Briumvi 150 mg concentrado para solucion para perfusion

 

Cada vial contiene 150 mg de ublituximab en 6 ml a una concentración de 25 mg/ml. La concentración final tras la dilución es de aproximadamente 0,6 mg/ml para la primera perfusión y 1,8 mg/ml para la segunda perfusión y todas las perfusiones posteriores.

 

El ublituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico producido en un clon de la línea celular del mieloma de rata YB2/0 mediante tecnología de DNA recombinante.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Concentrado para solución para perfusión (solución estéril)

 

Solución entre transparente y opalescente y entre incolora y amarillenta.

 

El pH de la solución es de entre 6,3 y 6,7, y la osmolalidad es de entre 340 y 380 mOsm/kg.

 

 

Briumvi está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con formas recurrentes de esclerosis múltiple (EMR) con enfermedad activa definida por características clínicas o de imagen (ver sección 5.1).

 

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos especializados con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de trastornos neurológicos y que tengan acceso a un apoyo médico adecuado para tratar reacciones graves tales como reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) graves.

 

Premedicación para las reacciones relacionadas con la perfusión

 

Se deben administrar como premedicación los dos medicamentos siguientes (por vía oral, intravenosa, intramuscular o subcutánea) antes de cada perfusión para reducir la frecuencia y la gravedad de las RRP (ver sección 4.4 para pasos adicionales para reducir las RRP):

• 100 mg de metilprednisolona o 10-20 mg de dexametasona (o equivalente) aproximadamente 30-60 minutos antes de cada perfusión;
• difenhidramina aproximadamente 30-60 minutos antes de cada perfusión.

 

Además, se puede considerar también la premedicación con un antipirético (p. ej., paracetamol).

 

Posología

 

Primera y segunda dosis

 

La primera dosis se administra en forma de perfusión intravenosa de 150 mg (primera perfusión), seguida de una perfusión intravenosa de 450 mg (segunda perfusión) 2 semanas después (ver tabla 1).

 

Dosis posteriores

 

Las dosis posteriores se administran en forma de perfusión intravenosa única de 450 mg cada

24 semanas (tabla 1). La primera dosis posterior de 450 mg se debe administrar 24 semanas después de la primera perfusión.

 

Se debe mantener un intervalo mínimo de 5 meses entre cada dosis de ublituximab. Ajustes de la perfusión en caso de RRP

RRP potencialmente mortales

 

Si hay signos de una RRP potencialmente mortales o incapacitantes durante una perfusión, se debe suspender inmediatamente la perfusión y se debe administrar al paciente el tratamiento adecuado. En estos pacientes se debe interrumpir de forma permanente el tratamiento (ver sección 4.4).

 

RRP graves

 

Si un paciente experimenta una RRP grave, se debe interrumpir inmediatamente la perfusión y se debe administrar al paciente tratamiento sintomático. La perfusión solo se debe reanudar una vez que hayan desaparecido todos los síntomas. Al reanudar la perfusión, la velocidad de perfusión debe ser la mitad de la velocidad de perfusión aplicada en el momento de la aparición de la RRP. Si esta velocidad de perfusión se tolera, se debe aumentar tal como se describe en la tabla 1.

 

RRP de leves a moderadas

 

Si un paciente experimenta una RRP de leve a moderada, se debe reducir la velocidad de perfusión a la mitad de la velocidad de perfusión aplicada en el momento de aparición del acontecimiento. Esta velocidad de perfusión reducida se debe mantener durante al menos 30 minutos. Si la velocidad de perfusión reducida se tolera, se puede aumentar la velocidad de perfusión tal como se describe en la tabla l.

 

Modificaciones de la dosis durante el tratamiento

 

No se recomienda reducir la dosis. En caso de interrupción de la dosis o de reducción de la velocidad de perfusión debido a una RRP, aumentaría la duración total de la perfusión, pero no la dosis total.

 

Dosis diferidas u omitidas

 

Si se omite una perfusión, esta se debe administrar lo antes posible; la administración después de una dosis diferida u omitida no debe esperar hasta la siguiente dosis prevista. Se debe mantener el intervalo de tratamiento de 24 semanas (con un mínimo de 5 meses) entre las dosis (ver tabla 1).

 

Poblaciones especiales

 

Adultos mayores de 55 años y personas de edad avanzada

 

Teniendo en cuenta los datos limitados disponibles (ver las secciones 5.1 y 5.2), no se considera necesario ajustar la dosis en los pacientes mayores de 55 años de edad.

Insuficiencia renal

 

No se prevé que sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

 

No se prevé que sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia  de Briumvi en niños  y adolescentes  de entre O y 18 años de edad. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Tras la dilución , Briumvi se administra en forma de perfusión intravenosa a través de una vía exclusiva. Las perfusiones no se deben administrar en forma de perfusión intravenosa lenta o en bolos.

 

Tabla 1: Dosis y calendario

 

	Cantidad y volumen	Velocidad de perfusión	Duración1
Primera perfusión	150 mg en 250 ml	Comenzar a 10 ml/h durante los primeros 30 minutos.   Aumentar a 20 ml/h durante los siguientes 30 minutos.   Aumentar a 35 ml/h durante la siguiente hora.   Aumentar a 100 ml/h durante las 2 horas restantes.	4 horas
Segunda perfusión (2 semanas después)	450 mg en 250 ml	Comenzar a 100 ml/h durante los primeros 30 minutos.   Aumentar a 400 ml/h durante los 30 minutos restantes.	1 hora
Perfusiones posteriores (una vez cada 24 semanas)2	450 mg en 250 ml	Comenzar a 100 ml/h durante los primeros 30 minutos.   Aumentar a 400 ml/h durante los 30 minutos restantes.	1 hora

1. La duración de la perfusión puede ser mayor si la perfusión se interrumpe o ralentiza.
2. La primera dosis posterior se debe administrar 24 semanas después de la primera perfusión.

 

Las soluciones para perfusión intravenosa se preparan mediante la dilución del medicamento en una bolsa de perfusión que contiene una solución inyectable con 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio hasta una concentración final de 0,6 mg/ml para la primera perfusión y de 1,8 mg/ml para la segunda perfusión y para todas las perfusiones posteriores.

 

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Infección activa grave (ver sección 4.4).
• Pacientes con inmunodepresión grave (ver sección 4.4).
• Neoplasias malignas activas conocidas.

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Reacciones relacionadas con la perfusión (RRP)

 

Los síntomas de RRP pueden incluir fiebre, escalofríos, cefalea, taquicardia, náuseas, dolor abdominal, irritación de la garganta, eritema y reacción anafiláctica (ver sección 4.8).

 

Se debe premedicar a los pacientes con un corticosteroide y un antihistamínico para reducir la frecuencia y la intensidad de las RRP (ver sección 4.2). Se puede considerar también la adición de un antipirético (p. ej., paracetamol). Se debe observar durante las perfusiones a los pacientes tratados con ublituximab. Se debe vigilar a los pacientes durante al menos una hora después de la finalización de las dos primeras perfusiones. Las perfusiones posteriores no requieren vigilancia tras la perfusión a menos que se hayan observado RRP y/o hipersensibilidad. Los médicos deben informar a los pacientes de que se pueden producir RRP hasta 24 horas después de la perfusión.

 

Para instrucciones sobre la posología en pacientes que experimenten síntomas de RRP, ver sección 4.2. Infección

La administración se debe posponer en los pacientes con una infección activa hasta que esta se haya resuelto.

 

Se recomienda verificar el estado inmunitario del paciente antes de la administración, ya que no se debe tratar a los pacientes con inmunodepresión grave (p. ej., neutropenia o linfopenia importantes) (ver las secciones 4.3 y 4.8).

 

El ublituximab puede provocar infecciones graves, en ocasiones potencialmente mortales o mortales (ver sección 4.8).

 

La mayoría de las infecciones graves ocurridas en ensayos clínicos controlados en formas recurrentes de esclerosis múltiple (EMR) se resolvieron. Se produjeron 3 muertes relacionadas con infecciones, todas ellas en pacientes tratados con ublituximab; las infecciones que causaron la muerte fueron encefalitis postsarampión, neumonía y salpingitis posoperatoria después de un embarazo ectópico.

 

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

 

Se ha observado muy raras veces infección por el virus de John Cunningham (VJC) que dio lugar a LMP en pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20 y asociados generalmente a factores de riesgo (p. ej., población de pacientes, linfopenia, edad avanzada, politerapia con inmunosupresores.)

 

Los médicos deben estar atentos a los signos y síntomas tempranos de la LMP, que pueden incluir la aparición o el empeoramiento de signos o síntomas neurológicos, ya que pueden ser similares a los de la esclerosis múltiple (EM).

Si se sospecha una LMP, se debe suspender la administración de ublituximab. Se debe considerar realizar una evaluación que incluya un estudio por resonancia magnética (RM), preferiblemente con contraste (en comparación con la RM previa al tratamiento) y un análisis de confirmación de ácido desoxirribonucleico (DNA) del VJC en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y repetir las evaluaciones neurológicas. Si se confirma la LMP, se debe interrumpir de forma permanente el tratamiento.

 

Reactivación del virus de la hepatitis B (VHB)

 

En pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20 se ha observado la reactivación del VHB, que en algunos casos da lugar a hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte.

 

Se debe realizar un cribado del VHB en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento conforme a las directrices locales. Los pacientes con infección activa por el VHB (es decir, una infección activa confirmada por resultados positivos en el análisis de HBsAg y de anticuerpos anti-VHB) no deben ser tratados con ublituximab. Los pacientes con serología positiva (es decir, resultado negativo para HBsAg y positivo para anticuerpos contra el antígeno central del VHB [HBcAb +]) o portadores del VHB (resultado positivo para el antígeno de superficie, HBsAg+) deben acudir a expertos en hepatología antes de iniciar el tratamiento y deben ser objeto de seguimiento y tratamiento conforme a las normas médicas locales para prevenir la reactivación del virus de la hepatitis B.

 

Vacunas

 

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas con microorganismos vivos o con microorganismos vivos atenuados, durante o después del tratamiento, y no se recomienda la vacunación con vacunas con microorganismos vivos o con microorganismos vivos atenuados durante el tratamiento ni hasta la reposición de los linfocitos B (ver sección 5.1).

 

Todas las vacunas se deben administrar conforme a las directrices de vacunación al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento para las vacunas con microorganismos vivos o con microorganismos vivos atenuados y, siempre que sea posible, al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento para las vacunas inactivadas.

 

Vacunación de lactantes de madres tratadas con ublituximab durante el embarazo

 

En lactantes de madres tratadas con ublituximab durante el embarazo, no se deben administrar vacunas con microorganismos vivos o con microorganismos vivos atenuados antes de que se haya confirmado la recuperación del número de linfocitos B. La disminución del número de linfocitos B en estos lactantes puede aumentar los riesgos asociados a las vacunas con microorganismos vivos o con microorganismos vivos atenuados. Se recomienda medir los niveles de linfocitos B CD19+, en neonatos y lactantes, antes de la vacunación.

 

Se pueden administrar vacunas inactivadas cuando estén indicadas antes de la recuperación del número de linfocitos B. Sin embargo, se debe considerar la evaluación de las respuestas inmunitarias a las vacunas, incluida la consulta con un especialista cualificado, para determinar si se ha establecido una respuesta inmunitaria protectora.

 

Se debe comentar con el médico del lactante la seguridad y el momento de la vacunación (ver sección 4.6).

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente "exento de sodio".

 

No se han realizado estudios de interacciones.

Vacunas

 

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas con microorganismos vivos o con microorganismos vivos atenuados después del tratamiento con ublituximab, y no se recomienda la vacunación con vacunas con microorganismos vivos o con microorganismos vivos atenuados durante el tratamiento ni hasta la reposición de los linfocitos B (ver las secciones 4.4 y 5.1).

 

Inmunosupresores

 

No se recomienda usar otros inmunosupresores de forma concomitante con ublituximab excepto corticosteroides para el tratamiento sintomático de las recidivas.

 

Al iniciar el tratamiento con Briumvi después de un tratamiento inmunosupresor, o al iniciar un tratamiento inmunosupresor después del tratamiento con Briumvi, se debe tener en cuenta la posibilidad de solapamiento de los efectos farmacodinámicos (ver sección 5.1 Efectos farmacodinámicos). Se debe tener precaución al recetar Briumvi teniendo en cuenta la farmacodinámica de otros tratamientos modificadores de la enfermedad para la EM.

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ublituximab y durante al menos 4 meses después de la última perfusión (ver más abajo y las secciones 5.1 y 5.2).

 

Embarazo

El ublituximab es un anticuerpo monoclonal de un subtipo de inmunoglobulina G1, y se sabe que las inmunoglobulinas atraviesan la barrera placentaria.

 

Hay datos limitados relativos al uso de ublituximab en mujeres embarazadas . Se debe considerar posponer la vacunación con vacunas con virus vivos o con virus vivos atenuados en neonatos y lactantes de madres que hayan estado expuestas al ublituximab durante el embarazo. No se han obtenido datos del número de linfocitos B en neonatos y lactantes expuestos al ublituximab y se desconoce la posible duración de la disminución de linfocitos B en neonatos y lactantes (ver sección 4.4).

 

Se ha notificado una disminución del número de linfocitos B periféricos y linfocitopenia transitorias en lactantes de madres expuestas a otros anticuerpos anti-CD20 durante el embarazo.

 

Se observó toxicidad para la reproducción en estudios del desarrollo pre- y posnatal (ver sección 5.3).

 

Se debe evitar el uso de Briumvi durante el embarazo a menos que el posible beneficio para la madre sea superior al posible riesgo para el feto.

 

Lactancia

 

Se desconoce si el ublituximab se excreta en la leche materna. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días tras el parto y que poco después disminuyen hasta concentraciones bajas; por consiguiente, no se puede excluir un riesgo para los niños lactantes durante este breve periodo de tiempo. Posteriormente, el ublituximab se podría usar durante la lactancia si fuera clínicamente necesario.

 

Fertilidad

 

Los datos preclínicos no revelan un riesgo especial para los órganos reproductores con arreglo a los estudios de toxicidad general realizados en macacos de Java (ver sección 5.3).

 

La influencia de Briumvi sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más importantes y notificadas frecuentemente son RRP (45,3 %) e infecciones (55,8 %).

 

Tabla de reacciones adversas

 

En la tabla 2 se resumen las reacciones adversas que se han notificado en relación con el uso de ublituximab. La frecuencia se define como muy frecuente(1/10), frecuente(1/100 a < 1/10), poco frecuente(1/1 000 a < 1/100), rara( 1/10 000 a < 1/1 000), muy rara (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada órgano o sistema y grupo de frecuencia, las reaccione s adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia.

 

Tabla 2: Reacciones adversas

 

Clasificación por órganos y sistemas (SOC) MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes
Infecciones e infestaciones	Infecciones de las vías respiratorias altas Infecciones de las vías respiratorias	Infecciones por virus herpéticos Infecciones de las vías respiratorias bajas
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Neutropenia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Dolor en una extremidad
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Reacciones relacionadas con la perfusión'

1 Lo s síntomas notificados como RRP en las 24 horas siguientes a la perfusión se describen más adelante en "Reacciones relacionadas con la perfusión" .

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

 

En los ensayos de EMR controlados con tratamiento activo, los síntomas de RRP fueron fiebre, escalofríos, cefalea , taquicardia , náuseas, dolor abdominal, irritación de la garganta, eritema y reacción anafiláctica. Las RRP fueron generalmente de intensidad de leve a moderada. La incidencia de RRP en pacientes tratados con ublituximab fue del 45,3 %, con la máxima incidencia con la primera perfusión (40,4 %). La incidencia de RRP fue del 8,6 % con la segunda perfusión y disminuyó posteriormente.

El 1,7 % de los pacientes experimentaron RRP que motivaron la interrupción del tratamiento. El 0,4 % de los pacientes experimentaron RRP que fueron graves. No se produjeron RRP mortales.

Irifección

 

En ensayos de EMR controlados con tratamiento activo, la proporción de pacientes que experimentaron una infección grave con ublituximab fue del 5,0 % en comparación con el 2,9 % en el grupo tratado con teriflunomida. La tasa total de infecciones en los pacientes tratados con ublituximab fue similar a la observada en los pacientes tratados con teriflunomida (55,8 % frente a 54,4 %, respectivamente). Las infecciones fueron generalmente de intensidad de leve a moderada y consistieron principalmente en infecciones de las vías respiratorias (generalmente nasofaringitis y bronquitis). Se produjeron infecciones de las vías respiratorias altas en el 33,6 % de los pacientes tratados con ublituximab y en el 31,8 % de los pacientes tratados con teriflunomida. Se produjeron infecciones de las vías respiratorias bajas en el 5,1 % de los pacientes tratados con ublituximab y en el 4,0 % de los pacientes tratados con teriflunomida.

 

Anomalías analíticas

 

Disminución de las inmunoglobulinas

 

En ensayos de EMR controlados con tratamiento activo, el tratamiento con ublituximab produjo una disminución de las inmunoglobulinas totales durante el periodo controlado de los estudios, determinado principalmente por la reducción de la IgM. La proporción de pacientes con niveles iniciales de IgG, IgA e IgM por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) en pacientes tratados con ublituximab fue del 6,3 %, 0,6 % y 1,1 %, respectivamente. Después del tratamiento, la proporción de pacientes tratados con ublituximab con niveles de IgG, IgA e IgM inferiores al LIN a las 96 semanas fue del 6,5 %, 2,4 % y 20,9 %, respectivamente.

 

Linfocitos

 

En ensayos de EMR controlados con tratamiento activo, se observó una disminución transitoria del número de linfocitos en el 91 % de los pacientes tratados con ublituximab en la semana l. La mayoría de las disminuciones del número de linfocitos se observaron solo una vez para un paciente dado tratado con ublituximab y se resolvieron para la semana 2, momento en el cual solo el 7,8 % de los pacientes presentaba una disminución del número de linfocitos. Todas las disminuciones del número de linfocitos fueron de grado 1 (< LIN de 800 células/mm3 y 2 (entre 500 y 800 células /mm3 de intensidad.

 

Número de neutrófilos

 

En ensayos de EMR controlados con tratamiento activo, se observó una disminución del número de neutrófilos < LIN en el 15 % de los pacientes tratados con ublituximab en comparación con el 22 % de los pacientes tratados con teriflunomida. La mayoría de las disminuciones del número de neutrófilos fueron transitorias (solo se observaron una vez para un paciente dado tratado con ublituximab) y de grado 1 (entre < LIN y 1 500 células/mm3) y 2 (entre 1 000 y 1 500 células/mm3 de gravedad.

Aproximadamente el 1 % de los pacientes del grupo del ublituximab  tuvo  neutropenia  de grado  4 frente al O % de los pacientes del grupo de la teriflunomida . Un paciente tratado con ublituximab con neutropenia de grado 4 (< 500 células/mm3) precisó  tratamiento  específico  con factor estimulador  de las colonias de granulocitos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

La experiencia es limitada en ensayos clínicos en la EMR con dosis superiores a la dosis intravenosa aprobada de ublituximab. La dosis máxima estudiada hasta la fecha en pacientes con EMR es 600 mg (estudio de fase II de determinación de dosis en la EMR). Las reacciones adversas coincidieron con el perfil de seguridad del ublituximab en los estudios clínicos pivot ales.

 

No existe un antídoto específico en caso de sobredosis; se debe interrumpir inmediatamente la perfusión y se debe observar al paciente por si aparecen RRP (ver sección 4.4).

 

 

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AG14. Mecanismo de acción

El ublituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido selectivamente a las células que expresan CD20.

 

CD20 es un antígeno de superficie celular presente en los prelinfocitos B, en los linfocitos B maduros y en los linfocitos B de memoria, pero no se expresa en las células madre linfocíticas ni en las células plasmáticas. La unión del ublituximab a CD20 induce la lisis de los linfocitos B CD20+ principalmente mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y, en menor medida, mediante citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). Debido a un patrón específico de glicosilación de su región Fe, el ublituximab muestra mayor afinidad por FcyRIIIa (CD16) y citólisis celular dependiente de anticuerpos frente a los linfocitos B.

 

Efectos farmacodinámicos

 

El tratamiento con ublituximab da lugar a una disminución rápida del número de células CD19+ en la sangre el primer día después del tratamiento como efecto farmacológico previsto. Este efecto se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento. Para el número de linfocitos B se utiliza la proteína CD19, ya que la presencia del ublituximab interfiere en el reconocimiento de CD20 por el ensayo.

 

En los estudios de fase III, el tratamiento con ublituximab produjo una mediana de reducción del 97 % del número de linfocitos B CD19+ con respecto al valor inicial después de la primera perfusión en ambos estudios, y la disminución se mantuvo en este nivel durante todo el tratamiento.

 

En los estudios de fase III, entre cada dosis de ublituximab el 5,5 % de los pacientes mostró la reposición de los linfocitos B (> LIN o al valor inicial) al menos en un punto temporal.

 

El tiempo de seguimiento mayor después de la última perfusión de ublituximab en los estudios de

fase III indica que la mediana del tiempo hasta la reposición de los linfocitos B (recuperación del valor inicial/UN, lo que ocurriera antes) fue de 70 semanas.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia y la seguridad del ublituximab se evaluaron en dos ensayos clínicos (ULTIMATE I y ULTIMATE II) aleatorizados, doble ciego, con doble simulación y controlados con un producto de comparación activo, con un diseño idéntico, en pacientes con EMR (conforme a los criterios de McDonald de 201O) y signos de actividad de la enfermedad (definida por características clínicas o de imagen) en los dos años anteriores. El diseño del estudio y las características iniciales de la población del estudio se resumen en la tabla 3.

Las características demográficas e iniciales estaban bien equilibradas entre los dos grupos de tratamiento. Los pacientes debían recibir: (1) 450 mg de ublituximab más placebo oral; o (2) 14 mg de teriflunomida más perfusión de placebo. El tratamiento oral (activo o placebo) debía iniciarse el día 1 de la semana 1 y el tratamiento debía continuarse hasta el último día de la semana 95. Las perfusiones (tratamiento activo o placebo) debían comenzar el día 1 de la semana 1 a una dosis de 150 mg y posteriormente debían aumentar a 450 mg el día 15 de la semana 3 y continuar a 450 mg en las semanas 24, 48 y 72.

 

Tabla 3: Diseño del estudio, datos demográficos y características iniciales

 

Nombre del estudio	Estudio 1 (ULTIMATE I) (n = 545)	Estudio 2 (ULTIMATE 11) (n = 544)
Diseño del estudio

 

Población del estudio	Pacientes con EMR
Antecedentes de la enfermedad en el momento de la selección	Al menos dos recidivas en los dos años anteriores, una recidiva en el año anterior o la presencia de una lesión realzada con gadolinio (Gd) en T1 en el año anterior; EDSS* entre O y 5,5, inclusive.
Duración del estudio	2 años
Grupos de tratamiento	Grupo A: 450 mg de ublituximab en perfusión IV + placebo oral Grupo B: 14 mg de teriflunomida oral+ placebo en perfusión IV
Características iniciales	Ublituximab 450 mg (n = 271)	Teriflunomida 14 mg (n = 274)	Ublituximab 450 mg (n = 272)	Teriflunomida 14 mg (n = 272)
Media de la edad (años)	36,2	37,0	34,5	36,2
Intervalo de la edad (años) en el momento de la inclusión	18-55	18-55	18-55	18-55
Distribución por sexos (% masculino/% femenino)	38,7/61,3	34,7/65,3	34,6/65,4	35,3/64,7
Media/mediana de la duración de la enfermedad desde el diagnóstico (años)	4,9/2,9	4,5/2,5	5,0/3,2	5,0/3,7
Pacientes sin tratamiento modificador de la enfermedad previo(%)**	40,2	40,9	49,3	43,0
Media del número de recidivas en el año anterior	1,3	1,4	1,3	1,2
Media de la EDSS*	2,96	2,89	2,80	2,96
Proporción de pacientes con lesiones realzadas con Gd en T1	43,2	42,3	51,8	49,6

* Escala ampliada del estado de discapacidad (Expanded Disability Status Sea/e)

** Pacientes que no habían sido tratados con ningún medicamento para la EMR en los 5 años anteriores a la aleatorización.

 

Los resultados de las variables primarias de la eficacia clínicas y de RM se presentan en la tabla 4.

 

Los resultados de estos estudios muestran que el ublituximab suprimió de forma significativa las recidivas y la actividad de la enfermedad subclínica medida mediante RM en comparación con 14 mg de teriflunomida oral.

 

Tabla 4: Variables primarias clínicas y de RM de los estudios ULTIMATE I y ULTIMATE 11

 

	Estudio 1 (ULTIMATE I)		Estudio 2 (ULTIMATE II)
Variables	Ublituximab 450 mg	Teriflunomida 14 mg	Ublituximab 450 mg	Teriflunomida 14 mg
Variables clinicas
Tasa anualizada de recidiva (TAR) (variable primaria) Reduccion relativa	0,076	0,188	0,091	0,178
	59 % (p<0,0001)		49 % (p=0,0022)
Proporcion de pacientes sin recidiva a las 96 semanas	86 %	74 %	87 %	72 %
Proporcion de pacientes con la progresion confirmada de la discapacidad a las 12 semanas Reduccion del riesgo (analisis combinado)	5,2 % con ublituximab frente a 5,9 % con teriflunomida
	16 5 (p=0,5099)
Proporcion de pacientes con ausencia de signos de actividad de la enfermedad (ASAE)	45 %	15 %	43 %	11 %
	p(<0,0001)		p(<0,0001)
Variables de RM
Media del numero de lesiones realzadas con Gd en T1 por imagen de RM Reduccion relativa	0,016	0,491	0,009	0,250
	97 % (p<0,0001)		97 % (p<0,0001)
Media del numero de lesiones hiperintensas en T2 nuevas y/o aumentadas de tamaño por imagen de RM Reduccion relativa	0,213	2,789	0,282	2,831
	92 % (p<0,0001)		90 % (p<0,0001)

 

1. Basados en la población por intención de tratar modificada (IDTm), definida como todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una perfusión de la medicación del estudio y que se sometieron al menos a una evaluación inicial y posinicial de la eficacia. ULTIMATE I: ublituximab (N = 271), teriflunomida (N = 274). ULTIMATE II: ublituximab (N = 272), teriflunomida (N = 272).
2. Datos combinados prospectivamente de los estudios 1 y 2: ublituximab (N = 543) , teriflunomida (N = 546).
3. Definida como un aumento igual o inferior a 1,0 puntos con respecto a la puntuación inicial en la escala EDSS para los pacientes con una puntuación inicial igual o inferior a 5,5, o igual o superior a 0,5 cuando la puntuación inicial es mayor de 5,5; estimaciones de Kaplan-Meier en la semana 96.
4. Basado en la razón de riesgos instantáneos .
5. Basados en la población IDTm-RM (pacientes de la población IDTm que tienen una RM inicial y posinicial). ULTIMATE I: ublituximab (N = 265), teriflunomida (N = 270). ULTIMATE II: ublituximab (N = 272), teriflunomida (N = 267).
6. En la semana 96.
7. Valor de p nominal.

 

Inmunogenicidad

 

Se realizaron análisis de anticuerpos antiublituximab en muestras de suero de pacientes con EMR durante el periodo de tratamiento. El 81 % de los pacientes tratados con ublituximab tuvo un resultado positivo en el análisis de anticuerpos antifármaco (AAF) en uno o más puntos temporales durante el periodo de tratamiento de 96 semanas en los ensayos de eficacia y seguridad clínicas. La presencia de AAF fue, por lo general, transitoria (en la semana 96, el 18,5 % de los pacientes presentaba AAF). Se detectó actividad neutralizante en el 6,4 % de los pacientes tratados con ublituximab . La presencia de AAF o de anticuerpos neutralizantes no tuvo un efecto observable en la seguridad o la eficacia del ublituximab.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con ublituximab en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la esclerosis múltiple (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

En los estudios de EMR, la farmacocinética (FC) del ublituximab después de perfusiones intravenosas repetidas se describió mediante un modelo bicompartimental con eliminación de primer orden y con parámetros FC típicos de un anticuerpo monoclonal IgG1. La exposición al ublituximab aumentó de manera proporcional a la dosis (es decir, farmacocinética lineal) en el intervalo de dosis de entre 150 y 450 mg en pacientes con EMR. La administración de 150 mg de ublituximab en perfusión intravenosa el día 1 seguida de 450 mg de ublituximab en perfusión intravenosa durante 1 hora el día 15 y las semanas 24 y 48 dio lugar a una media geométrica del AUC en estado de equilibrio de 3 000 µg/ml al día (CV = 28 %) y una concentración máxima media de 139 µg/ml (CV = 15 %).

 

Absorción

 

El ublituximab se administra en forma de perfusión intravenosa. No se han realizados estudios con otras vías de administración.

 

Distribución

 

En el análisis de farmacocinética poblacional del ublit uximab , se calculó que el volumen de distribución central era de 3,18 1 y que el volumen de distribución periférico era de 3,6 l.

 

Biotransformación

 

No se ha estudiado directamente el metabolismo del ublituximab, ya que los anticuerpos se eliminan principalmente por catabolismo (es decir, degradación en péptidos y aminoácidos).

 

Eliminación

 

Tras la perfusión intravenosa de 150 mg de ublituximab el día 1 seguida de 450 mg de ublituximab el día 15 y las semanas 24 y 48, se calculó que la semivida de eliminación terminal media del ublituximab era de 22 días.

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica

 

No se han realizado estudios para investigar la farmacocinética del ublituximab en niños y adolescentes < 18 años de edad.

 

Adultos mayores de 55 años de edad

 

No se han realizado estudios FC específicos del ublituximab en pacientes:55 años debido a que la experiencia clínica es limitada (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia renal

 

No se han realizado estudios específicos del ublituximab en pacientes con insuficiencia renal. Se incluyó en los estudios clínicos a pacientes con insuficiencia renal leve. No se dispone de experiencia en pacientes con insuficiencia renal moderada o intensa. Sin embargo, dado que el ublituximab no se excreta en la orina, no se prevé que sea necesario modificar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

 

Insuficiencia hepática

 

No se han realizado estudios específicos del ublituximab en pacientes con insuficiencia hepática.

 

Dado que el metabolismo hepático de los anticuerpos monoclonales como el ublituximab es insignificante, no se prevé que la insuficiencia hepática afecte a su farmacocinética. Por consiguiente, no se prevé que sea necesario modificar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática.

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de toxicidad a dosis repetidas y los estudios de mutagenicidad in vitro. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con ublituximab.

 

En un estudio mejorado del desarrollo pre- y posnatal, se administraron a macacos de Java gestantes dosis intravenosas semanales de 30 mg/kg de ublituximab (que corresponden a un AUC 26 veces mayor que el AUC en pacientes a la dosis máxima recomendada) durante el primer, el segundo o el tercer trimestres de gestación, lo cual dio lugar a madres moribundas  y pérdida fetal. Las observaciones anatomopatológicas en madres expuestas se produjeron en diversos sistemas orgánicos (trombos en diversos órganos, necrosis vascular en el intestino y el hígado, inflamación y edema en los pulmones y el corazón) y en la placenta y eran indicativas de efectos adversos inmunitarios secundarios a inmunogenicidad .

 

No se observaron anomalías en las crías de las madres expuestas durante el primer trimestre de gestación. Se observaron anomalías externas, viscerales y esqueléticas relacionadas con el ublituximab en dos crías de madres tratadas durante el segundo trimestre de gestación. Los exámenes histopatológicos revelaron una degeneración/necrosis encefálica mínima o moderada. Los hallazgos fetales consistieron en contracturas y flexión anormal de varias extremidades y de la cola, acortamiento de la mandíbula, elongación de la bóveda craneal, aumento de tamaño de las orejas y/o anomalías craneomandibulares que se atribuyeron a necrosis encefálica. Estos hallazgos estaban potencialmente relacionados con la respuesta inmunogénica del ublituximab en las madres, que afectó al intercambio placentario de nutrientes.

 

No se evaluó la presencia de ublituximab en la leche de las madres.

 

 

Cloruro de sodio

Citrato de sodio

Polisorbato 80

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

 

Vial sin abrir 3 años

Solución para perfusión intravenosa diluida

 

Se ha demostrado la estabilidad química y fisica durante el uso durante 24 horas entre 2 ºC y 8 ºC y posteriormente durante 8 horas a temperatura ambiente.

 

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión preparada debe usarse de inmediato. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben exceder de 24 horas entre 2 ºC y 8 ºC y posteriormente 8 horas a temperatura ambiente, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No agitar ni congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

6 ml de concentrado en un vial de vidrio. Tamaño del envase: 1 vial.

 

Instrucciones para la dilución

 

Briumvi debe ser preparado por un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica. No agitar el vial.

 

El medicamento está previsto para un solo uso.

 

No utilizar la solución si presenta un cambio de coloración o contiene partículas sólidas extrañas.

 

Este medicamento se debe diluir antes de la administración. La solución para administración intravenosa se prepara mediante dilución del medicamento en una bolsa de perfusión que contiene una solución inyectable isotónica con 9 mg/ml de cloruro de sodio (0,9 %).

 

No se han observado incompatibilidades entre el ublituximab y los equipos de administración intravenosa y las bolsas de policloruro de vinilo (PVC) o poliolefina (PO).

 

Para la primera perfusión, diluir un vial del producto en la bolsa de perfusión (150 mg/250 ml) hasta una concentración final de aproximadamente 0,6 mg/ml.

 

Para las perfusiones posteriores, diluir tres viales del producto en la bolsa de perfusión (450 mg/250 ml) hasta una concentración final de aproximadamente 1,8 mg/ml.

 

Antes de iniciar la perfusión intravenosa, el contenido de la bolsa de perfusión debe estar a temperatura ambiente (entre 20 ºC y 25 ºC).

Si no se puede finalizar una perfusión intravenosa en el mismo día, se debe desechar la solución restante.

 

Eliminación

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L.

Avda. Barcelona 69

08970 Sant Joan Despí –

Barcelona España

 

 

EU/1/23/1730/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 31/Mayo/2023

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.