EPIDYOLEX 100 MG/ML SOLUCION ORAL

4.1 Indicaciones terapéuticas

Epidyolex está indicado como tratamiento complementario de crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) o el síndrome de Dravet (SD) en combinación con clobazam, para pacientes a partir de los dos años de edad. Epidyolex está indicado como tratamiento complementario para las crisis asociadas con el complejo de esclerosis tuberosa (CET) en pacientes a partir de los 2 años de edad.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Epidyolex deberían iniciarlo y supervisarlo médicos con experiencia en el tratamiento de la epilepsia. Posología Para SLG y SD La dosis inicial recomendada de cannabidiol es 2,5 mg/kg administrado dos veces al día (5 mg/kg/día) durante una semana. Después de una semana, la dosis debe aumentarse a una dosis de mantenimiento de 5 mg/kg dos veces al día (10 mg/kg/día). En función de la tolerabilidad y la respuesta clínica de cada persona, la dosis puede aumentarse en incrementos semanales de 2,5 mg/kg administrados dos veces al día (5 mg/kg/día) hasta alcanzar una dosis recomendada máxima de 10 mg/kg dos veces al día (20 mg/kg/día). Los aumentos de dosis superiores a los 10 mg/kg/día, hasta alcanzar la dosis máxima recomendada de 20 mg/kg/día, debe realizarse teniendo en cuenta el riesgo y el beneficio que plantea a cada persona y de acuerdo con el programa de supervisión completo (ver sección 4.4). Para CET La dosis inicial recomendada de cannabidiol es de 2,5 mg/kg administrado dos veces al día (5 mg/kg/día) durante una semana. Después de una semana, la dosis debe aumentarse a una dosis de 5 mg/kg dos veces al día (10 mg/kg/día) y, se debe evaluar la tolerabilidad y la respuesta clínica. En función de la tolerabilidad y la respuesta clínica de cada persona, la dosis puede seguir aumentándose en incrementos semanales de 2,5 mg/kg administrados dos veces al día (5 mg/kg/día) hasta alcanzar una dosis recomendada máxima de 12,5 mg/kg dos veces al día (25 mg/kg/día). Los aumentos de dosis superiores a los 10 mg/kg/día, hasta alcanzar la dosis máxima recomendada de 25 mg/kg/día, deben realizarse teniendo en cuenta el riesgo y el beneficio que plantea a cada persona y de acuerdo con el programa de supervisión completo (ver sección 4.4). Las dosis recomendadas para SLG, SD y CET aparecen indicadas en la siguiente tabla: Tabla 1: Dosis recomendadas SLG y SD CET Dosis inicial (primera semana) 2,5 mg/kg administrado dos veces al día (5 mg/kg/día) Segunda semana Dosis de mantenimiento 5 mg/kg dos veces al día (10 mg/kg/día) 5 mg/kg dos veces al día (10 mg/kg/día) Escalado adicional si fuera necesario (medidas graduales) incrementos semanales de 2,5 mg/kg administrados dos veces al día (5 mg/kg/día) Dosis máxima recomendada 10 mg/kg dos veces al día (20 mg/kg/día) 12,5 mg/kg dos veces al día (25 mg/kg/día) Cada caja de Epidyolex incluye: Dos jeringas de 1 ml graduadas en incrementos de 0,05 ml (cada incremento de 0,05 ml corresponde a 5 mg de cannabidiol) Dos jeringas de 5 ml graduadas en incrementos de 0,1 ml (cada incremento de 0,1 ml corresponde a 10 mg de cannabidiol) Si la dosis calculada es de 100 mg (1 ml) o menos, debe usarse la jeringa para uso oral más pequeña de 1 ml. Si la dosis calculada es superior a 100 mg (1 ml), debe usarse la jeringa para uso oral más grande de 5 ml. La dosis calculada debe redondearse al incremento graduado más cercano. Ajustes de dosis de otros medicamentos utilizados en combinación con cannabidiol Un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes a los que se administren fármacos antiepilépticos (FAEs) concomitantes debería evaluar la necesidad de realizar ajustes de la dosis de cannabidiol o del/de los medicamento(s) concomitante(s) con el objetivo de gestionar las posibles interacciones de medicamentos (ver secciones 4.4 y 4.5). Discontinuación Si el tratamiento con cannabidiol debe interrumpirse, la dosis se debe reducir de forma gradual. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con cannabidiol se consiguió reduciendo la dosis en aproximadamente un 10 % al día durante 10 días. Puede ser necesario realizar una disminución de la dosis más rápida o más lenta, según esté clínicamente indicado, a discreción del médico prescriptor. Dosis olvidadas En caso de que se olvide administrar una o más dosis, las dosis olvidadas no deben compensarse. El tratamiento debe reanudarse con la pauta de dosificación habitual. En caso de que se olviden las dosis correspondientes a más de 7 días, deberá volver a ajustarse el tratamiento en función de la dosis terapéutica. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada Los ensayos clínicos de cannabidiol en el tratamiento de SLG, SD y CET no contaban con un número suficiente de pacientes mayores de 55 años como para determinar si estos responden de forma diferente en comparación con los pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe realizarse con cautela; normalmente se inicia con la dosis inferior indicada en la posología, ya que estos pacientes presentan con mayor frecuencia disminución de la función cardíaca, renal o hepática, o enfermedad concomitante u otro tratamiento concurrente (ver sección 4.4 en el apartado dedicado a la lesión hepatocelular y 5.2). Insuficiencia renal Cannabidiol puede administrarse a pacientes con una insuficiencia renal leve, moderada o grave sin necesidad de ajustar la dosis (ver sección 5.2). No se tienen datos en relación con pacientes con insuficiencia renal terminal. Se desconoce si cannabidiol es dializable. Insuficiencia hepática Cannabidiol no requiere ajustes de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). Debe tenerse cautela con los pacientes que presenten una insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) o moderada (Child-Pugh B) (ver secciones 4.3 y 4.4). Se recomienda emplear una dosis inicial inferior en los pacientes con insuficiencia hepática grave o moderada. El ajuste posológico debe realizarse de acuerdo con lo indicado en la tabla que aparece a continuación. Tabla 2: Ajustes de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática grave o moderada Insuficiencia hepática Dosis inicial para SLG, SD y CET Dosis de mantenimiento para SLG y SD Segunda semana para CET Dosis máxima recomendada para SLG y SD Dosis máxima recomendada para CET Moderada 1,25 mg/kg dos veces al día (2,5 mg/kg/día) 2,5 mg/kg dos veces al día (5 mg/kg/día) 5 mg/kg dos veces al día (10 mg/kg/día) 6,25 mg/kg dos veces al día (12,5 mg/kg/día) Grave 0,5 mg/kg dos veces al día (1 mg/kg/día) 1 mg/kg dos veces al día (2 mg/kg/día) 2 mg/kg dos veces al día (4 mg/kg/día)* 2,5 mg/kg dos veces al día (5 mg/kg/día)* *Podría llegar a considerarse una dosis mayor de cannabidiol en pacientes con insuficiencia hepática grave, en los casos en los que los posibles beneficios sean mayores que los riesgos. Población pediátrica Con SLG y SD El uso de cannabidiol en niños con una edad inferior a los 6 meses no es apropiado. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de cannabidiol en niños de 6 meses a 2 años. No se dispone de datos. Con CET El uso de cannabidiol en niños con una edad inferior a 1 mes no es apropiado. No se ha determinado todavía la seguridad y eficacia de cannabidiol en niños de 1 mes a 2 años de edad. Los datos disponibles actualmente sobre pacientes de 1 a 2 años de edad se describen en la sección 5.1. Sin embargo, no es posible realizar ninguna recomendación en lo referente a la pauta posológica. Forma de administración Vía oral Los alimentos pueden aumentar los niveles de cannabidiol y, por lo tanto, este medicamento debe administrarse de forma constante con o sin alimentos, incluida la dieta cetogénica. Si se administra con alimentos, se recomienda que estos tengan una composición similar, cuando sea posible (ver sección 5.2). Se recomienda la administración por vía oral; sin embargo, si es necesario, se podrán utilizar sondas nasogástricas y de gastrostomía para la administración intestinal. Para obtener más información sobre el uso de estas sondas, consulte la sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con aumentos de las transaminasas superiores al triple del límite superior de la normalidad (LSN) y aumentos de bilirrubina superiores al doble del LSN (ver sección 4.4).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Inductores de CYP3A4 o CYP2C19 La rifampicina, inductor potente de CYP3A4/2C19, (600 mg administrados una vez al día) redujo las concentraciones en plasma de cannabidiol y de 7-hidroxi-cannabidiol (7-OH-CBD: un metabolito activo de cannabidiol) aproximadamente en un 30 % y un 60 % respectivamente. Otros inductores potentes de CYP3A4/CYP2C19, como la carbamazepina, la enzalutamida, el mitotano y la hierba de San Juan, administrados de forma concomitante con cannabidiol, también pueden reducir las concentraciones en plasma de cannabidiol y de 7-OH-CBD en una cantidad similar. Estos cambios pueden derivar en una reducción de la eficacia de cannabidiol. Es posible que sea necesario el ajuste de la dosis. Inhibidores de la glucuronosiltransferasa (UGT) Cannabidiol es un sustrato de UGT1A7, UGT1A9 y UGT2B7. No se han realizado estudios de interacciones entre medicamentos con cannabidiol en combinación con inhibidores de la UGT. Por ello, se debe actuar con cautela cuando se administren medicamentos de forma conjunta de los que se sepa que son inhibidores de estas UGT. Puede ser necesario reducir las dosis de cannabidiol o del inhibidor cuando se administran de forma concomitante. Tratamientos concomitantes con FAEs Las características farmacocinéticas de cannabidiol son complejas y podrían provocar interacciones con los tratamientos concomitantes con FAEs del paciente. Debido a esto, el tratamiento con cannabidiol y/o un FAE concomitante deberá ajustarse durante una supervisión médica frecuente y se deberá someter al paciente a un seguimiento exhaustivo para observar si se producen reacciones adversas al medicamento. Además, deberá considerarse realizar un seguimiento de las concentraciones de plasma. La posibilidad de que se produzcan interacciones entre medicamentos con otros FAEs concomitantes se ha evaluado en voluntarios sanos y pacientes con epilepsia en los casos del clobazam, el valproato, el estiripentol y el everólimus. Clobazam Cuando cannabidiol y clobazam se administran de forma conjunta, se producen interacciones farmacocinéticas bidireccionales. En base a un estudio con voluntarios sanos, pueden producirse niveles elevados (triple o cuádruple) de N-desmetil-clobazam (un metabolito activo de clobazam) cuando se combina con cannabidiol, probablemente a través de la mediación de la inhibición de CYP2C19, lo que tiene efectos nulos en los niveles de clobazam. Además, también se observó un aumento de la exposición a 7-OH-CBD, para lo que el área bajo la curva de concentración plasmática (ABC) aumentó en un 47 % (ver sección 5.2). El aumento de los niveles sistémicos de estas sustancias activas podría provocar un aumento de los efectos farmacológicos y de las reacciones adversas al medicamento. El uso concomitante de cannabidiol y clobazam aumenta la incidencia de los efectos de somnolencia y sedación en comparación con el placebo (ver secciones 4.4 y 4.8). Se debe considerar una reducción de la dosis de clobazam si se experimentan efectos de somnolencia o sedación cuando clobazam se administra de forma conjunta con cannabidiol. Valproato El uso concomitante de cannabidiol y valproato incrementa la incidencia de aumentos de las enzimas de transaminasas (ver sección 4.8). Aún se desconoce el mecanismo que activa esta interacción. Si se producen aumentos de las transaminasas con relevancia clínica, el tratamiento con cannabidiol o con valproato concomitante deberá reducirse o interrumpirse en todos los pacientes hasta que se observe una recuperación de los aumentos de transaminasas. Los datos de los que disponemos para evaluar el riesgo de la administración concomitante de otros medicamentos hepatotóxicos y cannabidiol no son suficientes (ver sección 4.4). El uso concomitante de cannabidiol y valproato incrementa la incidencia de diarreas o disminución del apetito. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Estiripentol Cuando cannabidiol se combinó con estiripentol en un ensayo con voluntarios sanos, se produjo un aumento en los niveles de estiripentol del 28 % para la concentración en plasma máxima medida (Cmáx) y del 55 % para ABC. No obstante, en los pacientes el efecto fue menor, con un aumento en los niveles de estiripentol del 17 % en Cmáx y del 30 % en ABC. La importancia médica de estos resultados no se ha estudiado. El paciente deberá someterse a un seguimiento exhaustivo en relación con las reacciones adversas al medicamento. Everólimus La administración de forma conjunta con cannabidiol (12,5 mg/kg dos veces al día) con el sustrato de CYP3A4 y Pgp everólimus (5 mg) en un estudio con voluntarios sanos demostró una exposición a everólimus aproximadamente 2,5 veces mayor para Cmáx y ABC. Se cree que el mecanismo de esta interacción es la inhibición de la expulsión mediada por la Pgp intestinal, lo que genera un aumento de la biodisponibilidad de everólimus, ya que el cannabidiol no afectó a la exposición del midazolam en otro estudio de interacción. La semivida de everólimus no se vio afectada, lo que confirma la falta de efectos inhibidores sistémicos de cannabidiol en la actividad de Pgp y CYP3A4. Al iniciar el tratamiento con cannabidiol en pacientes tratados con everólimus, deberán monitorizarse los niveles de fármacos de everólimus y ajustar la dosis en consecuencia. Al iniciar el tratamiento con everólimus en pacientes que reciben una dosis estable de cannabidiol, se recomiendan la administración de una dosis inicial inferior de everólimus y la monitorización de fármacos. Posibilidad de que cannabidiol afecte a otros medicamentos Sustratos sensibles de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9, y UGT2B7 Sustratos sensibles de CYP1A2 Los datos in vivo de una dosis en equilibrio estacionario de cannabidiol (750 mg dos veces al día) administrado de forma conjunta con una única dosis de cafeína (200 mg), un sustrato sensible de CYP1A2, mostraron un aumento de la exposición de la cafeína del 15 % para Cmáx y del 95 % para ABC en comparación con la administración única de cafeína. Estos datos indican que el cannabidiol es un inhibidor débil de CYP1A2. Se pueden observar aumentos moderados similares en la exposición con otros sustratos sensibles de CYP1A2 (p. ej., teofilina o tizanidina). La importancia clínica de estos resultados no se ha estudiado. El paciente deberá someterse a un seguimiento exhaustivo en relación con las reacciones adversas al medicamento. Sustratos sensibles de CYP2B6 La administración conjunta de cannabidiol (7,5 mg/kg dos veces al día) con una dosis única de bupropión (150 mg), un sustrato sensible de CYP2B6, redujo la exposición a bupropión en un 19 % para Cmáx y en un 20 % para el área bajo la curva (ABC) (en comparación con el bupropión administrado en monoterapia), lo que se encuentra dentro de la variabilidad observada y, por tanto, no es clínicamente significativo. Se desconocen los cambios en las exposiciones de los sustratos de CYP2B6 cuando se utilizan de forma conjunta con cannabidiol a dosis superiores a 7,5 mg/kg dos veces al día. Sustratos sensibles de CYP2C9 La administración conjunta de cannabidiol (7,5 mg/kg dos veces al día) con una dosis única de tolbutamida (500 mg), un sustrato moderadamente sensible de CYP2C9, no produjo cambios en la concentración plasmática de tolbutamida en comparación con la tolbutamida administrada en monoterapia. Se prevén una Cmáx y un ABC similares para la tolbutamida con una dosis en estado estacionario de cannabidiol (12,5 mg/kg dos veces al día) cuando se administra de forma conjunta con una dosis única de tolbutamida (500 mg), en comparación con la administración de tolbutamida en monoterapia. No es necesario ajustar la dosis de los fármacos que son sustratos de CYP2C9 (p. ej., fenitoína) cuando se administran de forma conjunta con cannabidiol. Sustratos sensibles de CYP2C19 Los datos in vitro han demostrado que el cannabidiol inhibe CYP2C19, lo que puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de medicamentos metabolizados por esta isoenzima, como clobazam y omeprazol. Se debería considerar una reducción de la dosis para medicamentos concomitantes que sean sustratos sensibles de CYP2C19 o que cuenten con un índice terapéutico estrecho. Sustratos sensibles de CYP2C8 Debido a la posible inhibición de la actividad de las enzimas, debe considerarle reducir la dosis de los sustratos de CYP2C8, según se considere apropiado desde el punto de vista clínico, en caso de que se experimenten reacciones adversas cuando se administre de forma concomitante con cannabidiol. Sustratos sensibles de UGT1A9 La administración concomitante de cannabidiol (7,5 mg/kg dos veces al día) con una dosis única de micofenolato de mofetilo (1 500 mg) aumentó la exposición al ácido micofenólico (un sustrato sensible de UGT1A9) en un 16 % para Cmáx y en un 35 % para ABC. Se prevé un aumento de la exposición al ácido micofenólico del 9 % para Cmáx y del 58 % para ABC cuando se coadministra micofenolato de mofetilo (1 500 mg) con una dosis en estado estacionario de cannabidiol (12,5 mg/kg dos veces al día). Pueden observarse aumentos en la concentración de sustratos de UGT1A9 cuando se utilizan de forma conjunta con cannabidiol. Considere la posibilidad de reducir la dosis de sustratos sensibles de UGT1A9, como el ácido micofenólico, en casos en los que incluso cambios menores en la concentración pueden provocar reacciones adversas graves. Ajustar la posología según el criterio clínico. Sustratos sensibles de UGT2B7 La administración conjunta de cannabidiol (7,5 mg/kg dos veces al día) con una dosis única de zidovudina (300 mg), un sustrato sensible de UGT2B7, aumentó la exposición a la zidovudina en un 7 % para Cmáx y en un 19 % para ABC (en comparación con la administración de zidovudina en monoterapia), lo que no se espera que sea clínicamente significativo. No se prevén cambios clínicamente significativos en las exposiciones plasmáticas de la zidovudina cuando esta se administra de forma conjunta con la posología en situación de equilibrio de cannabidiol (12,5 mg/kg dos veces al día). No es necesario ajustar la dosis de los fármacos que son sustratos de UGT2B7 (p. ej., lamotrigina) cuando se administran de forma concomitante con cannabidiol. Evaluación in vitro de la interacción con enzimas de UGT El metabolito 7-hidroxi-cannabidiol (7-OH-CBD) es un inhibidor de la actividad de UGT1A1, UGT1A4 y UGT1A6 in vitro. Puede ser necesario reducir las dosis de los sustratos cuando cannabidiol se administre de forma concomitante con sustratos de estas UGT. Sustratos de Pgp sensibles administrados por vía oral La administración de forma conjunta de cannabidiol con everólimus administrado por vía oral (un sustrato de CYP3A4 y Pgp) ha aumentado la biodisponibilidad de everólimus, probablemente debido a la inhibición de la expulsión de everólimus mediada por la Pgp intestinal por parte de everólimus. Se pueden producir aumentos en la exposición de otros sustratos de Pgp sensibles administrados de forma oral (p. ej., sirolimus, tacrólimus, digoxina) cuando se administran de forma conjunta con cannabidiol. Deberán considerarse la monitorización de fármacos y la reducción de la dosis de otros sustratos de Pgp cuando se administren por vía oral y de forma conjunta con cannabidiol.