Cerdelga 21 mg cápsulas duras

Cerdelga 84 mg cápsulas duras

 

 

Cerdelga 21 mg cápsula dura

 

Cada cápsula contiene 21 mg de eliglustat (como tartrato).

 

Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula contiene 27 mg de lactosa (como monohidrato).

 

Cerdelga 84 mg cápsula dura

 

Cada cápsula contiene 84,4 mg de eliglustat (como tartrato).

 

Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula contiene 106 mg de lactosa (como monohidrato).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Cápsula dura.

 

Cerdelga 21 mg cápsula dura

 

Cápsula con tapa opaca de color blanco nacarado y cuerpo opaco de color blanco nacarado. En la cápsula se ha impreso la inscripción “GZ04” en negro. La cápsula es de tamaño 4 (dimensiones 14 x 5 mm).

 

Cerdelga 84 mg cápsula dura

 

Cápsula con tapa opaca de color azul verdoso nacarado y cuerpo opaco de color blanco nacarado. En el cuerpo de la cápsula se ha impreso la inscripción “GZ02” en negro. La cápsula es de tamaño 2 (dimensiones 18,0 x 6,4 mm).

 

 

Adultos

 

Cerdelga está indicado para el tratamiento a largo plazo de pacientes adultos con enfermedad de Gaucher de tipo 1 (EG1) que son metabolizadores lentos (ML), metabolizadores intermedios (MI) o metabolizadores rápidos (MR) del CYP2D6.

 

Población pediátrica (de 6 a <18 años de edad) con peso ≥ 15 kg

 

Cerdelga está indicado para pacientes pediátricos con EG1 a partir de 6 años de edad con un peso corporal mínimo de 15 kg, que se encuentran estables con terapia de reemplazo enzimático (TRE), y que son ML, MI o MR del CYP2D6.

 

 

El tratamiento con Cerdelga debe ser iniciado y supervisado por un médico con conocimientos sobre el tratamiento de la enfermedad de Gaucher.

 

Selección del paciente

 

Antes del inicio del tratamiento con Cerdelga, se debe genotipar el CYP2D6 de los pacientes para determinar sus características de metabolización del CYP2D6.

 

Eliglustat no se debe utilizar en pacientes que son metabolizadores ultrarrápidos (MUR) o metabolizadores indeterminados del CYP2D6 (ver sección 4.4).

 

Posología

 

Adultos

La dosis recomendada es de 84 mg de eliglustat dos veces al día en MI y MR del CYP2D6.

La dosis recomendada es de 84 mg de eliglustat una vez al día en ML del CYP2D6.

 

Población pediátrica (de 6 a <18 años de edad) con peso ≥ 15 kg

Tabla 1: Población pediátrica (de 6 a <18 años de edad) con peso ≥ 15 kg

 

Peso	MR y MI del CYP2D6	ML del CYP2D6
≥ 50 kg	84 mg dos veces al día	84 mg una vez al día
25 kg a < 50 kg	84 mg dos veces al día	42 mg una vez al día
15 kg a < 25 kg	42 mg dos veces al día	21 mg una vez al día

 

Cerdelga se debe tomar por vía oral en niños que puedan tragar la cápsula entera.

 

Dosis olvidada

Si se omite una dosis, se debe tomar la dosis prescrita en la siguiente toma programada; no se debe duplicar la dosis siguiente.

 

Pacientes de edad avanzada

La experiencia en el tratamiento de pacientes de edad avanzada con eliglustat es limitada. Los datos indican que no se considera necesario un ajuste de la dosis (ver secciones 5.1 y 5.2).

 

Pacientes con insuficiencia hepática

Tabla 2: Pacientes con insuficiencia hepática

 

Tipo de metabolizador del CYP2D6	Insuficiencia hepática	Inhibidores	Ajuste de la dosis
MR	Leve (Child-Pugh Clase A)	Eliglustat solo	No es necesario ajustar la dosis
	Moderada (Child-Pugh Clase B)	Eliglustat solo	No se recomienda (ver sección 5.2)
	Grave (Child-Pugh Clase C)	Eliglustat solo Eliglustat + Cualquier inhibidor del CYP	Contraindicado (ver secciones 4.3 y 5.2)
	Leve (Child-Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B)	Eliglustat + inhibidor potente o moderado del CYP2D6	Contraindicado (ver secciones 4.3 y 5.2)
	Leve (Child-Pugh Clase A)	Eliglustat + inhibidor débil de CYP2D6; o inhibidor potente, moderado o débil del CYP3A	Se debe considerar una dosis una vez al día (ver secciones 4.4 y 5.2)
MI o ML	Cualquiera	N/A	No se recomienda (ver sección 5.2)

 

Pacientes con insuficiencia renal

Tabla 3: Pacientes con insuficiencia renal

 

Tipo de metabolizador del CYP2D6	Insuficiencia renal	Ajuste de la dosis
MR	Leve, moderada o grave	No se requiere ajuste de la dosis (ver secciones 4.4 y 5.2)
	Enfermedad renal en etapa terminal (ERET)	No se recomienda (ver secciones 4.4 y 5.2)
MI o ML	Leve, moderada o grave, o ERET	No se recomienda (ver secciones 4.4 y 5.2)

 

Población pediátrica (< de 6 años de edad ) con peso < 15 kg

Los datos de seguridad y eficacia de eliglustat son limitados en pacientes pediátricos menores de 6 años de edad. No hay datos que respalden el uso de eliglustat en niños que pesen menos de 15  kg. Los datos actualmente disponibles se describen en la sección 5.1.

 

Forma de administración

 

Cerdelga se debe tomar por vía oral. Las cápsulas se deben tragar enteras, preferentemente con agua, sin triturar ni disolver.

 

Las cápsulas se pueden tomar con o sin alimentos. Se debe evitar el consumo de pomelo o de zumo de pomelo (ver sección 4.5).

 

No se ha estudiado la mezcla del contenido de la cápsula (polvo de eliglustat) con alimentos o bebidas.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Cerdelga está contraindicado en pacientes que sean MI o MR del CYP2D6 y que toman un inhibidor potente o moderado del CYP2D6 de manera concomitante con un inhibidor potente o moderado del CYP3A y pacientes que sean ML del CYP2D6 y que toman un inhibidor potente del CYP3A (ver sección 4.5).

 

Cerdelga está contraindicado en MR del CYP2D6 con insuficiencia hepática grave y en MR del CYP2D6 con insuficiencia hepática leve o moderada que toman un inhibidor potente o moderado del CYP2D6 (ver secciones 4.2 y 5.2).

 

 

Pacientes con afecciones cardíacas preexistentes

 

El uso de eliglustat en pacientes con afecciones cardíacas preexistentes no se ha estudiado en ensayos clínicos. Dado que se prevé que eliglustat cause aumentos leves de los intervalos del ECG a concentraciones plasmáticas sustancialmente elevadas, el uso de eliglustat se debe evitar en pacientes con enfermedad cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva, infarto agudo de miocardio reciente, bradicardia, bloqueo cardíaco, arritmia ventricular) y síndrome de QT largo, así como en combinación con medicamentos antiarrítmicos de clase IA (p. ej., quinidina) y de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol).

 

Pacientes con insuficiencia hepática y uso concomitante con otros medicamentos

 

El uso concomitante de eliglustat con inhibidores del CYP2D6 o CYP3A4 en MR del CYP2D6 con insuficiencia hepática leve puede desembocar en una elevación adicional de las concentraciones plasmáticas de eliglustat, cuya magnitud del efecto dependerá de la enzima inhibida y la potencia del inhibidor. En MR del CYP2D6 con insuficiencia hepática leve que toman un inhibidor débil del CYP2D6 o un inhibidor potente, moderado o débil del CYP3A, se recomienda una dosis una vez al día (p. ej., si se toma una dosis de 84 mg de eliglustat dos veces al día, se debe ajustar a 84 mg de eliglustat una vez al día) (ver secciones 4.2 y 5.2).

 

Pacientes con insuficiencia renal

 

No se dispone de datos o estos son limitados en MR, MI o ML del CYP2D6 con ERET y en MI o ML del CYP2D6 con insuficiencia renal leve, moderada o grave; no se recomienda el uso de eliglustat en estos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2).

 

Monitorización de la respuesta clínica

 

Algunos pacientes sin tratamiento previo mostraron una reducción menor del 20% del volumen del bazo (resultados sub-óptimos) después de 9 meses de tratamiento (ver sección 5.1). Estos pacientes deben ser evaluados para sucesivas mejoras o considerarse otra modalidad alternativa de tratamiento.

 

Para aquellos pacientes con enfermedad estabilizada que cambien a tratamiento con eliglustat desde la terapia de reemplazo enzimático, se debe evaluar la progresión de la enfermedad (por ejemplo, después de 6 meses y de forma regular posteriormente), para todos los aspectos de la enfermedad para evaluar su estabilización. En los pacientes individuales con una respuesta sub-óptima, se debe considerar la reinstauración de la terapia de reemplazo enzimático o una modalidad alternativa de tratamiento.

 

Lactosa

 

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

 

Eliglustat se metaboliza principalmente a través del CYP2D6 y, en menor grado, a través del CYP3A4. La administración concomitante de sustancias que afecten a la actividad del CYP2D6 o del CYP3A4 puede alterar las concentraciones plasmáticas de eliglustat. Eliglustat es un inhibidor de la gp-P y del CYP2D6 in vitro; la administración concomitante de eliglustat con sustancias sustrato de la gp-P o del CYP2D6 puede elevar la concentración plasmática de estas sustancias.

 

El listado de sustancias en la sección 4.5 no es completo y se aconseja al prescriptor que consulte la ficha técnica de todos los medicamentos que le sean prescritos al paciente para evaluar potenciales interacciones de eliglustat con otros medicamentos.

 

Medicamentos que pueden aumentar la exposición a eliglustat

 

Cerdelga está contraindicado en los pacientes que son MI o MR del CYP2D6 y que toman un inhibidor potente o moderado del CYP2D6 de manera concomitante con un inhibidor potente o moderado del CYP3A, y en pacientes que son ML del CYP2D6 y que toman un inhibidor potente del CYP3A (ver sección 4.3). El uso de eliglustat en estas condiciones da lugar a concentraciones plasmáticas de eliglustat sustancialmente elevadas.

 

Inhibidores del CYP2D6 en MI y MR

Tras dosis repetidas de 84 mg de eliglustat dos veces al día en no ML, la administración concomitante con dosis repetidas una vez al día de 30 mg de paroxetina, un potente inhibidor del CYP2D6, dio lugar a que la Cmáx y el AUC0-12 de eliglustat aumentaran 7,3 y 8,9 veces, respectivamente. Se recomienda una dosis de eliglustat una vez al día para MR y MI cuando se utilice de forma concomitante un inhibidor potente del CYP2D6 (p. ej., paroxetina, fluoxetina, quinidina, bupropion) en MI y MR.

 

Con la administración de 84 mg de eliglustat dos veces al día en no ML, se prevé que el uso concomitante de inhibidores moderados del CYP2D6 (p. ej., duloxetina, terbinafina, moclobemida, mirabegrón, cinacalcet, dronedarona) aumente la exposición a eliglustat hasta en 4 veces aproximadamente. Los inhibidores moderados del CYP2D6 se deben utilizar con precaución en MI y MR.

 

Inhibidores del CYP2D6 en MR con insuficiencia hepática leve o moderada

Ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4.

Inhibidores del CYP2D6 en MR con insuficiencia hepática grave

Ver secciones 4.2 y 4.3.

 

Inhibidores del CYP3A en MI y MR

Tras dosis repetidas de 84 mg de eliglustat dos veces al día en no ML, la administración concomitante de dosis repetidas una vez al día de 400 mg de ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A, dio lugar a que la Cmáx y el AUC0-12 de eliglustat aumentaran 3,8 y 4,3 veces, respectivamente; son de esperar efectos semejantes en otros inhibidores potentes del CYP3A (p. ej., claritromicina, ketoconazol, itraconazol, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, teleprevir, tipranavir, posaconazol, voriconazol, telitromicina, conivaptán, boceprevir). Los inhibidores potentes del CYP3A se deben utilizar con precaución en MI y MR.

 

Con la administración de 84 mg de eliglustat dos veces al día en no ML, se prevé que el uso concomitante de inhibidores moderados del CYP3A (p. ej., eritromicina, ciprofloxacino, fluconazol, diltiazem, verapamilo, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidina) incremente hasta unas 3 veces la exposición a eliglustat. Los inhibidores moderados del CYP3A se deben utilizar con precaución en MI y MR.

 

Inhibidores del CYP3A en MR con insuficiencia hepática leve

Ver secciones 4.2 y 4.4.

Inhibidores del CYP3A en MR con insuficiencia hepática moderada o grave

Ver secciones 4.2 y 4.3.

 

Inhibidores del CYP3A en ML

Con la administración de 84 mg de eliglustat una vez al día en ML, se prevé que el uso concomitante de un inhibidor potente del CYP3A (p. ej., ketoconazol, claritromicina, itraconazol, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazol, voriconazol, telitromicina, conivaptan, boceprevir) incremente la Cmax y el AUC0‑24 de eliglustat entre 4,3 y 6,2 veces. Está contraindicado el uso de inhibidores potentes del CYP3A en ML.

 

Con la administración de 84 mg de eliglustat una vez al día en ML, se prevé que el uso concomitante de un inhibidor moderado del CYP3A (p. ej., eritromicina, ciprofloxacino, fluconazol, diltiazem, verapamilo, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidina) incremente la Cmax y el AUC0-24 de eliglustat entre 2,4 y 3,0 veces, respectivamente. No se recomienda el uso de un inhibidor moderado del CYP3A con eliglustat en ML. 

 

Los inhibidores débiles del CYP3A (p. ej., amlodipino, cilostazol, fluvoxamina, goldenseal, isoniazida, ranitidina y ranolazina) se deben usar con cautela en ML.

 

Inhibidores del CYP2D6 usados simultáneamente con inhibidores del CYP3A

En MI y MR

Con la administración de 84 mg de eliglustat dos veces al día en no ML, se prevé que el uso concomitante de un inhibidor potente o moderado de CYP2D6 y un inhibidor potente o moderado de CYP3A incremente la Cmax y el AUC0-12 hasta 17 a 25 veces, respectivamente. Está contraindicado el uso de un inhibidor potente o moderado del CYP2D6 concomitantemente con un inhibidor potente o moderado de CYP3A en MI y MR.

 

Los productos derivados del pomelo contienen uno o varios componentes que inhiben el CYP3A y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de eliglustat. Se debe evitar el consumo de pomelo o de zumo de pomelo.

 

Medicamentos que pueden reducir la exposición a eliglustat
 

Inductores potentes del CYP3A

Tras dosis repetidas de 127 mg de eliglustat dos veces al día en no ML, la administración concomitante una vez al día de dosis repetidas de 600 mg de rifampicina (un inductor potente del CYP3A, así como de la gp-P transportadora de eflujo) dio lugar a un descenso de cerca del 85 % en la exposición a eliglustat. Tras dosis repetidas de eliglustat 84 mg dos veces al día en ML, la administración concomitante de dosis repetidas de rifampicina 600 mg una vez al día resultó en una reducción aproximada del 95% a la exposición con eliglustat.  No se recomienda el uso de un inductor potente del CYP3A (p. ej., rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina y hierba de San Juan) con eliglustat en MI, MR y ML.

 

Medicamentos cuya exposición puede aumentar con eliglustat

 

Sustratos de la gp-P

Tras una dosis única de 0,25 mg de digoxina, un sustrato de la gp-P, la administración concomitante de dosis de 127 mg de eliglustat dos veces al día dio lugar a que la Cmáx y el AUCúlt. de digoxina aumentaran 1,7 y 1,5 veces, respectivamente. Pueden ser necesarias dosis inferiores de las sustancias que son sustratos de la gp-P (p. ej., digoxina, colchicina, dabigatrán, fenitoína, pravastatina).

 

Sustratos del CYP2D6

Tras una dosis única de 50 mg de metoprolol, un sustrato del CYP2D6, la administración concomitante de dosis repetidas de 127 mg de eliglustat dos veces al día dio lugar a que la Cmáx y el AUC del metoprolol aumentaran 1,5 y 2,1 veces, respectivamente. Pueden ser necesarias dosis inferiores de los medicamentos que son sustratos del CYP2D6. Estos incluyen algunos antidepresivos (antidepresivos tricíclicos, p. ej., nortriptilina, amitriptilina, imipramina y desipramina), fenotiazinas, dextrometorfano y atomoxetina.

 

 

Embarazo

 

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de eliglustat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Cerdelga durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si eliglustat/metabolitos se excreta en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que eliglustat se excreta en la leche (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

Se han observado efectos en los testículos y una inhibición reversible de la espermatogenia en ratas (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia de estos resultados para los humanos.

 

 

Cerdelga puede afectar la capacidad para conducir y utilizar máquinas en pacientes que experimenten mareos tras su administración.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

La reacción adversa notificada con mayor frecuencia con eliglustat es la dispepsia, notificada en aproximadamente el 6 % de los pacientes adultos del ensayo clínico agrupado, y en el 10,5 % (para ambas cohortes) de los pacientes pediátricos del estudio ELIKIDS. En general, el perfil de seguridad de eliglustat en pacientes pediátricos observado en el entorno del desarrollo clínico fue consistente con el perfil de seguridad establecido en adultos.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas se ordenan según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia ([muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000)]). En la tabla 4 se muestran las reacciones adversas de los datos del ensayo clínico a largo plazo notificadas en al menos 4 pacientes. Dentro de cada agrupación de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 4: Tabla de reacciones adversas

 

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea*, mareo*, disgeusia
Trastornos cardiacos	Palpitaciones
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Irritación de garganta, tos
Trastornos gastrointestinales	Dispepsia, dolor abdominal superior*, diarrea*, náuseas, estreñimiento, dolor abdominal*, enfermedad por reflujo gastroesofágico, distensión abdominal*, gastritis, disfagia, vómitos*, boca seca, flatulencia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Piel seca, urticaria*
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia, dolor en las extremidades*, dolor de espalda*
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga

*La incidencia de la reacción adversa fue igual o superior con placebo que con eliglustat en el estudio pivotal controlado con placebo.

 

Población pediátrica

 

En cohorte 1 del estudio pediátrico ELIKIDS (monoterapia con eliglustat), las reacciones adversas más frecuentes fueron dispepsia (9,8 %) y piel seca (3,6 %). En la cohorte 2 (terapia combinada de eliglustat/imiglucerasa), las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea, dispepsia, gastritis y fatiga (cada una experimentada por el 16,7 % (1/6) de los pacientes). De los 57 pacientes incluidos, 53 (93 %, 48/51 en la cohorte 1) experimentaron al menos un acontecimiento adverso durante el tratamiento (treatment-emergent adverse event, TEAE) sin diferencia significativa por grupo de edad, sexo o tipo de EG. Ningún paciente interrumpió permanentemente el tratamiento debido a TEAE.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se

invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del

sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

La concentración plasmática de eliglustat más alta observada hasta la fecha se dio en un estudio en fase I de escalada de dosis, de una dosis única, en voluntarios sanos. Un participante de este estudio recibió una dosis equivalente a aproximadamente 21 veces la dosis recomendada para los pacientes con EG1. En el momento de la concentración plasmática máxima (59 veces superior a las condiciones terapéuticas normales), el participante experimentó mareo con falta de equilibrio, hipotensión, bradicardia, náuseas y vómitos.

 

En caso de sobredosis aguda, el paciente debe ser observado cuidadosamente y recibir tratamiento sintomático y de apoyo.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: otros productos del aparato digestivo y del metabolismo, distintos productos del aparato digestivo y del metabolismo, código ATC: A16AX10.

 

Mecanismo de acción

 

Eliglustat es un potente inhibidor específico de la glucosilceramida sintasa que actúa como tratamiento reductor de sustrato (TRS) para la EG1. El objetivo del TRS es reducir la velocidad de síntesis del principal sustrato glucosilceramida (GL-1) para adecuarlo a la velocidad alterada del catabolismo en los pacientes con EG1 y prevenir así la acumulación de glucosilceramida y aliviar las manifestaciones clínicas.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En los ensayos clínicos en pacientes con EG1 que no habían recibido tratamiento previo, los niveles de GL-1 en plasma eran elevados en la mayoría de los pacientes y descendieron con el tratamiento con eliglustat. Además, en un ensayo clínico en pacientes con EG1 estabilizados con terapia de reemplazo enzimático (TRE) (es decir, que ya habían alcanzado los objetivos terapéuticos con la TRE antes de iniciar el tratamiento con eliglustat), los valores de GL-1 en plasma eran normales en la mayoría de los pacientes y descendieron con el tratamiento con eliglustat.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Las pautas posológicas recomendadas (ver sección 4.2) están basadas en el modelado FC/FD de los datos procedentes de las pautas de ajuste de las dosis aplicadas en los estudios clínicos para MI y MR o en datos FC basados en la fisiología para ML.

 

Estudio pivotal con eliglustat en pacientes con EG1 que no habían recibido tratamiento previo - Estudio 02507 (ENGAGE)

El estudio 02507 fue un estudio clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en 40 pacientes con EG1. En el grupo con eliglustat, 3 (15 %) pacientes recibieron una dosis inicial de 42 mg de eliglustat dos veces al día durante los 9 meses del período del análisis principal y 17 (85 %) pacientes recibieron una escalada de la dosis hasta 84 mg dos veces al día en función de la concentración mínima en plasma.

 

Tabla 5: Cambio desde el inicio del estudio hasta el mes 9 (período del análisis principal) en pacientes con EG1 sin tratamiento previo que recibieron eliglustat en el estudio 02507

 

		Placebo* (n = 20) a	Eliglustat (n = 20) a	Diferencia (Eliglustat – Placebo) [IC del 95 %]	p-value b
Cambio porcentual en el volumen del bazo MN (%) (variable primaria)		2,26	-27,77	-30,0 [-36,8; -23,2]	< 0,0001
Cambio absoluto en el nivel de hemoglobina (variable secundaria)	(g/dl)	-0,54	0,69	1,22 [0,57; 1,88]	0,0006
	(mmol/l)	-0,34	0,43	0,76 [0,35; 1,17]
Cambio porcentual en el volumen del hígado MN (%) (variable secundaria)		1,44	-5,20	-6,64 [-11,37; -1,91]	0,0072
Cambio porcentual en el recuento de plaquetas (%) (variable secundaria)		-9,06	32,00	41,06 [23,95; 58,17]	< 0,0001

MN = múltiplos de lo normal, IC = intervalo de confianza

a Al inicio del estudio, los volúmenes medios del bazo eran 12,5 y 13,9 MN en los grupos con placebo y eliglustat, respectivamente, y los volúmenes medios del hígado eran 1,4 MN en ambos grupos. Los niveles medios de hemoglobina eran 12,8 g/dl (7,954 mmol/l) y 12,1 g/dl (7,51 mmol/l), y los recuentos de plaquetas eran 78,5 y 75,1 x 109/l, respectivamente.

b Las estimaciones y los p-value se basan en un modelo ANCOVA.

* Todos los pacientes pasaron al tratamiento con eliglustat después del Mes 9.

 

Durante el período abierto de tratamiento a largo plazo con eliglustat (fase de extensión), todos los pacientes con datos completos que continuaron recibiendo eliglustat mostraron nuevas mejoras a lo largo de la fase de extensión. Los resultados (cambio respecto al inicio del estudio) después de 18 meses, 30 meses y 4,5 años de exposición a eliglustat en las siguientes variables fueron: cambio absoluto en el nivel de hemoglobina 1,1 g/dl (1,03) [0,68 mmol/l (0,64); n=39], 1,4 g/dl (0,93) [0,87 mmol/l (0,58); n=35], y 1,4 g/dl (1,31) [0,87 mmol/l (0,81); n=12]; el incremento medio en el recuento de plaquetas (mm3) 58,5 % (40,57 %) [n=39], 74,6 % (49,57 %) [n=35], y 86,8 % (54,20 %) [n=12]; la media de reducción en el volumen del bazo (MN) 46,5 % (9,75 %) [n=38], 54,2 % (9,51 %) [n=32], y 65,6 % (7,43 %) [n=13]; y la media de reducción en el volumen del hígado (MN) 13,7 % (10,65 %) [n=38], 18,5 % (11,22 %) [n=32], y 23,4 % (10,59 %) [n=13].

 

Resultados clínicos a largo plazo en pacientes con EG1 sin tratamiento previo - Estudio 304

El estudio 304 fue un estudio multicéntrico, abierto, con un solo grupo con eliglustat en 26 pacientes, de los cuales 19 finalizaron 4 años de tratamiento. De estos pacientes, 15 (79 %) recibieron un ajuste de dosis hasta 84 mg de eliglustat dos veces al día; 4 (21 %) pacientes siguieron recibiendo 42 mg dos veces al día.

 

En el estudio, 18 pacientes completaron 8 años de tratamiento. De estos 18 pacientes, uno (6 %) recibió un ajuste de dosis adicional a 127 mg dos veces al día; 14 (78 %) continuaron con 84 mg de eliglustat dos veces al día; 3 (17 %) pacientes continuaron recibiendo 42 mg dos veces al día. Al año 8, 16 pacientes tuvieron una evaluación de la variable de eficacia.

Se demostró que eliglustat produjo mejoras prolongadas en el volumen de los órganos y en los parámetros hematológicos a lo largo de los 8 años del período de tratamiento (ver tabla 6).

 

Tabla 6: Cambio desde el inicio del estudio hasta el año 8 en el estudio 304

 

		N	Valor inicial (media)	Cambio respecto al inicio del estudio (media)	Desviación estándar
Volumen del bazo (MN)		15	17,34	-67,9 %	17,11
Nivel de hemoglobina	(g/dl)	16	11,33	2,08	1,75
	(mmol/l)		7,04	1,29	1,09
Volumen del hígado (MN)		15	1,60	-31,0 %	13,51
Recuento de plaquetas (x 109/l)		16	67,53	109,8 %	114,73

MN = múltiplos de lo normal

 

Estudio pivotal con eliglustat en pacientes con EG1 que cambiaron de TRE - Estudio 02607 (ENCORE)

El estudio 02607 fue un estudio clínico aleatorizado, abierto, con control activo, multicéntrico y de no inferioridad en 159 pacientes estabilizados previamente con TRE. En el grupo con eliglustat, 34 (32 %) pacientes recibieron una escalada de la dosis hasta 84 mg de eliglustat dos veces al día y 51 (48 %) hasta 127 mg dos veces al día durante los 12 meses del período del análisis principal y 21 (20 %) pacientes siguieron recibiendo 42 mg dos veces al día.

 

Según los datos agrupados de todas las dosis probadas en este estudio, eliglustat cumplió con los objetivos establecidos en este estudio para ser declarado no inferior a imiglucerasa para mantener estables a los pacientes. Tras 12 meses de tratamiento, el porcentaje de pacientes que cumplió la variable primaria compuesta (que constaba de los cuatro componentes mencionados en la tabla 7) fue del 84,8 % [95 % intervalo de confianza 76,2 % - 91,3 %] en el grupo con eliglustat, en comparación con el 93,6 % [95 % intervalo de confianza 82,5 % - 98,7 %] del grupo con imiglucerasa. De los pacientes que no cumplieron los criterios de estabilidad en los componentes individuales, 12 de los 15 pacientes con eliglustat y 3 de los 3 pacientes con imiglucerasa siguieron dentro de los objetivos terapéuticos para la EG1.

 

No se observaron diferencias clínicamente significativas entre los grupos en ninguno de los cuatro parámetros individuales de la enfermedad (ver tabla 7).

 

Tabla 7: Cambios desde el inicio del estudio hasta el mes 12 (período del análisis principal) en pacientes con EG1 que cambiaron a eliglustat en el estudio 02607

 

		Imiglucerasa (N = 47)** Media [IC 95 %]		Eliglustat (N = 99) Media [IC 95 %]
Volumen del bazo
Porcentaje de pacientes con volumen del bazo estable*a			100 %	95,8 %
Cambio porcentual en el volumen del bazo MN (%)*			-3,01 [-6,41; 0,40]	-6,17 [-9,54; -2,79]
Nivel de hemoglobina
Porcentaje de pacientes con nivel de hemoglobina establea		100 %		94,9 %
Cambio absoluto en el nivel de hemoglobina	(g/dl)	0,038 [-0,16; 0,23]		-0,21 [-0,35; -0,07]
	(mmol/l)	0,024 [-0,099; 0,14]		-0,13 [-0,22; -0,043]
Volumen del hígado
Porcentaje de pacientes con volumen del hígado establea		93,6 %		96,0 %
Cambio porcentual en el volumen del hígado MN (%)		3,57 [0,57; 6,58]		1,78 [-0,15; 3,71]
Recuento de plaquetas
Porcentaje de pacientes con recuento de plaquetas establea		100 %		92,9 %
Cambio porcentual en el recuento de plaquetas (%)		2,93 [-0,56; 6,42]		3,79 [0,01; 7,57]

MN = múltiplos de lo normal, IC = intervalo de confianza

* No incluye a los pacientes con esplenectomía total.

** Todos los pacientes pasaron al tratamiento con eliglustat después de 52 semanas.

a Criterios de estabilidad basados en los cambios entre el inicio y los 12 meses: descenso ≤ 1,5 g/dl (0,93 mmol/l) en el nivel de hemoglobina, descenso ≤ 25 % en el recuento de plaquetas, aumento ≤ 20 % en el volumen del hígado y aumento ≤ 25 % en el volumen del bazo.

Número total de pacientes (N)= Población Por Protocolo

 

Durante el período abierto de tratamiento a largo plazo con eliglustat (fase de extensión), el porcentaje de pacientes con datos completos que cumplieron la variable compuesta de la estabilidad se mantuvo en el 84,6 % (n=136) después de 2 años, 84,4 % (n=109) después de 3 años y 91,1 % (n=45) después de 4 años. La mayoría de las interrupciones de la fase de extensión se debieron a la transición al producto comercial a partir de tercer año en adelante. Los parámetros patológicos individuales de volumen del bazo, volumen del hígado, niveles de hemoglobina y recuento de plaquetas permanecieron estables durante 4 años (ver Tabla 8).

 

Tabla 8: Cambios desde el mes 12 (período del análisis principal) al mes 48 en pacientes con EG1 en el período de tratamiento a largo plazo con eliglustat en el estudio 02607

 

 

MN = Múltiplos de lo normal, IC = intervalo de confianza

* No incluye a los pacientes con esplenectomía total.

a Imiglucerasa/Eliglustat – Inicialmente aleatorizados a imiglucerasa

b Eliglustat - Inicialmente aleatorizados a eliglustat

 

La experiencia clínica en ML y MUR del CYP2D6

 

Hay experiencia limitada con el tratamiento de eliglustat en pacientes ML y MUR. En los períodos de análisis principales de los tres estudios clínicos, un total de 5 ML y 5 MUR fueron tratados con eliglustat. Todos los ML recibieron 42 mg de eliglustat dos veces al día, y cuatro de estos (80 %) tuvieron una respuesta clínica adecuada. La mayoría de los MUR (80 %) recibieron un ajuste de dosis hasta 127 mg de eliglustat dos veces al día, teniendo todos una respuesta clínica adecuada. El paciente MUR que recibió 84 mg de eliglustat dos veces al día no tuvo una respuesta adecuada.

 

En pacientes ML, la exposición a una dosis de 84 mg de eliglustat una vez al día se prevé que sea similar a la exposición observada con 84 mg de eliglustat dos veces al día en MI del CYP2D6. Los pacientes MUR puede que no consigan concentraciones adecuadas para obtener efecto terapéutico. No se pueden hacer recomendaciones de dosis para MUR.

 

Efectos en la patología ósea

 

Después de 9 meses de tratamiento, en el estudio 02507, la infiltración medular por células de Gaucher, determinada por la puntuación en la carga medular (CM) total (evaluada mediante RM en la columna lumbar y el fémur) descendió en una media de 1,1 puntos en pacientes tratados con eliglustat (n = 19) comparado con ningún cambio en los pacientes que recibieron placebo (n = 20). Cinco pacientes tratados con eliglustat (26 %) lograron una reducción de al menos 2 puntos en la puntuación en la CM.

 

Tras 18 y 30 meses de tratamiento, la puntuación en la CM había disminuido en una media de 2,2 puntos (n = 18) y 2,7 (n = 15), de forma respectiva para los pacientes aleatorizados a eliglustat, comparado con una disminución media de 1 punto (n = 20) y 0,8 (n = 16) en aquellos aleatorizados inicialmente a placebo.

 

Después de 18 meses de tratamiento con eliglustat en la fase de extensión abierta, la media (DE) en  puntuación T (T-Score) en la Densidad Mineral Ósea de la columna lumbar aumentó de -1,14 (1,0118) al inicio del estudio (n = 34) a -0,918 (1,1601) (n = 33) en el rango normal. Después de 30 meses y 4,5 años de tratamiento, la puntuación T (T-Score) aumentó más a -0,722 (1,1250) (n = 27) y -0,533 (0,8031) (n = 9), respectivamente.

 

Los resultados del estudio 304 muestran que las mejorías esqueléticas se mantienen o continúan mejorando al menos durante 8 años de tratamiento con eliglustat.

 

En el estudio 02607, las puntuaciones T y Z (T-score y Z-score) de la DMO de la columna lumbar y el fémur se mantuvieron dentro del rango normal en los pacientes tratados con eliglustat hasta 4 años.

 

Evaluación electrocardiográfica

 

No se observaron efectos prolongadores del QTc clínicamente significativos de eliglustat en dosis únicas de hasta 675 mg.

El intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca según el método de Fridericia (QTcF) se evaluó en un estudio aleatorizado, controlado con placebo y control activo (400 mg de moxifloxacino), con grupos cruzados y dosis única en 47 sujetos sanos. En este ensayo, que demostró tener capacidad para detectar efectos pequeños, el límite superior del intervalo de confianza unilateral al 95 % para el QTcF más grande ajustado para el placebo y corregido según el inicio del estudio se situó por debajo de 10 ms, el umbral de preocupación para las autoridades regulatorias. Si bien no hubo efectos evidentes en la frecuencia cardíaca, se observaron incrementos relacionados con la dosis en el cambio desde el inicio del estudio corregido para el placebo en los intervalos PR, QRS y QTc. Según los modelos FC/FD, se prevé que las concentraciones plasmáticas de eliglustat 11 veces superiores a la Cmáx prevista en humanos causen incrementos medios (límite superior del intervalo de confianza al 95 %) en los intervalos PR, QRS y QTcF de 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) y 12,3 (14,2) ms respectivamente.

 

Pacientes de edad avanzada

 

Un número limitado de pacientes de 65 años (n=10) y más años participó en los ensayos clínicos. No se detectaron diferencias significativas en los perfiles de eficacia y seguridad en los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes.

 

Población pediátrica

 

Pacientes pediátricos (2 a < 18 años de edad)

El estudio EFC13738 (ELIKIDS) es un estudio multicéntrico, abierto, de dos cohortes y de fase 3 en curso para evaluar la seguridad y la farmacocinética (FC) de eliglustat solo (cohorte 1) o en combinación con imiglucerasa (cohorte 2) en pacientes pediátricos de 2 a menos de 18 años de edad con EG1 y EG3. La cohorte 1 incluyó a pacientes con EG1 y EG3 que recibieron TRE durante al menos 24 meses y alcanzaron objetivos terapéuticos preespecificados con respecto a su nivel de hemoglobina (edades de 2 años a < 12 años: ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l); para edades de 12 años a <18 años: ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l) para mujeres y ≥ 12,0 g/dl (7,452 mmol/l) para hombres), recuento de plaquetas (≥ 100 000/mm3) y volumen del bazo (< 10,0 MN) y volumen del hígado (< 1,5 MN), y no tenían enfermedad pulmonar relacionada con Gaucher, enfermedad ósea grave o trombocitopenia persistente. La cohorte 2 incluyó a pacientes con EG1 y EG3 que, a pesar del tratamiento en curso con TRE durante ≥ 36 meses, tenían al menos una manifestación clínica grave de EG (p. ej., enfermedad pulmonar, enfermedad ósea sintomática o trombocitopenia persistente).

 

Hubo 51 pacientes en la cohorte 1 (n=46 EG1 y n=5 EG3) y 6 en la cohorte 2 (n=3 EG1 y n=3 EG3). A los pacientes se les administró la dosis según el fenotipo previsto del CPY2D6 (MR, MI, ML) y la categoría de peso con posible aumento de dosis debido al aumento de peso corporal y a una menor exposición FC (según los resultados de los análisis FC individuales y de subgrupos). No se incluyó ningún paciente que pesara menos de 15 kg al inicio del estudio. Durante el período de 52 semanas, 28 pacientes (49,2 %) tuvieron al menos un aumento de dosis.

 

El perfil de seguridad de eliglustat observado en este estudio es consistente con el perfil de seguridad de eliglustat en adultos y no se identificaron nuevas reacciones adversas (ver sección 4.8).

 

Las principales variables de eficacia para la cohorte 1 incluyeron el cambio desde el inicio del estudio hasta las 52 semanas (período del análisis principal) para la hemoglobina (g/dl), plaquetas (%), volumen del bazo (%) y volumen del hígado (%). La mayoría de los pacientes del estudio (96 %) en monoterapia con eliglustat mantuvieron sus parámetros clínicos relacionados con Gaucher (Tabla 9) dentro de los objetivos terapéuticos preespecificados para la entrada en el estudio. De los tres pacientes menores de 6 años de edad en monoterapia con eliglustat, dos cambiaron a imiglucerasa. De los 51 pacientes, 47 de la cohorte 1 se mantuvieron en monoterapia con eliglustat durante 52 semanas.

 

Cuatro pacientes (n = 2 EG1, n = 2 EG3) necesitaron cambiar a imiglucerasa debido a la disminución de los parámetros clínicos relacionados con Gaucher. De los 4 pacientes, uno (EG3) interrumpió el estudio y 3 iniciaron tratamiento de terapia de rescate. Además, uno (EG1) de los 3 pacientes que iniciaron la terapia de rescate se retiró del estudio durante el período del análisis principal.

 

De los cinco pacientes con EG3 en monoterapia con eliglustat, uno interrumpió el estudio debido a COVID-19 y 2 pacientes cumplieron los requisitos para recibir terapia de rescate; de los dos que cumplieron los requisitos para recibir terapia de rescate, un paciente interrumpió el estudio y el otro completó el período del análisis principal (PAP) con terapia de rescate, como se ha indicado anteriormente. Los datos de eficacia de eliglustat como monoterapia en pacientes pediátricos menores de 6 años de edad (n=3) y con EG3 (n=5) son limitados; no se puede establecer ninguna conclusión clínicamente significativa.

 

La principal variable de eficacia para los pacientes de la cohorte 2 fue el porcentaje de pacientes con mejoría en la(s) manifestación(es) grave(s) que hicieron que el paciente fuera apto para su inclusión en la cohorte 2 después de 52 semanas de tratamiento. En cuanto a la eficacia de la terapia combinada, 4 de los 6 pacientes no cumplieron con la variable principal; no se puede establecer ninguna conclusión sobre el uso de la terapia combinada en la población pediátrica.

 

Tabla 9: Cambios desde el inicio del estudio hasta las 52 semanas (período del análisis principal) en pacientes con EG en monoterapia con eliglustat (cohorte 1) en el estudio EFC13738

 

Edad (años) [n]	Parámetros clínicos relacionados con Gaucher	Media (DE) al inicio del estudio	Media (DE) en la semana 52	Cambio medio (DE)
2 a < 6 [n = 3]	Nivel de hemoglobina (g/dl)	12,25 (0,76)	11,93 (0,60)	-0,32 g/dl (0,20)
	(mmol/l)	7,61 (0,47)	7,41 (0,37)	-0,25 mmol/l (0,01)
EG1: n = 2	Recuento de plaquetas (x109/l)	261,50 (59,33)	229,33 (90,97)	-12,19 % (26,05)
EG3: n = 1	Volumen del bazo (MN)	3,84 (1,37)	5,61 (2,56)	42,12 % (16,64)
	Volumen del hígado (MN)	1,22 (0,27)	1,43 (0,02)	21,23 % (26,97)
6 to < 12 [n = 15]	Nivel de hemoglobina (g/dl)	13,70 (1,17)	13,21 (1,22)	-0,49 g/dl (1,17)
	(mmol/l)	8,51 (0,73)	8,2 (0,76)	-0,3 mmol/l (0,73)
EG1: n = 14	Recuento de plaquetas (x109/l)	216,40 (51,80)	231,73 (71,62)	7,25 % (20,50)
EG3: n = 1	Volumen del bazo (MN)	3,01 (0,86)	2,93 (0,82)	0,11 % (19,52)
	Volumen del hígado (MN)	1,02 (0,20)	1,03 (0,16)	2,22 % (13,86)
12 to < 18 [n = 33]	Nivel de hemoglobina (g/dl)	13,75 (0,97)	13,37 (1,20)	-0,38 g/dl (1,01)
	(mmol/l)	8,54 (0,60)	8,3 (0,75)	-0,24 mmol/l (0,63)
EG1: n = 30	Recuento de plaquetas (x109/l)	210,64 (49,73)	177,11 (50,92)	-14,36 % (20,67)
EG3: n = 3	Volumen del bazo (MN)	3,48 (1,78)	3,41 (1,65)	1,79 % (26,11)
	Volumen del hígado (MN)	0,93 (0,16)	0,92 (0,18)	-1,47 % (10,39)

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con eliglustat en todos los subconjuntos de pacientes pediátricos con enfermedad de Gaucher de tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

Absorción

 

La mediana del tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas en plasma se sitúa entre 1,5 y 6 horas después de la administración, con una biodisponibilidad oral baja (< 5 %) debido al importante metabolismo de primer paso. Eliglustat es un sustrato de la gp-P transportadora de eflujo. El alimento no produce efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de eliglustat. Tras la administración repetida de 84 mg de eliglustat dos veces al día en no ML y una vez al día en ML, el estado estacionario se alcanzó en 4 días, con una tasa de acumulación de 3 veces o menos.

 

Distribución

 

Eliglustat se une moderadamente a las proteínas plasmáticas humanas (del 76 al 83 %) y se distribuye principalmente en el plasma. Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución fue de 816 l, lo que permite suponer una distribución generalizada en los tejidos en humanos. Los estudios preclínicos demostraron una distribución generalizada de eliglustat en los tejidos, incluida la médula ósea.

 

Biotransformación

 

Eliglustat se metaboliza extensamente con una eliminación elevada, sobre todo a través del CYP2D6 y, en menor medida, del CYP3A4. Las principales vías metabólicas de eliglustat incluyen la oxidación secuencial del grupo octanoil seguida de la oxidación del grupo 2,3-dihidro-1,4-benzodioxano, o una combinación de las dos vías, lo que da lugar a múltiples metabolitos oxidativos.

 

Eliminación

 

Tras la administración oral, la mayoría de la dosis administrada se excreta en la orina (41,8 %) y en las heces (51,4 %), sobre todo en forma de metabolitos. Tras la administración intravenosa, la eliminación corporal total de eliglustat fue de 86 l/h. Tras dosis orales repetidas de 84 mg de eliglustat dos veces al día, la semivida de eliminación de eliglustat es de 4-7 horas aproximadamente en no ML y de 9 horas en ML.

 

Características en grupos específicos

 

Fenotipo del CYP2D6

El análisis farmacocinético poblacional revela que el fenotipo previsto del CYP2D6 según el genotipo constituye el factor más importante que afecta a la variabilidad farmacocinética. Los individuos con un fenotipo previsto de metabolizador lento del CYP2D6 (aproximadamente entre el 5 y el 10 % de la población) muestran concentraciones más altas de eliglustat que los metabolizadores intermedios o los metabolizadores rápidos del CYP2D6.

 

Sexo, peso corporal, edad y raza

Según el análisis farmacocinético poblacional, el sexo, el peso corporal, la edad y la raza tuvieron un impacto limitado o nulo en la farmacocinética de eliglustat.

 

Población pediátrica

En pacientes pediátricos tratados con pautas posológicas escalonadas según el peso corporal (ver sección 4.2), las exposiciones en estado estacionario (Cmax y AUC) fueron comparables y estuvieron dentro del rango observado en pacientes adultos.

 

Insuficiencia hepática
Se evaluaron los efectos de la insuficiencia hepática leve y moderada en un estudio de dosis única en fase 1. Tras una dosis única de 84 mg, la Cmax y el AUC de eliglustat fueron 1,2 y 1,2 veces superiores en los metabolizadores rápidos (MR) del CYP2D6 con insuficiencia hepática leve, y 2,8 y 5,2 veces superiores en los MR del CYP2D6 con insuficiencia hepática moderada en comparación con los MR del CYP2D6 sanos.

 

Tras dosis repetidas de 84 mg dos veces al día de eliglustat, se predice que la Cmax y el AUC0-12 son 2,4 y 2,9 veces superiores en MR del CYP2D6 con insuficiencia hepática leve y 6,4 y 8,9 veces superiores en MR del CYP2D6 con insuficiencia hepática moderada en comparación con MR del CYP2D6 sanos.

 

Tras dosis repetidas de 84 mg una vez al día de eliglustat, se predice que la Cmax y el AUC0-24 son 3,1 y 3,2 veces superiores en MR del CYP2D6 con insuficiencia hepática moderada en comparación con MR del CYP2D6 sanos que reciben eliglustat 84 mg dos veces al día (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

La exposición FC en el estado estacionario no se puede predecir en los MI y ML del CYP2D6 con insuficiencia hepática leve y moderada debido a que los datos a dosis única son limitados o no existen.

El efecto de la insuficiencia hepática grave no se estudió en sujetos con cualquier fenotipo del CYP2D6 (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

 

Insuficiencia renal
Se evaluó el efecto de la insuficiencia renal grave en un estudio de dosis única en fase 1. Tras una dosis única de 84 mg, la Cmax y el AUC de eliglustat fueron similares en MR del CYP2D6 con insuficiencia renal grave y en MR del CYP2D6 sanos.

No se dispone de datos o estos son limitados en pacientes con ERET y en MI o ML del CYP2D6 con insuficiencia renal grave (ver sección 4.2).

 

 

Los principales órganos diana de eliglustat en los estudios toxicológicos son el aparato digestivo, los órganos linfáticos, el hígado en las ratas solamente y, en las ratas macho solamente, el sistema reproductivo. Los efectos de eliglustat en los estudios toxicológicos fueron reversibles y no mostraron indicios de toxicidad tardía o recurrente. Los márgenes de seguridad para los estudios crónicos en ratas y perros se situaron entre 8 y 15 veces utilizando la exposición plasmática total y entre 1 y 2 veces utilizando la exposición plasmática no ligada (fracción libre).

 

Eliglustat no produjo efectos en el sistema nervioso central (SNC) ni en la función respiratoria. En los estudios preclínicos se observaron efectos cardíacos dependientes de la dosis: inhibición de los canales iónicos cardíacos humanos, incluidos el potasio, el sodio y el calcio, a concentraciones ≥ 7 veces la Cmáx prevista en humanos; efectos mediados por los canales de iones de sodio en un estudio electrofisiológico ex vivo en fibras de Purkinje de perros (2 veces la Cmáx plasmática no ligada prevista en humanos); y aumentos en los intervalos QRS y PR en estudios de la conducción cardíaca y de telemetría en perros anestesiados, con efectos observados a concentraciones 14 veces la Cmáx plasmática total prevista en humanos o 2 veces la Cmáx plasmática no ligada prevista en humanos.

 

Eliglustat no fue mutágeno en una batería estándar de pruebas de genotoxicidad y no mostró potencial cancerígeno en bioanálisis para toda la vida estándar en ratones y ratas. Las exposiciones en los estudios de carcinogenicidad fueron aproximadamente 4 y 3 veces mayores en ratones y ratas, respectivamente, que la media de la exposición plasmática total prevista al eliglustat en humanos, o inferior a 1 vez utilizando la exposición plasmática no ligada.

 

En ratas macho maduras, no se observaron efectos en los parámetros del esperma a dosis no tóxicas sistémicamente. Se observó inhibición reversible de la espermatogénesis en la rata a exposiciones 10 veces mayores que la exposición prevista en humanos según el AUC, una dosis tóxica sistémicamente. En estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas, se detectó degeneración epitelial seminífera e hipoplasia segmentaria de los testículos a exposiciones 10 veces mayores que la exposición prevista en humanos según el AUC.

 

Se halló transferencia placentaria de eliglustat y sus metabolitos en la rata. Dos y 24 horas después de la dosis, se detectó el 0,034 % y el 0,013 % de la dosis marcada respectivamente en el tejido fetal.

 

A dosis tóxicas para la madre en ratas, los fetos mostraron una mayor incidencia de ventrículos cerebrales dilatados, número anómalo de costillas o vértebras lumbares y osificación deficiente en numerosos huesos. El desarrollo embriofetal de ratas y conejos no se vio afectado a exposiciones clínicamente relevantes (según el AUC).

 

Un estudio de lactancia en ratas puso de manifiesto que el 0,23 % de la dosis marcada se transfirió a las crías en las 24 horas posteriores a la dosis, lo que indica que eliglustat o los materiales relacionados con este se excretan en la leche.

 

 

Contenido de la cápsula

 

Celulosa microcristalina (E460)

Lactosa monohidrato

Hipromelosa 15 mPa.S, 2910

Dibehenato de glicerol

 

Cubierta de la cápsula

 

21 mg cápsula dura

Gelatina (E441)

Silicato de potasio y aluminio (E555)

Dióxido de titanio (E171)

 

84 mg cápsula dura

Gelatina

Silicato de potasio y aluminio (E555)

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Indigotina (E132)

 

Tinta de impresión

 

Shellac

Óxido de hierro negro (E172)

Propilenglicol (E1520)

Solución concentrada de amonio (E527)

 

No procede.

 

Cerdelga 21 mg cápsula dura

 

2 años

 

Cerdelga 84 mg cápsula dura

 

3 años

 

 

No requiere condiciones especiales de conservación.

 

 

Blíster de aluminio PETG/COC.PETG/PCTFE

 

Cerdelga 21 mg cápsula dura

 

Cada blíster contiene 14 cápsulas duras.

Cada envase contiene 56 cápsulas duras.

Tamaño de envase: 56 cápsulas duras en 4 blísteres de 14 cápsulas cada uno.

 

Cerdelga 84 mg cápsula dura

 

Cada blíster contiene 14 cápsulas duras.

Cada envase contiene 14, 56 o 196 cápsulas duras.

Tamaño de envase: 14 cápsulas duras en 1 blíster, 56 cápsulas duras en 4 blísteres de 14 cápsulas cada uno o 196 cápsulas duras en 14 blísteres de 14 cápsulas cada uno.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Sanofi B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Ámsterdam

Países Bajos

 

 

Cerdelga 21 mg cápsula dura

 

EU/1/14/974/004  56 cápsulas

 

Cerdelga 84 mg cápsula dura

 

EU/1/14/974/001  56 cápsulas

EU/1/14/974/002  196 cápsulas

EU/1/14/974/003  14 cápsulas

 

 

Fecha de la primera autorización: 19 enero 2015

Fecha de la última renovación: 16 diciembre 2019

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.