Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Klisyri 10 mg/g pomada

Cada gramo de pomada contiene 10 mg de tirbanibulina.

Cada sobre contiene 2,5 mg de tirbanibulina en 250 mg de pomada.

Excipientes con efecto conocido:

Propilenglicol 890 mg/g pomada

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Pomada.

Pomada de color blanco o blanquecino.

Klisyri está indicado para el tratamiento tópico de la queratosis actínica no hiperqueratósica y no hipertrófica (grado 1 de Olsen) de la cara o del cuero cabelludo en adultos.

Posología

Tirbanibulina pomada debe aplicarse en la zona afectada de la cara o del cuero cabelludo una vez al día, durante un ciclo de tratamiento de 5 días consecutivos. Se debe aplicar una fina capa de pomada para cubrir la zona de tratamiento hasta 25 cm2.

En caso de olvidar una dosis, el paciente debe aplicarse la pomada en cuanto se acuerde y seguidamente continuar con el programa regular de tratamiento. Sin embargo, la pomada no debe aplicarse más de una vez al día.

Tirbanibulina pomada no debe aplicarse hasta que la piel se haya recuperado por completo del tratamiento previo con cualquier medicamento, procedimiento o tratamiento quirúrgico ni sobre heridas abiertas o piel lacerada (ver sección 4.4).

El efecto terapéutico se puede evaluar aproximadamente 8 semanas después del inicio del tratamiento. Si la zona tratada no muestra un aclaramiento completo en la evaluación de seguimiento, unas 8 semanas tras el inicio del tratamiento o posteriormente, debe revaluarse el tratamiento y, en su caso, replantearse el manejo terapéutico.

No se dispone de datos clínicos sobre el tratamiento durante más de 1 ciclo de tratamiento de 5 días consecutivos (ver sección 4.4). Si se produce recidiva o aparecen nuevas lesiones en la zona de tratamiento, deben considerarse otras opciones terapéuticas.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal o hepática

Tirbanibulina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática. De acuerdo con la farmacología clínica y los estudios in vitro, no es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.1).

Población pediátrica

El uso de Klisyri en la población pediátrica para la indicación de queratosis actínica no es relevante.

Forma de administración

Tirbanibulina pomada es para uso exclusivamente externo. Debe evitarse el contacto con los ojos, labios y dentro de las fosas nasales o en el interior del oído.

Cada sobre es para un solo uso y debe desecharse después de su utilización (ver sección 6.6).

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico.

Antes de la aplicación de tirbanibulina, los pacientes deben lavar la zona de tratamiento con agua y jabón neutro y dejarla secar. La pomada del sobre de un solo uso debe aplicarse sobre la yema del dedo y, a continuación, extenderse de manera uniforme en una fina capa por toda la zona de tratamiento en un área máxima de 25 cm2.

La pomada se debe aplicar aproximadamente a la misma hora todos los días. La zona tratada no se debe vendar ni tapar de ningún otro modo. La zona tratada no debe lavarse ni tocarse durante aproximadamente 8 horas después de la aplicación de tirbanibulina. Una vez transcurrido este período, se puede lavar la zona tratada con agua y jabón neutro.

Los pacientes deben lavarse las manos con agua y jabón antes e inmediatamente después de la aplicación de la pomada.

Tirbanibulina pomada está indicada para la aplicación en la cara o el cuero cabelludo. Para obtener más información sobre la vía de administración incorrecta, ver sección 4.4

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Vía de administración incorrecta

Debe evitarse el contacto con los ojos. La pomada de tirbanibulina puede provocar irritación ocular. En caso de contacto accidental con los ojos, estos se deben enjuagar inmediatamente con agua abundante y el paciente debe recibir atención médica lo antes posible.

La pomada de tirbanibulina no debe ingerirse. En caso de ingestión accidental, el paciente debe beber gran cantidad de agua y solicitar atención médica.

La pomada de tirbanibulina no debe emplearse en el interior de las fosas nasales, en el interior de los oídos ni en los labios.

No se recomienda la aplicación de la pomada de tirbanibulina hasta que la piel se haya recuperado por completo del tratamiento previo con cualquier medicamento, procedimiento o tratamiento quirúrgico y no debe aplicarse en heridas abiertas ni en piel lacerada con pérdida de la integridad de la barrera cutánea (ver sección 4.2).

Reacciones cutáneas locales

Es posible que se produzcan reacciones cutáneas locales en la zona tratada, como eritema, descamación, encostración, hinchazón, erosión/ulceración y vesiculación/pustulación, tras la aplicación tópica de la pomada de tirbanibulina (ver sección 4.8). Es posible que no pueda evaluarse correctamente el efecto del tratamiento hasta la resolución de las reacciones cutáneas locales.

Exposición solar

Dada la naturaleza de la enfermedad, se debe evitar o reducir al mínimo la exposición excesiva a la luz solar (lo cual incluye las lámparas de luz ultravioleta y las cabinas de bronceado).

Pacientes inmunodeprimidos

La pomada de tirbanibulina se debe emplear con precaución en los pacientes inmunodeprimidos.

Riesgo de progresión a cáncer de piel

Los cambios en el aspecto de la queratosis actínica podrían ser indicativos de progresión a carcinoma infiltrante de células escamosas. Las lesiones atípicas desde el punto de vista clínico de la queratosis actínica o sospechosas de malignidad deben tratarse adecuadamente.

Propilenglicol

El propilenglicol puede provocar irritación en la piel.

No se han realizado estudios de interacciones.

Dada la vía de administración (tópica), la escasa duración del tratamiento (5 días), la baja exposición sistémica (media de la Cmáx subnanomolar) y los datos in vitro, el potencial de interacciones con la pomada de tirbanibulina a la exposición clínica máxima es bajo.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de tirbanibulina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar la pomada de tirbanibulina durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si tirbanibulina/metabolitos se excreta en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con la pomada de tirbanibulina tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos acerca del efecto de la pomada de tirbanibulina sobre la fertilidad en seres humanos. En un estudio preclínico de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, se produjeron alteraciones que se consideraron indicativas de toxicidad para la fertilidad masculina (ver sección 5.3).

La influencia de la pomada de tirbanibulina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia consistieron en reacciones cutáneas locales. Las reacciones cutáneas locales incluyeron eritema (91%), descamación (82%), costras    (46%), hinchazón (39%), erosión/ulceración (12%) y vesiculación/pustulación (8%) en la zona de aplicación. Además, se han notificado casos de prurito (9,1%) y dolor (9,9%) en la zona de aplicación del tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 1 se presentan las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos. Las categorías de frecuencia son las siguientes: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1:              Reacciones adversas

a)   El término “dolor en la zona de aplicación” incluye dolor, dolor a la palpación, escozor y

sensación de ardor en la zona de aplicación.

Descripción de algunas reacciones adversas

Reacciones cutáneas locales

La mayoría de las reacciones cutáneas locales fueron transitorias y de intensidad leve o moderada. Tras la aplicación de la pomada de tirbanibulina, la incidencia de reacciones cutáneas locales con un grado de intensidad superior al basal fueron eritema (91%), descamación (82%), costras (46%), hinchazón (39%), erosión/ulceración (12%) y vesiculación/pustulación (8%). Se produjeron reacciones cutáneas locales intensas con una incidencia global del 13%. Las reacciones cutáneas locales intensas que ocurrieron con una incidencia >1% fueron: descamación (9%), eritema (6%) y encostración (2%). Ninguna de las reacciones cutáneas locales requirió tratamiento.

En general, las reacciones cutáneas locales alcanzaron su punto álgido 8 días después del inicio del tratamiento y se resolvieron normalmente en 2 a 3 semanas después de finalizar el tratamiento con tirbanibulina pomada.

Prurito y dolor en la zona de aplicación

Los casos de prurito y dolor en la zona de aplicación fueron de intensidad leve o moderada, de naturaleza transitoria (se produjeron mayormente durante los primeros 10 días desde el inicio del tratamiento) y la mayoría de ellos no precisó tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del  Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

La sobredosis posterior a la aplicación tópica de la pomada de tirbanibulina puede aumentar la incidencia y la intensidad de las reacciones cutáneas locales. Dada su escasa absorción sistémica, no se esperan signos sistémicos de sobredosis tras la aplicación tópica de la pomada de tirbanibulina. El manejo de la sobredosis debe consistir en el tratamiento de los síntomas clínicos.

Para obtener información sobre las vías de administración incorrectas, ver sección 4.4.

Grupo farmacoterapéutico: Antibióticos y quimioterápicos para uso dermatológico, otros quimioterápicos, código ATC: D06BX03

Mecanismo de acción

Tirbanibulina disgrega los microtúbulos mediante la unión directa a la tubulina, lo que provoca la interrupción del ciclo celular y la apoptosis de las células proliferativas y está asociado a la interrupción de la señalización de la tirosina-quinasa Src.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y seguridad de tirbanibulina aplicado en la cara o el cuero cabelludo durante 5 días consecutivos se evaluaron en 2 estudios pivotales de fase III, aleatorizados, doble ciego y controlados con vehículo (KX01-AK-003 y KX01-AK-004), en los que participaron 702 pacientes adultos (353 pacientes tratados con tirbanibulina y 349 pacientes tratados con vehículo).

Los pacientes tenían de 4 a 8 lesiones de queratosis actínica clínicamente típicas, visibles, diferenciadas, no hiperqueratósicas y no hipertróficas, dentro de una zona de tratamiento contigua de 25 cm2 en la cara o el cuero cabelludo. La pomada se aplicó en toda la zona de tratamiento cada uno de los días de administración programados. En el grupo de tirbanibulina, la media de edad era de 69 años (intervalo de 46 a 90 años) y el 96% de los pacientes tenían un fototipo cutáneo de I, II o III según la escala de Fitzpatrick. La eficacia, determinada como tasa de aclaramiento completo (variable primaria) y parcial fue evaluada en el día 57.

El día 57, los pacientes tratados con tirbanibulina mostraron tasas de aclaramiento completo y parcial significativamente superiores a las de los pacientes tratados con el vehículo (p <0,0001) (ver tabla 2) La eficacia fue menor en las lesiones en el cuero cabelludo en comparación con las lesiones faciales, si bien sigue siendo estadísticamente significativa (ver tabla 3).

Tabla 2:              Tasas de aclaramiento completo y parcial en el día 57, población IT (datos agrupados de los estudios KX01-AK-003 y KX01-AK-004)

IT = intención de tratar.

a)  La tasa de aclaramiento completo se definió como la proporción de pacientes sin lesiones (cero lesiones) de queratosis actínica clínicamente visibles en la zona de tratamiento.

b)  La tasa de aclaramiento parcial se definió como la proporción de pacientes con una reducción del número de lesiones de queratosis actínica igual o superior al 75% con respecto al nivel basal en la zona de tratamiento.

c)  p <0,0001; comparado con el vehículo mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada por localización anatómica y estudio.

Tabla 3:              Tasas de aclaramiento completo y parcial en el día 57 por localización anatómica, población IT (datos agrupados de los estudios KX01-AK-003 y KX01-AK-004)

IC = intervalo de confianza; IT = intención de tratar

a)  p <0,0001; comparado con el vehículo mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada por estudio.

En los estudios individuales, las tasas de aclaramiento completo y parcial en el día 57 (las variables principal y secundaria clave de estos estudios) fueron estadísticamente superiores en el grupo tratado con tirbanibulina en comparación con el grupo que recibió el vehículo (p ≤0,0003), tanto en total como por zona de tratamiento (cara o cuero cabelludo).

Eficacia a largo plazo

Un total de 204 pacientes lograron el aclaramiento completo de las lesiones de queratosis actínica en la zona de tratamiento el día 57 (174 tratados con tirbanibulina y 30 tratados con el vehículo) y fueron aptos para participar en un periodo de seguimiento de 1 año con el objetivo de supervisar la seguridad y evaluar la eficacia mantenida examinando las lesiones de queratosis actínica en la zona de tratamiento.

Después de un año, la tasa de recurrencia en los pacientes tratados con tirbanibulina fue del 73%. Hubo una mayor tasa de recurrencia para las lesiones del cuero cabelludo en comparación con las lesiones faciales. De los pacientes que presentaron recidivas, el 86% presentó 1 ó 2 lesiones. Además, el 48% que desarrollaron recurrencias notificó al menos 1 lesión que no se había identificado en el momento del tratamiento inicial (es decir, lesiones nuevas que se documentaron como recidivas).

Riesgo de progresión a carcinoma de células escamosas (CEC)

Hasta el día 57 no se notificaron casos de CEC en la zona de tratamiento en los pacientes que recibieron tirbanibulina (0 de 353 pacientes) ni en los que recibieron el vehículo (0 de 349 pacientes). Después de la evaluación del día 57, se notificó un caso aislado de CEC en la zona de tratamiento en 1 paciente; el investigador consideró que este acontecimiento no estaba relacionado con el tratamiento con tirbanibulina.

Pacientes de edad avanzada

De los 353 pacientes tratados con tirbanibulina en los 2 estudios de fase III aleatorizados, doble ciego y controlados con vehículo, 246 pacientes (70%) tenían 65 años de edad o más. En conjunto, no se observaron diferencias en la seguridad ni en la eficacia entre los pacientes más jóvenes y los de edad avanzada.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Klisyri en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la queratosis actínica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

En 18 pacientes con queratosis actínica, la pomada de tirbanibulina se absorbió mínimamente después de la aplicación tópica una vez al día durante 5 días consecutivos en un área de 25 cm2. Las concentraciones plasmáticas de tirbanibulina fueron bajas en la situación de equilibrio (media de la concentración máxima [Cmáx] de 0,258 ng/ml o 0,598 nM y el AUC0-24h de 4,09 ng·h/ml).

Distribución

La unión de tirbanibulina a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 88%.

Biotransformación

In vitro, tirbanibulina es metabolizada principalmente por el CYP3A4 y, en menor medida, por el CYP2C8. Las principales vías metabólicas son las reacciones de N-desbencilación e hidrólisis. Los metabolitos más relevantes se caracterizaron en pacientes con queratosis actínica en un estudio farmacocinético de uso máximo y presentaron una exposición sistémica mínima.

Los estudios in vitro muestran que tirbanibulina no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P450 y que no es un inhibidor de los transportadores de entrada y salida a las exposiciones clínicas máximas.

Eliminación

La eliminación de tirbanibulina no se ha tipificado en humanos.

Insuficiencia renal y hepática

No se han realizado estudios formales de la pomada de tirbanibulina en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Dada la baja exposición sistémica a tirbanibulina después de la aplicación tópica en pomada una vez al día durante 5 días, es poco probable que las alteraciones de la función hepática o renal tengan algún efecto sobre la eliminación de tirbanibulina. Por tanto, no se considera necesario realizar ajustes de la dosis (ver sección 4.2).

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.

La tirbanibulina fue un sensibilizante de contacto moderado en animales pero esto no se ha confirmado en humanos.

Tirbanibulina no fue mutagénica, pero provocó daños cromosómicos y de los micronúcleos en los estudios de genotoxicidad. Los análisis en profundidad indican que tirbanibulina tiene acción clastogénica/aneugénica asociada a un umbral, por debajo del cual no hay inducción de efectos genotóxicos. In vivo, se observó genotoxicidad a concentraciones plasmáticas más de 20 veces superiores a la exposición alcanzada en seres humanos en el estudio farmacocinético de uso máximo. En estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, se produjo toxicidad embriofetal, incluyendo malformaciones fetales, a concentraciones 22 y 65 veces superiores a la exposición observada en seres humanos en el estudio farmacocinético de uso máximo. En un estudio de desarrollo prenatal y posnatal en ratas, se observaron reducciones de la fertilidad y un aumento de la letalidad embriofetal en la descendencia de las hembras tratadas.

En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, se produjo una disminución del peso de los testículos que estuvo relacionada con una disminución del recuento de espermatozoides, una menor motilidad espermática, un aumento de la incidencia de anomalías espermáticas y una mayor incidencia de degeneración del epitelio seminífero, lo cual se considera indicativo de toxicidad para la fertilidad masculina, a concentraciones 58 veces superiores a la exposición humana observada en el estudio farmacocinético de uso máximo. Sin embargo, no hubo cambios en los índices de fertilidad ni de apareamiento de los machos.

Propilenglicol

Monoestearato de glicerol 40-55

No procede.

3 años.

No refrigerar o congelar.

Sobres con un revestimiento interior de polietileno lineal de baja densidad. Cada sobre contiene 250 mg de pomada.

Envases de 5 sobres.

Los sobres se deben desechar tras el primer uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Almirall, S.A.

Ronda General Mitre, 151

08022 Barcelona

España

EU/1/21/1558/001

Fecha de la primera autorización: 16 julio 2021

01/2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.