EZETIMIBA/SIMVASTATINA VIATRIS 10 MG/40 MG COMPRIMIDOS EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de acontecimientos cardiovasculares Ezetimiba/Simvastatina Viatris está indicado para reducir el riesgo de acontecimientos cardiovasculares (ver sección 5.1) en pacientes con cardiopatía coronaria (CC) y antecedentes de síndrome coronario agudo (SCA), estén o no previamente tratados con una estatina. Hipercolesterolemia Ezetimiba/Simvastatina Viatris está indicado como tratamiento complementario a la dieta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) o hiperlipidemia mixta cuando el uso de un producto en combinación sea adecuado: pacientes no controlados adecuadamente con una estatina sola pacientes ya tratados con una estatina y ezetimiba Hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH) Ezetimiba/Simvastatina Viatris está indicado como tratamiento complementario a la dieta en pacientes con HoFH. Los pacientes también pueden recibir tratamientos complementarios (p. ej., aféresis de lipoproteínas de baja densidad [LDL]).

4.2 Posología y forma de administración

Posología y forma de administración Posología Hipercolesterolemia El paciente debe seguir una dieta baja en lípidos adecuada y mantenerla durante el tratamiento con Ezetimiba/Simvastatina Viatris. El intervalo de dosis de Ezetimiba/Simvastatina Viatris es de 10 mg/10 mg/día hasta 10 mg/80 mg/día por la noche. Puede que no todas las dosis estén disponibles en todos los estados miembros. La dosis habitual es 10 mg/20 mg/día o 10 mg/40 mg/día administrados en una dosis única por la noche. La dosis de 10 mg/80 mg solo se recomienda a pacientes con hipercolesterolemia grave y riesgo elevado de complicaciones cardiovasculares, que no hayan conseguido los objetivos de tratamiento con dosis menores y cuando esté previsto que los beneficios clínicos superen los riesgos potenciales (ver secciones 4.4 y 5.1). Al iniciar el tratamiento o ajustar la dosis, deberá tenerse en cuenta el nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), el riesgo de cardiopatía coronaria y la respuesta al actual tratamiento hipocolesterolemiante del paciente. La dosis de Ezetimiba/Simvastatina Viatris debe individualizarse sobre la base de la eficacia conocida de las diversas dosis de ezetimiba/simvastatina (ver sección 5.1, Tabla 1) y la respuesta al tratamiento hipocolesterolemiante que esté recibiendo en ese momento el paciente. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deben realizarse a intervalos de no menos de 4 semanas. Ezetimiba/simvastatina se puede administrar con o sin alimentos. El comprimido no debe dividirse. Pacientes con cardiopatía coronaria y antecedentes de un acontecimiento de SCA En el estudio de reducción del riesgo de acontecimientos cardiovasculares (IMPROVE-IT), la dosis de inicio fue 10/40 mg una vez al día por la noche. La dosis de 10/80 mg sólo se recomienda cuando los beneficios esperados superan a los riesgos potenciales. Hipercolesterolemia familiar homocigota La dosis de inicio recomendada para los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 10 mg/40 mg/día de Ezetimiba/Simvastatina Viatris por la noche. La dosis de 10 mg/80 mg solo se recomienda cuando esté previsto que los beneficios clínicos superen los riesgos potenciales (ver más arriba; secciones 4.3 y 4.4). Ezetimiba/Simvastatina Viatris puede utilizarse como tratamiento complementario a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis de LDL) en estos pacientes o si estos tratamientos no están disponibles. En pacientes que toman lomitapida concomitantemente con ezetimiba/simvastatina, la dosis no debe exceder de 10 mg/40 mg/día (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5). Coadministración con otros medicamentos La administración de Ezetimiba/Simvastatina Viatris debe producirse ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares. En los pacientes que toman amiodarona, amlodipino, verapamilo, diltiazem o medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir concomitantemente con ezetimiba/simvastatina, la dosis de Ezetimiba/Simvastatina Viatris no debe exceder de 10 mg/20 mg/día (ver secciones 4.4 y 4.5). En pacientes que toman dosis hipolipemiantes (≥ 1 g/día) de niacina concomitantemente con ezetimiba/simvastatina, la dosis de Ezetimiba/Simvastatina Viatris no debe exceder de 10 mg/20 mg/día (ver secciones 4.4 y 4.5). Pacientes de edad avanzada No se precisa ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Población pediátrica El inicio del tratamiento debe realizarse bajo supervisión de un especialista. Adolescentes de edad ≥ 10 años (estado de pubertad: varones en estadio II y superiores de Tanner y adolescentes del sexo femenino al menos un año después de la menarquia): La experiencia clínica en población pediátrica y adolescente (edad entre 10 y 17 años) es limitada. La dosis de inicio habitual recomendada es 10 mg/10 mg una vez al día por la noche. El intervalo de dosis recomendado es 10 mg/10 mg hasta un máximo de 10 mg/40 mg/día (ver secciones 4.4 y 5.2). Niños < 10 años: No se recomienda el uso de Ezetimiba/Simvastatina Viatris en niños menores de 10 años debido a los insuficientes datos sobre seguridad y eficacia (ver sección 5.2). La experiencia en niños prepuberales es limitada. Uso en caso de insuficiencia hepática No se precisa ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con Ezetimiba/Simvastatina Viatris en pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación Child Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación Child Pugh > 9) (ver secciones 4.4 y 5.2). Uso en caso de insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal leve (índice de filtración glomerular estimado ≥ 60 ml/min/1,73 m²) no será necesario modificar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal crónica e índice de filtración glomerular estimado < 60 ml/min/1,73 m², la dosis recomendada de Ezetimiba/Simvastatina Viatris es 10 mg/20 mg una vez al día por la noche (ver secciones 4.4, 5.1 y 5.2). Las dosis mayores deben administrarse con precaución. Forma de administración Vía oral. Ezetimiba/Simvastatina Viatris se puede administrar con o sin alimentos como una dosis única por la noche. No se debe dividir el comprimido.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Embarazo y lactancia (ver sección 4.6). Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes e idiopáticas de las transaminasas séricas. Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (medicamentos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más) (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat) (ver secciones 4.4 y 4.5). Administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol (ver secciones 4.4 y 4.5). En pacientes con HoFH, administración concomitante de lomitapida con dosis > 10 mg/40 mg de ezetimiba/simvastatina (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Diversos mecanismos pueden contribuir a posibles interacciones con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los fármacos o los fitopreparados que inhiben determinadas enzimas (p. ej., CYP3A4) o las rutas del transportador (p. ej., OATP1B) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de simvastatina y ácido de simvastatina y pueden causar un aumento del riesgo de miopatía/rabdomiólisis. Consulte la ficha técnica de todos los fármacos de uso concomitante para obtener información adicional sobre sus posibles interacciones con simvastatina o sobre la posibilidad de alteraciones de la enzima o del transportador y los posibles ajustes de dosis y pautas de administración. Interacciones farmacodinámicas Interacciones con medicamentos hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando se administran solos. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante de simvastatina con fibratos. Además, hay una interacción farmacocinética de simvastatina con gemfibrozilo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina (ver más adelante Interacciones farmacocinéticas y las secciones 4.3 y 4.4). Se han asociado casos raros de miopatía/rabdomiólisis a simvastatina coadministrada con dosis de ácido nicotínico modificadoras de los lípidos (≥ 1 g/día) (ver sección 4.4). Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis y provocar colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar (ver sección 5.3). Aunque se desconoce la relevancia de este hallazgo preclínico en humanos, no se recomienda la coadministración de ezetimiba/simvastatina con fibratos (ver la sección 4.4). Interacciones farmacocinéticas En la siguiente tabla se resumen las recomendaciones de prescripción de los fármacos que provocan interacciones farmacológicas (se proporcionan más detalles en el texto; ver también las secciones 4.2, 4.3 y 4.4). Interacciones farmacológicas asociadas con el aumento del riesgo de miopatía/rabdomiólisis Fármacos que interaccionan Recomendaciones de prescripción Inhibidores potentes de CYP3A4, p. ej. Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodona Cobicistat Ciclosporina Danazol Gemfibrozilo Contraindicados con ezetimiba/simvastatina Otros fibratos Ácido fusídico No recomendados con ezetimiba/simvastatina Palbociclib No se recomienda la administración concomitante Ribociclib Debe evitarse la administración concomitante Niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g/día) No recomendado con ezetimiba/simvastatina para pacientes asiáticos Amiodarona Amlodipino Verapamilo Diltiazem Niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g/día) Elbasvir Grazoprevir No exceder de 10 mg/20 mg de ezetimiba/simvastatina al día Lomitapida Para pacientes con HoFH, no exceder de 10 mg/40 mg de ezetimiba/simvastatina al día Daptomicina En pacientes que toman daptomicina, se debe considerar la interrupción temporal de la administración de ezetimiba/simvastatina, a menos que los beneficios de la administración concomitante sean mayores que el riesgo (ver sección 4.4) Ticagrelor No se recomiendan dosis superiores a 10/40 mg de ezetimiba / simvastatina al día. Zumo de pomelo Evitar el zumo de pomelo cuando se toma ezetimiba/simvastatina Efectos de otros medicamentos sobre ezetimiba/simvastatina Ezetimiba/Simvastatina Niacina: En un estudio de 15 adultos sanos, la administración concomitante de ezetimiba/simvastatina (10 mg/20 mg al día durante 7 días) provocó un pequeño incremento en la media del AUC de niacina (22 %) y ácido nicotinúrico (19 %) administrados como comprimidos de liberación prolongada de NIASPAN (1.000 mg durante 2 días y 2.000 mg durante 5 días después de un desayuno bajo en grasas). En el mismo estudio, la administración concomitante de NIASPAN incrementó ligeramente la media del AUC de ezetimiba (9 %), ezetimiba total (26 %), simvastatina (20 %) y simvastatina ácida (35 %) (ver secciones 4.2 y 4.4). No se han realizado estudios de interacción de fármacos con dosis más altas de simvastatina. Ezetimiba Antiácidos La administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimiba pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta disminución de la tasa de absorción no se considera clínicamente significativa. Colestiramina La administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva (AUC) media de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) en aproximadamente un 55 %. La reducción progresiva de los niveles de C-LDL por adición de ezetimiba/simvastatina a colestiramina puede verse disminuida como consecuencia de esta interacción (ver sección 4.2). Ciclosporina En un estudio realizado con ocho pacientes a los que se había realizado un trasplante renal con un aclaramiento de creatinina > 50 ml/min y que tomaban una dosis estable de ciclosporina, una dosis única de 10 mg de ezetimiba aumentó 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) el AUC medio de ezetimiba total en comparación con una población control sana, que estaba recibiendo solo ezetimiba, de otro estudio (n = 17). En un estudio diferente, un paciente con trasplante renal e insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y otros múltiples medicamentos, presentó una exposición a ezetimiba total 12 veces superior a la de los controles concurrentes que estaban recibiendo ezetimiba sola. En un estudio cruzado de dos periodos en doce individuos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 provocó un aumento medio del 15 % en el AUC de ciclosporina (intervalo de descenso del 10 % a aumento del 51 %) en comparación con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado del efecto de ezetimiba coadministrada sobre la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Está contraindicada la administración concomitante de ezetimiba/simvastatina con ciclosporina (ver sección 4.3). Fibratos La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó las concentraciones de ezetimiba total aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente. Aunque estos incrementos no se consideran clínicamente significativos, está contraindicada la coadministración de ezetimiba/simvastatina con gemfibrozilo y no se recomienda con otros fibratos (ver secciones 4.3 y 4.4). Simvastatina Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al aumentar la concentración de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Tales inhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat. La administración concomitante de itraconazol aumentó más de 10 veces la exposición a simvastatina ácida (el metabolito activo beta-hidroxiácido). Telitromicina aumentó 11 veces la exposición a simvastatina ácida. Está contraindicada la combinación con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat, así como con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol (ver sección 4.3). Si el tratamiento con inhibidores potentes de la CYP3A4 (medicamentos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más) es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con ezetimiba/simvastatina (y se debe considerar el uso de una estatina alternativa) mientras dure el tratamiento. Se debe tener precaución cuando se combina ezetimiba/simvastatina con otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4: fluconazol, verapamilo o diltiazem (ver secciones 4.2 y 4.4). Ticagrelor La administración concomitante de ticagrelor y simvastatina aumentó la Cmáx de la simvastatina en un 81 % y el AUC en un 56 %, al tiempo que aumentó la Cmáx del ácido de simvastatina en un 64 % y el AUC en un 52 %. Se produjeron asimismo algunos aumentos individuales con un orden de magnitud de entre 2 y 3 con respecto al valor de referencia. La administración concomitante de ticagrelor con dosis de simvastatina por encima de los 40 mg diarios podría provocar reacciones adversas a la simvastatina; se deberá por tanto ponderar frente a los posibles beneficios. La simvastatina no tuvo ningún efecto sobre los niveles en plasma del ticagrelor. No es aconsejable el uso concomitante del ticagrelor con dosis de simvastatina superiores a 40 mg. Fluconazol Se han notificado casos raros de rabdomiólisis asociada a la administración concomitante de simvastatina y fluconazol (ver sección 4.4). Ciclosporina El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina y ezetimiba/simvastatina; por tanto, está contraindicado el uso con ciclosporina (ver secciones 4.3 y 4.4). Aunque no se conoce completamente el mecanismo, se ha demostrado que ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento del AUC de simvastatina ácida se debe probablemente, en parte, a la inhibición de la CYP3A4 y/o de la OATP1B1. Danazol El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol y ezetimiba/simvastatina; por tanto, está contraindicado el uso con danazol (ver secciones 4.3 y 4.4). Gemfibrozilo Gemfibrozilo aumenta el AUC de simvastatina ácida aproximadamente 1,9 veces, posiblemente debido a la inhibición de la vía de la glucuronidación y/o de la OATP1B1 (ver secciones 4.3 y 4.4). Está contraindicada la administración concomitante con gemfibrozilo. Ácido fusídico El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. Por el momento se desconoce el mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas). Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que estaban recibiendo esta combinación. La coadministración de esta combinación puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos. Si el tratamiento con ácido fusídico es necesario, debe suspenderse el tratamiento con ezetimiba/simvastatina mientras dure el tratamiento con ácido fusídico (ver sección 4.4). Amiodarona El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando se administran concomitantemente amiodarona y simvastatina (ver sección 4.4). En un estudio clínico, se notificó miopatía en el 6 % de los pacientes que recibían simvastatina 80 mg y amiodarona. Por tanto, la dosis de ezetimiba/simvastatina no debe exceder la dosis diaria de 10 mg/20 mg en pacientes que reciben de forma concomitante medicación con amiodarona. Agentes bloqueantes de los canales de calcio: Verapamilo El riesgo de miopatía y rabdomiólisis se incrementa con la administración concomitante de verapamilo y simvastatina 40 mg o 80 mg (ver sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de simvastatina con verapamilo resultó en un aumento de 2,3 veces en la exposición a simvastatina ácida, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de ezetimiba/simvastatina no debe superar los 10 mg/20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con verapamilo. Diltiazem El riesgo de miopatía y rabdomiólisis se incrementa con la administración concomitante de diltiazem y simvastatina 80 mg (ver sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem con simvastatina causó un aumento de 2,7 veces en la exposición a simvastatina ácida, probablemente debido a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de ezetimiba/simvastatina no debe superar los 10 mg/20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con diltiazem. Amlodipino Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con amlodipino y simvastatina tienen un mayor riesgo de miopatía. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de amlodipino causó un aumento de 1,6 veces en la exposición a simvastatina ácida. Por tanto, la dosis de ezetimiba/simvastatina no debe superar los 10 mg/20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con amlodipino. Lomitapida El riesgo de miopatía y rabdomiólisis puede incrementar con la administración concomitante de lomitapida con simvastatina (ver secciones 4.3 y 4.4). Por tanto, en pacientes con HoFH, la dosis de ezetimiba/simvastatina no debe superar los 10 mg/40 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con lomitapida. Inhibidores moderados de la CYP3A4: Los pacientes que toman ezetimiba/simvastatina, especialmente dosis elevadas, concomitantemente con otros medicamentos clasificados por tener un efecto inhibitorio moderado sobre la CYP3A4, pueden tener un mayor riesgo de miopatía (ver sección 4.4). Inhibidores de la proteína transportadora OATP1B1 Simvastatina ácida es un sustrato de la proteína transportadora OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos inhibidores de la proteína transportadora OATP1B1 puede conducir a un incremento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina ácida y un incremento del riesgo de miopatía (ver secciones 4.3 y 4.4). Inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP): la administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de BCRP, incluyendo medicamentos que contienen elbasvir y grazoprevir, puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina y un aumento del riesgo de miopatía (ver secciones 4.2 y 4.4). Glecaprevir / pibrentasvir El glecaprevir / pibrentasvir son potentes inhibidores de OATP1B1, OATP1B3 y MDR1, e inhibidores débiles de BCRP. Se ha demostrado que la administración conjunta de simvastatina o ácido de simvastatina con los agentes antivirales mencionados conduce a un aumento de la concentración plasmática de la estatina, que a su vez puede aumentar el riesgo de reacciones adversas dependientes de la dosis, como la miopatía. Zumo de pomelo El zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1 litro al día) y simvastatina causó un aumento de 7 veces en la exposición a simvastatina ácida. El consumo de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y la administración de simvastatina por la noche también causó un aumento de 1,9 veces. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con ezetimiba/simvastatina. Colchicina En pacientes con insuficiencia renal, ha habido notificaciones de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina y simvastatina. Se recomienda una estrecha monitorización clínica de los pacientes que toman esta combinación. Rifampicina Dado que rifampicina es un inductor potente de CYP3A4, los pacientes sometidos a tratamiento de larga duración con rifampicina (p. ej., tratamiento de la tuberculosis) pueden experimentar una pérdida de eficacia de simvastatina. En un estudio farmacocinético en voluntarios sanos, el área bajo la curva de la concentración plasmática (AUC) de simvastatina ácida disminuyó en un 93 % con la administración concomitante de rifampicina. Niacina Se han observado casos de miopatía/rabdomiólisis con la administración conjunta de simvastatina y dosis de niacina modificadoras de los lípidos (≥ 1 g/día) (ver sección 4.4). Daptomicina El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede verse incrementado por la administración concomitante de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p. ej., simvastatina y ezetimiba/simvastatina) y daptomicina (ver sección 4.4). Efectos de ezetimiba/simvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos Ezetimiba En estudios preclínicos, se ha mostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos que son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa. Anticoagulantes En un estudio en doce adultos varones sanos, la administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina ni sobre el tiempo de protrombina. Sin embargo, se han recibido notificaciones después de la comercialización de aumento del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaban ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si ezetimiba/simvastatina se añade a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el INR debe ser monitorizado adecuadamente (ver sección 4.4). Simvastatina Simvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera que afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas vía citocromo P450 3A4. Anticoagulantes orales En dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes con hipercolesterolemia, la administración de simvastatina a dosis de 20-40 mg/día potenció moderadamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, notificado como el cociente internacional normalizado (INR), aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los estudios con voluntarios sanos y con pacientes, respectivamente. Se han notificado muy pocos casos de aumento del INR. En pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe determinarse antes de iniciar el tratamiento con ezetimiba/simvastatina y con la suficiente frecuencia al principio del tratamiento para asegurarse de que no se producen alteraciones significativas del tiempo de protrombina. Una vez documentado que el tiempo de protrombina se mantiene estable, se puede monitorizar a los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de ezetimiba/simvastatina se cambia o suspende, se debe repetir el mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con hemorragias ni cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.