anticuerpos antibelimumab.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

LES

 

Inyección subcutánea

La eficacia de Benlysta administrado por vía subcutánea se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 52 semanas de Fase III (HGS1006-C1115; BEL112341) en 836 pacientes adultos con un diagnóstico clínico de LES de acuerdo a los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología. Los pacientes tenían LES activo, definido como una puntuación en la escala SELENA-SLEDAI (SELENA= Evaluación Nacional sobre la Seguridad de los Estrógenos en el Lupus Eritematoso Sistémico; SLEDAI= Índice de Actividad de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Sistémico) ≥ 8 y anticuerpos antinucleares positivos (ANA o anti-ADNdc) (títulos de ANA ≥1:80 y/o  anti-ADNdc positivos [≥ 30 unidades / ml]) en el screening. Los pacientes recibían una pauta de tratamiento estable para el LES (tratamiento estándar) que consistía en cualquiera de los siguientes (solo o en combinación): corticosteroides, antimaláricos, AINEs u otros inmunosupresores. Se excluyeron pacientes con lupus del sistema nervioso central (SNC) activo grave y pacientes con nefritis lúpica activa grave.

 

Este estudio se realizó en Estados Unidos, América del Sur, Europa y Asia. La mediana de edad de los pacientes fue de 37 años (rango: de 18 a 77 años), y la mayoría (94%) eran mujeres. El tratamiento de base incluía corticosteroides (86%; el 60% con >7,5 mg/día de prednisona equivalente), inmunosupresores (46%) y antimaláricos (69%). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir belimumab 200 mg o placebo por vía subcutánea una vez por semana durante 52 semanas.

 

Al inicio del estudio, el 62,2 % de los pacientes tenían alta actividad de la enfermedad (puntuación en la escala SELENA-SLEDAI ≥ 10), 88 % de los pacientes tenían afectación mucocutánea, 78 % musculoesquelética, 8 % hematológica, 12 % renal y 8 % vascular.

 

La variable de eficacia primaria es una variable compuesta (índice de respuesta de LES (SRI)) que define la respuesta como cumplimiento de cada uno de los siguientes criterios en la Semana 52 en comparación con los valores iniciales:

 

• reducción de ≥ 4 puntos en la escala SELENA‑SLEDAI y
• no nuevas puntuaciones en los dominios orgánicos British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A o 2 nuevos BILAG B y
• no empeoramiento (aumento <0,30 puntos) en la escala de Evaluación Global del Médico (PGA)

 

El índice de respuesta de LES mide la mejoría de la actividad de la enfermedad LES, sin empeoramiento en cualquier sistema de órganos o en la condición global del paciente.

 

Tabla 1. Tasa de respuesta en la Semana 52

 

Respuesta1	Placebo2   (n=279)	Benlysta2 200 mg semanalmente (n=554)
Índice de respuesta de LES (SRI)       Diferencia observada vs. placebo   Odds ratio (IC 95%) vs. placebo	48,4 %	61,4 % (p=0,0006)   12,98 %     1,68 (1,25; 2,25)
Componentes del índice de respuesta de LES (SRI)
Porcentaje de pacientes con reducción en la escala SELENA‑ SLEDAI ?4	49,1 %	62,3 % (p=0,0005)
Porcentaje de pacientes sin empeoramiento en el índice BILAG	74,2 %	80,9 % (p=0,0305)
Porcentaje de pacientes sin empeoramiento en PGA	72,8 %	81,2 % (p=0,0061)

1 Los análisis excluyeron a cualquier sujeto al que le faltara una evaluación inicial para cualquiera de los componentes (1 para placebo; 2 para Benlysta).

2Todos los pacientes recibieron el tratamiento estándar.

 

Las diferencias entre los grupos de tratamiento fueron evidentes en la Semana 16 y sostenidos hasta la Semana 52 (Figura 1).

 

Figura 1. Proporción de respondedores al SRI por visita

 

 

Los brotes en el LES se definieron según el Índice modificado de Brotes de LES del SELENA-SLEDAI. El riesgo de aparición del primer brote se redujo en un 22 % durante las 52 semanas de observación en el grupo que recibió Benlysta en comparación con el grupo que recibió placebo (cociente de riesgos instantáneos: hazard ratio = 0,78; p = 0,0061). La mediana del tiempo hasta la aparición del primer brote entre los pacientes que presentaron un brote se retrasó en los pacientes que recibían Benlysta comparado con los pacientes que recibían placebo (190 días frente a 141 días). Se observaron brotes graves en el 10,6% de pacientes del grupo que recibió Benlysta frente al 18,2% de pacientes del grupo que recibió placebo durante las 52 semanas de observación (diferencia de tratamiento observada = -7,6%). El riesgo de aparición de brotes graves se redujo en un 49% durante las 52 semanas de observación en el grupo que recibió Benlysta en comparación con el grupo que recibió placebo (hazard ratio = 0,51; p = 0,0004). La mediana del tiempo hasta el primer brote grave entre los pacientes que presentaron un brote grave se retrasó en los pacientes que recibieron Benlysta en comparación con el placebo (171 días frente a 118 días).

 

El porcentaje de pacientes que recibían una dosis superior a 7,5 mg/día de prednisona (o equivalente) al inicio, cuya dosis media de corticosteroides se redujo al menos en un 25% desde el inicio hasta una dosis equivalente a prednisona ≤ 7,5 mg/día durante las Semanas 40 a 52 fue de 18,2 % en el grupo que recibió Benlysta y 11,9 % en el grupo que recibió placebo (p = 0,0732).

 

Benlysta demostró mejoría en la fatiga en comparación con placebo, medida por la escala FACIT de fatiga. El cambio medio ajustado en la puntuación desde el inicio a la Semana 52 fue significativamente mayor con Benlysta comparado con placebo (4,4 vs 2,7; p = 0,0130).

 

El análisis de subgrupos de la variable de eficacia primaria, demostraron que el mayor beneficio se observaba en los pacientes con mayor actividad de la enfermedad al inicio, entre otros, pacientes con puntuaciones en la escala SELENA SLEDAI ≥ 10 o pacientes que necesitaron corticosteroides para controlar su enfermedad o pacientes con niveles bajos de complemento.

 

En un grupo adicional, serológicamente activo previamente identificado, aquellos pacientes con complemento bajo y anti-ADNdc positivo al inicio del estudio, también demostraron una mayor respuesta relativa; ver Tabla 2 para los resultados de este ejemplo de grupo de mayor actividad de la enfermedad.

 

Tabla 2. Pacientes con niveles bajos de complemento y anti-ADNdc positivos en el inicio

 

Subgrupo	Anti-ADNdc positivos Y niveles bajos de complemento
	Placebo	Benlysta 200 mg semanalmente
Tasa de respuesta SRI en la Semana 521 (%)   Diferencia de tratamiento observada vs placebo (%)	(n = 108)   47,2	(n = 246)   64,6 (p = 0,0014)   17,41
Aparición de brotes graves durante 52 semanas:   Pacientes que experimentaron un brote grave (%)   Diferencia de tratamiento observada vs placebo (%)   Tiempo hasta la aparición de brote grave [Hazard ratio (IC 95%)]	(n = 108)   31,5	(n = 248)   14,1   17,4   0,38 (0,24; 0,61) (p < 0,0001)
Reducción de prednisona en ≥ 25% desde el inicio a ≤ 7,5 mg/día durante las semanas 24 a la 522 (%)   Diferencia de tratamiento observada vs placebo (%)	(n = 70)   11,4	(n = 164)   20,7 (p = 0,0844)     9,3
Mejora de la puntuación en la escala FACIT de Fatiga desde el inicio hasta la Semana 52 (media):   Diferencia de tratamiento observada vs placebo (mediana de la diferencia)	(n = 108)   2,4	(n = 248)   4,6 (p = 0,0324)   2,1

1 El análisis de la tasa de respuesta SRI en la Semana 52 excluyó a cualquier sujeto al que le faltara una evaluación inicial (2 para Benlysta).

2 Entre los pacientes con dosis inicial de prednisona> 7,5 mg/día

 

La eficacia y seguridad de Benlysta en combinación con un ciclo único de rituximab ha sido evaluado en un estudio Fase III de 104 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que incluyeron 292 pacientes (BLISS-BELIEVE). La variable primaria fue la proporción de sujetos con un estado de control de la enfermedad definido con una puntuación SLEDAI-2K ≤ 2, logrado sin inmunosupresores y con corticosteroides a una dosis equivalente de prednisona ≤ 5 mg/día en la Semana 52. Esto se consiguió en el 19,4 % (n = 28/144) de los pacientes tratados con Benlysta en combinación con rituximab y en el 16,7 % (n = 12/72) de los pacientes tratados con Benlysta en combinación con placebo (odds ratio 1,27; IC 95 %: 0,60; 2,71; p = 0,5342). Se observó una mayor frecuencia de acontecimientos adversos (91,7 % frente a 87,5 %), acontecimientos adversos graves (22,2 % frente a 13,9 %) e infecciones graves (9,0 % frente a 2,8 %) en pacientes tratados con Benlysta en combinación con rituximab en comparación con Benlysta en combinación con placebo.

 

Nefritis lúpica

 

Inyección subcutánea

La eficacia y seguridad de Benlysta 200 mg administrado por vía subcutánea a pacientes con nefritis lúpica activa se basa en los datos de la administración de Benlysta 10 mg/kg de peso por vía intravenosa y en la modelización y simulación farmacocinéticas (ver sección 5.2).

 

En el estudio de LES de administración subcutánea descrito anteriormente, se excluyeron a los pacientes que tenían nefritis lúpica activa grave. Sin embargo, el 12 % de los pacientes presentaban afectación del dominio orgánico  renal al inicio (evaluados en la escala SELENA-SLEDAI). Se ha llevado a cabo el siguiente estudio en nefritis lúpica activa.

 

Perfusión intravenosa

La eficacia y seguridad de Benlysta 10 mg/kg de peso administrado por vía intravenosa durante un periodo de 1 hora en los Días 0, 14, 28 y, posteriormente, cada 28 días, se ha evaluado en un estudio fase III (BEL114054) de 104 semanas, aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo, en 448 pacientes con nefritis lúpica activa. Los pacientes tenían un diagnóstico clínico de LES de acuerdo a los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (ACR, por sus siglas en inglés), nefritis lúpica de clase III, IV y/o V demostrada por biopsia y enfermedad renal activa basal que requería tratamiento estándar. El tratamiento estándar incluía corticosteroides, de 0 a 3 administraciones de metilprednisolona (de 500 a 1 000 mg en cada administración), seguido de prednisona oral en dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día con una dosis diaria total de ≤60 mg/día con el objetivo de reducción hasta ≤ 10 mg/día en la Semana 24 con:

• micofenolato de mofetilo oral de 1 a 3 g/día o micofenolato sódico oral de 720 a 2 160 mg/día para inducción y mantenimiento, o
• ciclofosfamida 500 mg intravenoso cada 2 semanas para 6 perfusiones para inducción, seguido de azatioprina oral hasta una dosis de 2 mg/kg/día para mantenimiento.

 

Este estudio se llevó a cabo en Asia, América del Norte, América del Sur y Europa. La mediana de edad de los pacientes fue de 31 años (rango: de 18 a 77 años); la mayoría (88 %) eran mujeres.

 

La variable primaria de eficacia fue la Respuesta Principal de Eficacia Renal (PERR, por sus siglas en inglés) en la Semana 104, que se define como la respuesta en la Semana 100 confirmada por una evaluación repetida en la Semana 104 de los siguientes parámetros: cociente proteínas/creatinina urinaria (PPCu) ≤700 mg/g (79,5 mg/mmol) y tasa estimada de filtración glomerular (TFGe) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 o no disminución de la TFGe > 20% desde el valor anterior al brote.

 

Las principales variables secundarias incluyeron:

• La Respuesta Renal Completa (RRC) definida como la respuesta en la Semana 100 confirmada por una evaluación repetida en la Semana 104 de los siguientes parámetros: PPCu <500 mg/g (56,8 mg/mmol) y TFGe ≥90 ml/min/1,73 m2 o no disminución de la TFGe >10% desde el valor anterior al brote.
• La PERR en la Semana 52.
• El tiempo transcurrido hasta un evento renal o la muerte (se define evento renal como el primer evento de enfermedad renal en estadio terminal, duplicación de la creatinina sérica, empeoramiento renal [un incremento de la proteinuria y/o deterioro de la función renal] o recibir tratamiento prohibido de rescate para la patología renal).

 

Para considerar a un paciente respondedor a las variables PERR y RRC, la dosis de tratamiento con glucocorticoides se debía reducir a ≤ 10 mg/día a partir de la Semana 24. Para estas variables, los pacientes que interrumpieron el tratamiento de forma temprana, que recibieron medicación no permitida o que abandonaron el estudio de forma temprana fueron considerados no respondedores.

 

La proporción de pacientes que alcanzaron la PERR en la Semana 104 fue significativamente superior en los pacientes que recibieron Benlysta comparado con aquellos que recibieron placebo. Las principales variables secundarias también mostraron una mejora significativa con Benlysta en comparación con el grupo placebo (tabla 3).

 

Tabla 3. Resultados de eficacia en pacientes adultos con nefritis lúpica

 

Variable de eficacia	Placebo (n=223)	Benlysta 10 mg/kg (n=223)	Diferencia observada vs. placebo	Odds ratio/Hazard ratio vs. placebo (IC 95%)	Valor-p
PERR en la Semana 1041 Respondedores	32,3%	43,0%	10,8%	OR 1,55 (1,04; 2,32)	0,0311
Componentes de la PERR
Cociente proteínas/creatinina urinaria ≤700 mg/g (79,5 mg/mmol)	33,6%	44,4%	10,8%	OR 1,54 (1,04; 2,29)	0,0320
TFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m2 o no disminución de la TFGe >20% desde el valor anterior al brote	50,2%	57,4%	7,2%	OR 1,32 (0,90; 1,94)	0,1599
Sin fallo terapéutico3	74,4%	83,0%	8,5%	OR 1,65 (1,03; 2,63)	0,0364
RRC en la Semana 1041 Respondedores	19,7%	30,0%	10,3%	OR 1,74 (1,11; 2,74)	0,0167
Componentes de la RRC
Cociente proteínas/creatinina urinaria < 500 mg/g (56,8 mg/mmol)	28,7%	39,5%	10,8%	OR 1,58 (1,05; 2,38)	0,0268
TFGe ≥90 ml/min/1,73 m2 o no disminución de la TFGe >10% desde el valor anterior al brote	39,9%	46,6%	6,7%	OR 1,33 (0,90; 1,96)	0,1539
Sin fallo terapéutico ³	74,4%	83,0%	8,5%	OR 1,65 (1,03; 2,63)	0,0364
PERR en la Semana 521 Respondedores	35,4%	46,6%	11,2%	OR 1,59 (1,06; 2,38)	0,0245
Tiempo transcurrido hasta evento renal o la muerte1 Porcentaje de pacientes con evento2 Tiempo hasta evento renal [ Hazard ratio (IC 95% )]	28,3%	15,7%	- -   --	HR 0, 51HR 0,51 HR 0,51 (0,34; 0,77)	0,0014

1PERR en la Semana 104 fue la variable de eficacia principal; RRC en la Semana 104, PERR en la Semana 52 y el tiempo transcurrido hasta un evento renal o la muerte se incluyeron en los análisis de jerarquía estadística preespecificados.

2Al excluir las muertes del análisis (1 para Benlysta; 2 para el placebo), el porcentaje de pacientes con un evento renal fue del 15,2 % para Benlysta comparado con el 27,4 % para el placebo (HR= 0,51; IC 95 %: 0,34; 0,78).

3Fallo terapéutico: pacientes que tomaron medicación no permitida según el protocolo.

 

Un porcentaje numéricamente superior de los pacientes que recibieron Benlysta fueron respondedores según PERR a partir de la Semana 24 en comparación con el placebo, y esta diferencia entre los grupos de tratamiento se mantuvo hasta la Semana 104. A partir de la Semana 12, un porcentaje numéricamente superior de pacientes que recibieron Benlysta alcanzaron una RRC en comparación con placebo, y la diferencia numérica se mantuvo hasta la Semana 104 (figura 2).

 

Figura 2. Tasas de respuesta en adultos con nefritis lúpica por visita

 

 

 

En los análisis descriptivos de subgrupos, se evaluaron las principales variables de eficacia (PERR, RRC) según el régimen de inducción utilizado (micofenolato o ciclofosfamida) y la clase de nefritis lúpica según biopsia (Clase III o IV, Clase III + V o Clase IV + V o Clase V) (Figura 3).

 

Figura 3. Odds ratio de PERR y RRC en la Semana 104 en todos los subgrupos

 

 

Edad y raza

 

Edad

No se observaron diferencias en la eficacia o seguridad en pacientes con LES ≥ 65 años de edad que recibieron Benlysta por vía intravenosa o subcutánea en comparación con la población general en los estudios controlados con placebo. Sin embargo, el número de pacientes ≥ 65 años de edad (62 pacientes para la eficacia y 219 para la seguridad) no es suficiente para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

 

Pacientes de raza negra

Se reclutaron muy pocos pacientes de raza negra en los estudios controlados con placebo con Benlysta subcutáneo como para establecer conclusiones significativas sobre los efectos de la raza en los resultados clínicos.

 

La seguridad y la eficacia de Benlysta administrado por vía intravenosa han sido estudiadas en pacientes de raza negra. Los datos actualmente disponibles están descritos en la ficha técnica de Benlysta 120 mg y 400 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.

 

Población pediátrica

 

LES

 

Inyección subcutánea

La seguridad y eficacia de Benlysta administrado por vía subcutánea a pacientes pediátricos de 5 a < 18 años de edad con LES activo están respaldadas por un modelo farmacocinético poblacional y una simulación que integran datos de un estudio farmacocinético abierto de 25 pacientes pediátricos con LES activo a quienes se les administró Benlysta por vía subcutánea (200908), y un estudio de pacientes pediátricos con LES activo a quienes se les administró Benlysta por vía intravenosa (PLUTO) descrito a continuación (ver sección 5.2).

 

Perfusión intravenosa

La seguridad y eficacia de Benlysta fueron evaluadas en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas (PLUTO) en 93 pacientes pediátricos con un diagnóstico clínico de LES de acuerdo a los criterios de clasificación del ACR. Los pacientes tenían LES activo, definido con una puntuación en la escala SELENA-SLEDAI ≥ 6 y autoanticuerpos positivos en el screening, tal y como se describió en los ensayos en adultos. Los pacientes estaban en un régimen de tratamiento para el LES estable (tratamiento estándar) y tenían criterios de inclusión similares a los de los estudios en adultos. Se excluyeron del estudio los pacientes que tenían nefritis lúpica activa grave, lupus del SNC activo grave, inmunodeficiencia primaria, deficiencia de IgA o infecciones agudas o crónicas que requirieran tratamiento. El estudio se llevó a cabo en los EE.UU., Sudamérica, Europa y Asia. La mediana de edad de los pacientes fue de 15 años (rango de 6 a 17 años). En el grupo de 5 a 11 años (n = 13), el rango de la puntuación SELENA-SLEDAI osciló entre 4 y 13, y en el grupo de 12 a 17 años (n = 79) la puntuación SELENA-SLEDAI osciló entre 4 y 20. La mayoría de los pacientes (94,6 %) eran de sexo femenino. El estudio no tenía suficiente potencia para realizar comparaciones estadísticas y todos los datos son descriptivos.

 

La variable primaria de eficacia fue el Índice de Respuesta de LES (SRI, por sus siglas en inglés) en la Semana 52, tal y como se describe en los ensayos intravenosos en adultos. Hubo una mayor proporción de pacientes pediátricos que alcanzaron una respuesta SRI en los pacientes que recibieron Benlysta en comparación con los que recibieron placebo. La respuesta para los componentes individuales de la variable fue consistente con la del SRI (Tabla 4).

 

Tabla 4. Tasa de respuesta pediátrica en la Semana 52

 

Respuesta1	Placebo   (n = 40)	Benlysta 10 mg/kg (n = 53)
Índice de respuesta LES (SRI) (%)     Odds ratio (IC 95 %) vs. placebo	43,6 (17/39)	52,8 (28/53)   1,49 (0,64; 3,46)
Componentes del índice de respuesta de LES (SRI)
Porcentaje de pacientes con reducción en la escala SELENA‑SLEDAI ? 4 (%)   Odds ratio (IC 95 %) vs. placebo	43,6 (17/39)	54,7 (29/53)   1,62 (0,69; 3,78)
Porcentaje de pacientes sin empeoramiento en el índice BILAG (%)   Odds ratio (IC 95 %) vs. placebo	61,5 (24/39)	73,6 (39/53)   1,96 (0,77; 4,97)
Porcentaje de pacientes sin empeoramiento en PGA (%)     Odds ratio (IC 95 %) vs. placebo	66,7 (26/39)	75,5 (40/53)     1,70 (0,66; 4,39)

1 Los análisis excluyeron a cualquier sujeto al que le faltara una evaluación inicial para cualquiera de los componentes (1 para el placebo).

 

De entre los pacientes que experimentaron un brote grave, la mediana del día de estudio del primer brote grave fue el Día 150 en el grupo Benlysta y el Día 113 en el grupo placebo. Se observaron brotes graves en el 17,0 % del grupo Benlysta en comparación con el 35,0 % del grupo placebo durante las 52 semanas de observación (diferencia de tratamiento observada = 18,0 %; hazard ratio = 0,36, IC del 95 %: 0,15; 0,86). Estos datos fueron consistentes con los resultados de los ensayos clínicos intravenosos en adultos.

 

Usando los Criterios de Evaluación de la Respuesta de LES juvenil de la Organización Internacional de Ensayos en Reumatología Pediátrica/Colegio Americano de Reumatología (PRINTO/ACR, por sus siglas en inglés), una mayor proporción de los pacientes pediátricos que recibieron Benlysta demostró mejoría en comparación con aquellos que recibieron placebo (Tabla 5).

 

Tabla 5. Tasa de respuesta PRINTO/ACR en la Semana 52

 

	Proporción de pacientes con al menos un 50 % de mejora en cualquiera de los 2 de los 5 componentes1 y no más de uno de los restantes con empeoramiento de más del 30 %		Proporción de pacientes con al menos un 30 % de mejora en 3 de los 5 componentes1 y no más de uno de los restantes con empeoramiento de más del 30 %
	Placebo   n = 40	Benlysta 10 mg/kg n = 53	Placebo   n = 40	Benlysta 10 mg/kg n = 53
Respuesta, n (%)	14/40 (35,0)	32/53 (60,4)	11/40 (27,5)	28/53 (52,8)
Diferencia observada vs. Placebo		25,38		25,33
Odds ratio (IC 95 %) vs. Placebo		2,74 (1,15; 6,54)		2,92 (1,19; 7,17)

Los cinco componentes de PRINTO/ACR fueron el cambio porcentual en la Semana 52 en: la Evaluación Global de los Padres (en inglés, Parent Global Assessment), PGA, puntuación SELENA SLEDAI, proteinuria de 24 horas, y la puntuación del dominio de funcionamiento físico del Cuestionario sobre la Calidad de Vida Pediátrica – Escala Principal Genérica (en inglés, PedsQL GC

 

 

Los parámetros farmacocinéticos subcutáneos que se citan a continuación están basados en parámetros de población estimados de 661 pacientes, de los cuales 554 tenían LES y 107 eran sanos, que recibieron Benlysta por vía subcutánea.

 

Absorción

 

Benlysta en pluma precargada se administra por inyección subcutánea.

 

Después de la administración subcutánea, la biodisponibilidad de belimumab fue de aproximadamente el 74 %. La exposición en el estado estacionario se alcanzó después de aproximadamente 11 semanas de administración subcutánea. La concentración sérica máxima (Cmax) de belimumab en el estado estacionario fue de 108 μg/ml.

 

Distribución

 

Belimumab se distribuyó a los tejidos con un volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) de aproximadamente 5 litros.

 

Biotransformación

 

Belimumab es una proteína cuya vía de metabolización esperada es la degradación a péptidos de pequeño tamaño y a aminoácidos individuales mediante enzimas proteolíticas que se distribuyen ampliamente. No se han realizado estudios clásicos de biotransformación.

 

Eliminación

 

Tras la administración subcutánea, belimumab tuvo una semivida de eliminación de 18,3 días. El aclaramiento sistémico fue de 204 ml/día.

 

Estudio de nefritis lúpica

 

Se llevó a cabo un análisis farmacocinético poblacional en 224 pacientes adultos con nefritis lúpica que recibieron Benlysta 10 mg/kg de peso por vía intravenosa (los Días 0, 14, 28 y, posteriormente, cada 28 días hasta las 104 semanas). En pacientes con nefritis lúpica, debido a la afectación renal, el aclaramiento de belimumab fue inicialmente más alto que el observado en los estudios de LES. Sin embargo, después de 24 semanas de tratamiento y durante el resto del estudio, el aclaramiento y la exposición de belimumab fueron similares a los observados en pacientes adultos con LES que recibieron 10 mg/kg de peso de belimumab por vía intravenosa.

 

Según la modelización y la simulación de la farmacocinética poblacional, se prevé que las concentraciones medias en el estado estacionario de la administración subcutánea de 200 mg de belimumab una vez a la semana en adultos con nefritis lúpica sean similares a aquellas observadas en adultos con nefritis lúpica que reciben 10 mg/kg de belimumab por vía intravenosa cada 4 semanas.

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica: Los parámetros farmacocinéticos de belimumab administrado por vía subcutánea están basados en un análisis farmacocinético poblacional de 25 pacientes de un estudio farmacocinético de Fase II en pacientes pediátricos con LES que recibieron belimumab por vía subcutánea y en el estudio de Fase II en pacientes pediátricos con LES que recibieron belimumab por vía intravenosa. Tras la administración subcutánea de 200 mg de belimumab en pacientes pediátricos de 5 a menos de 18 años de edad [semanalmente (pacientes con un peso ≥ 50 kg), cada 10 días (pacientes con un peso de 30 a < 50 kg) o cada 2 semanas (pacientes con un peso de 15 a < 30 kg)] se estima que la concentración media en estado estacionario de belimumab es similar a la de los pacientes adultos con LES tras la administración subcutánea de 200 mg de belimumab semanalmente, y similar a la de los pacientes pediátricos con LES tras la administración intravenosa de 10 mg/kg de peso de belimumab en los Días 0, 14 y 28, y a intervalos de 4 semanas a partir de entonces. Se estima que las medias geométricas simuladas en estado estacionario de Cmax, Cprom,  Cmin y AUC (Área bajo la curva, por sus siglas en inglés) (calculadas sobre el intervalo de dosificación) son 124 μg/ml, 119 μg/ml 111 μg/ml y 834 día•μg/ml para pacientes pediátricos con un peso de ≥ 50 kg que reciben belimumab una vez por semana, 114 μg/ml, 105μg/ml, 91 μg/ml y 1 051 día•μg/ml para pacientes pediátricos con un peso de 30 a < 50 kg que reciben belimumab cada 10 días, y 119 μg/ml, 103 μg/ml, 79 μg/ml y 1 438 día•μg/ml para pacientes pediátricos con un peso de 15 a < 30 kg que reciben belimumab cada 2 semanas.

 

Pacientes de edad avanzada: Benlysta se ha estudiado en un número limitado de pacientes de edad avanzada. En el análisis farmacocinético de la población con tratamiento subcutáneo, la edad no afectó la exposición a belimumab. Sin embargo, teniendo en consideración el pequeño número de sujetos ≥ 65 años, no se puede descartar un efecto de la edad de manera concluyente.

 

Insuficiencia renal: No se han llevado a cabo estudios específicos para examinar los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de belimumab. Durante el desarrollo clínico, Benlysta fue estudiado en un número limitado de pacientes con LES e insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina ≥ 60 y < 90 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina≥ 30 y < 60 ml/min), o grave (aclaramiento de creatinina ≥ 15 y < 30 ml/min): 121 pacientes con insuficiencia renal leve y 30 pacientes con insuficiencia renal moderada recibieron Benlysta por vía subcutánea; 770 pacientes con insuficiencia renal leve, 261 pacientes con insuficiencia renal moderada y 14 pacientes con insuficiencia renal grave recibieron Benlysta por vía intravenosa.

 

No se observó una reducción clínicamente significativa del aclaramiento sistémico como resultado de la insuficiencia renal. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

 

Insuficiencia hepática: No se han llevado a cabo estudios específicos para examinar los efectos de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de belimumab. Las moléculas IgG1, como belimumab, son catabolizadas mediante enzimas proteolíticas que se distribuyen ampliamente, y que no están restringidas al tejido hepático, por lo que es poco probable que cambios en la función hepática tengan efectos en la eliminación de belimumab.

 

Peso corporal/Índice de masa corporal (IMC)

 

Los efectos del peso corporal y el IMC sobre la exposición a belimumab después de la administración por vía subcutánea en adultos no se consideraron clínicamente significativos. No hubo un impacto significativo sobre la eficacia y la seguridad basados en el peso. Por lo tanto, no se recomienda ajuste de la dosis en adultos.

 

Los efectos del peso corporal sobre la exposición a belimumab después de la administración subcutánea en pacientes pediátricos se han determinado utilizando un modelo farmacocinético poblacional. Los pacientes pediátricos con menor peso corporal tienen un menor aclaramiento de belimumab y un menor volumen de distribución, lo que resulta en una mayor exposición. Para asegurar que las exposiciones a belimumab se mantengan dentro de los límites aceptables y sean consistentes en todo el rango de pesos pediátricos, los pacientes con menor peso corporal reciben las dosis de belimumab con menos frecuencia (ver sección 4.2).

 

Transición de la administración intravenosa a la subcutánea

 

LES

Los pacientes con LES que pasan de un régimen intravenoso de 10 mg/kg de peso cada 4 semanas a un régimen subcutáneo de 200 mg, utilizando un intervalo de transición de 1 a 4 semanas, presentaron concentraciones séricas de belimumab antes de la primera dosis subcutánea cercanas a la concentración sérica mínima final en estado estacionario que habrían alcanzado con el régimen subcutáneo (ver sección 4.2). Basado en simulaciones de población con parámetros farmacocinéticos, las concentraciones medias de belimumab en el estado estacionario para 200 mg subcutáneos cada semana (en pacientes adultos, y en pacientes pediátricos de 5 a menos de 18 años de edad y ≥ 50 kg), cada 10 días (en pacientes pediátricos de 5 a menos de 18 años de edad y 30 a < 50 kg) o cada 2  semanas (en pacientes pediátricos de 5 a menos de 18 años de edad y de 15 a < 30 kg), fueron similares a 10 mg/kg de peso por vía intravenosa cada 4 semanas.

 

Nefritis lúpica

Se prevé que, de acuerdo a las simulaciones de farmacocinética poblacional, una o 2 semanas después de completar las primeras 2 dosis intravenosas, los pacientes con nefritis lúpica que cambien de la administración intravenosa de belimumab 10 mg/kg de peso a la administración subcutánea de 200 mg semanales, alcancen concentraciones séricas medias de belimumab similares a las de aquellos pacientes que reciben belimumab 10 mg/kg de peso por vía intravenosa cada 4 semanas (ver sección 4.2).

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de toxicidad a dosis repetidas y toxicidad para la reproducción.

 

La administración intravenosa y subcutánea en monos dio como resultado la reducción esperada en el recuento de células B en los tejidos periférico y linfoide, sin evidencias toxicológicas asociadas.

 

Se han realizado estudios de reproducción en monos cynomolgus preñados a los que se administró 150 mg/kg de peso de belimumab por perfusión intravenosa (aproximadamente 9 veces la exposición clínica máxima anticipada en humanos) cada 2 semanas durante 21 semanas, y el tratamiento con belimumab no se asoció con efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad materna, toxicidad en el desarrollo o teratogenicidad.

 

Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a la reducción esperada reversible de las células B tanto en hembras como en crías y a la reducción reversible de IgM en crías de monos. El número de células B se recuperó tras suspender el tratamiento con belimumab en aproximadamente 1 año tras el parto en monos adultos y a los 3 meses de vida en crías de mono; los niveles de IgM en crías expuestas en el útero a belimumab se recuperaron a los 6 meses de edad.

 

Los efectos en la fertilidad de monos machos y hembras se evaluaron mediante estudios de toxicidad a dosis repetidas de 6 meses de duración con belimumab a dosis de hasta 50 mg/kg de peso inclusive. No se observaron cambios relacionados con el tratamiento en los órganos reproductivos masculino y femenino en animales sexualmente maduros. Una evaluación informal del ciclo menstrual en hembras demostró que no se producen cambios en el mismo relacionados con belimumab.

 

Como belimumab es un anticuerpo monoclonal, no se han llevado a cabo estudios de genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad o estudios de fertilidad (masculina o femenina).

 

 

Hidrocloruro de arginina

Histidina

Hidrocloruro de histidina monohidrato

Polisorbato 80 (E 433)

Cloruro de sodio

Agua para inyección

 

 

Ninguna conocida.

 

 

3 años.

 

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Una única pluma precargada de Benlysta se puede conservar a temperaturas de hasta un máximo de 25ºC por un periodo de hasta 12 horas. La pluma precargada debe estar protegida de la luz y se debe desechar si no se usa en un periodo de 12 horas.

 

 

Solución de 1 ml en una jeringa de vidrio de tipo 1 con una aguja fija (acero inoxidable) en una pluma precargada.

 

Disponible en envases de 1 o 4 plumas precargadas y envase múltiple con 12 plumas precargadas de una sola dosis (3 envases de 4 plumas precargadas).

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

Al final del prospecto se proporcionan las instrucciones completas para la administración subcutánea de Benlysta en pluma precargada (ver las instrucciones de uso paso a paso).

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublín 24

Irlanda

 

 

EU/1/11/700/003 1 pluma precargada

EU/1/11/700/004 4 plumas precargadas

EU/1/11/700/005 12 (3x4) plumas precargadas (envase múltiple)

 

 

Fecha de la primera autorización: 13 de julio de 2011

Fecha de la última renovación: 18 de febrero de 2016

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).