Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

 

Livmarli 9,5 mg/ml solución oral

 

 

Cada ml de solución contiene cloruro de maralixibat equivalente a 9,5 mg de maralixibat

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada ml de solución oral contiene 364,5 mg de propilenglicol (E1520)

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Solución oral.

 

Líquido transparente de incoloro a amarillo claro.

 

 

Livmarli está indicado para el tratamiento de:

• El prurito colestático en pacientes con síndrome de Alagille (SALG) de 2 meses de edad.
• La colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) en pacientes a partir de 3 meses de edad.

 

 

El tratamiento con Livmarli debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades hepáticas colestáticas.

 

Síndrome de Alagille (SALG)

 

Posología

 

La dosis diana recomendada es de 380 μg/kg una vez al día. La dosis inicial es de 190 μg/kg una vez al día y se debe aumentar a 380 μg/kg una vez al día después de una semana. En la Tabla 1 se muestra la dosis en ml de la solución que se debe administrar para cada rango de peso. En caso de baja tolerabilidad, se debe considerar una reducción de la dosis de 380 μg/kg/día a 190 μg/kg/día o la interrupción del tratamiento. Se puede intentar un nuevo aumento gradual de la dosis según la tolerancia.El volumen de dosis diario máximo recomendada para los pacientes que pesan más de 70 kg es de 3 ml (28,5 mg).

 

Tabla 1:      volumen de dosis individual según el peso del paciente: SALG

Peso del paciente (kg)	Días 1 a 7 (190 µg/kg una vez al día)		A partir del día 8 (380 µg/kg una vez al día
	Volumen una vez al día (ml)	Tamaño de la jeringa oral (ml)	Volumen una vez al día (ml)	Tamaño de la jeringa oral (ml)
5-6	0,1	0,5	0,2	0,5
7-9	0,15		0,3
10-12	0,2		0,45
13-15	0,3		0,6	1
16-19	0,35		0,7
20-24	0,45		0,9
25-29	0,5		1
30-34	0,6	1	1,25	3
35-39	0,7		1,5
40-49	0,9		1,75
50-59	1		2,25
60-69	1,25	3	2,5
70 o más	1,5		3

 

Colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP)

 

La dosis inicial es de 285 µg/kg una vez al día (UVD) y se puede aumentar a 285 µg/kg dos veces al día (DVD, mañana y noche) después de 1‑2 semanas. A partir de entonces, la dosis se puede aumentar a 570 µg/kg dos veces al día, si está clínicamente indicado, según la tolerancia. En la Tabla 2 se muestra la dosis en ml de la solución que se debe administrar para cada rango de peso. En caso de baja tolerabilidad, se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Se puede intentar un nuevo aumento gradual de la dosis según la tolerancia. El volumen de dosis diario máximo para los pacientes que pesan más de 50 kg es de 6 ml (57 mg).

 

Tabla 2:    Volumen de dosis individual según el peso del paciente: CIFP

 

Peso del paciente (kg)	285 µg/kg		570 µg/kg
	Volumen UVD o DVD (ml)	Tamaño del dispensador de dosis (ml)	Volumen DVD (ml)	Tamaño del dispensador de dosis (ml)
3	0,1	0,5	0,2	0,5
4	0,1		0,25
5	0,15		0,3
6 a 7	0,2		0,4
8 a 9	0,25		0,5
10 a 12	0,35		0,6	1
13 a 15	0,4		0,8
16 a 19	0,5		1
20 a 24	0,6	1	1,25	3
25 a 29	0,8		1,5
30 a 34	0,9		2
35 a 39	1,25	3	2,25
40 a 49	1,25		2,75
50 a 59	1,5		3
60 a 69	2		3
70 a 79	2,25		3
80 o más	2,5		3

 

Se debe considerar un tratamiento alternativo en los pacientes para los que no se pueda establecer un beneficio terapéutico después de 3 meses de tratamiento diario continuo con maralixibat.

 

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis, se debe omitir la dosis olvidada y reanudar la pauta posológica inicial con la siguiente toma a la hora habitual.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

Maralixibat no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia renal terminal (IRT) que necesitan hemodiálisis. Maralixibat presenta concentraciones plasmáticas mínimas e insignificante excreción renal, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes (ver sección 5.2).

SALG: no es necesario ajustar la dosis.

CIFP: la dosis máxima recomendada de Livmarli en los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 y < 60 ml/min) es de 285 µg/kg DVD, debido al contenido de propilenglicol. No se debe utilizar Livmarli en los pacientes con CIFP e insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min; ver las secciones 4.3 y 4.4).

 

Insuficiencia hepática

Maralixibat no se ha estudiado lo suficiente en pacientes con insuficiencia hepática.

SALG: debido a la mínima absorción de maralixibat, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. No obstante, se recomienda una supervisión estrecha de los pacientes con enfermedad hepática terminal o progresión a la descompensación.

CIFP: la dosis máxima recomendada de Livmarli en los pacientes con insuficiencia hepática moderada es de 285 µg/kg DVD, debido al contenido de propilenglicol. No se debe utilizar Livmarli en los pacientes con CIFP e insuficiencia hepática grave (ver las secciones 4.3 y 4.4).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Livmarli en bebés menores de 2 meses de edad con SALG o menores de 3 meses de edad con PIFC. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica en estos grupos de edad.

SALG (≥ 2 meses de edad): no es necesario ajustar la dosis.

CIFP (≥ 3 meses de edad): la dosis máxima recomendada de Livmarli en los pacientes con CIFP menores de 5 años de edad es de 285 µg/kg DVD, debido al contenido de propilenglicol (ver sección 4.4).

 

Se debe prestar especial atención a la hora de realizar un cálculo exacto de la dosis de Livmarli y de comunicar con claridad las instrucciones de administración a los cuidadores y pacientes con el fin de reducir al mínimo el riesgo de dosificación incorrecta y sobredosis.

 

Forma de administración

 

El cuidador o paciente administrarán Livmarli por vía oral con una jeringa oral, antes (con hasta 30 minutos de antelación) o durante el transcurso de una comida, por la mañana para la administración una vez al día o por la mañana y por la noche para la administración dos veces al día.

 

No se ha estudiado si Livmarli solución oral puede mezclarse directamente con alimentos o líquidos antes de la administración, por lo que esto debe evitarse.

 

Con cada frasco de Livmarli se proporcionan tres tamaños de jeringa oral (0,5 ml, 1 ml y 3 ml).

En las Tablas 1 y 2 se muestra el tamaño correcto de la jeringa oral para cada rango de peso.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con CIFP que presentan insuficiencia hepática y/o renal grave, debido al posible riesgo de toxicidad por el excipiente propilenglicol (ver sección 4.4).

 

 

Maralixibat actúa inhibiendo el transportador ileal de ácidos biliares (IBAT, por sus siglas en inglés) y alterando la circulación enterohepática de los ácidos biliares. Por tanto, cualquier enfermedad, medicamento o intervención quirúrgica que pueda afectar a la movilidad gastrointestinal o circulación enterohepática de los ácidos biliares incluido el transporte de sales biliares a los canalículos biliares, tiene el potencial de reducir la eficacia de maralixibat.

Por este motivo, no se prevé que los pacientes con CIFP2 que presentan una ausencia completa o una reducción de la función de la proteína denominada bomba exportadora de sales biliares (BSEP, por sus siglas en inglés) (es decir, los pacientes con el subtipo BSEP3 de CIFP2) respondan a maralixibat.

 

La diarrea se ha descrito como una reacción adversa muy frecuente cuando se toma maralixibat (sección 4.8). La diarrea puede causar deshidratación. Se debe controlar periódicamente a los pacientes para asegurar una hidratación adecuada durante los episodios de diarrea.

 

No se ha estudiado a pacientes con diarrea crónica que precisaban líquidos por vía intravenosa o una intervención nutricional en los ensayos clínicos.

 

Se observó una elevación de la ALT y de la AST en algunos pacientes que recibían tratamiento con maralixibat (sección 4.8). Se debe realizar un seguimiento de las pruebas funcionales hepáticas de los pacientes antes del inicio y durante el tratamiento con maralixibat.

 

Se recomienda evaluar los niveles de vitaminas liposolubles (vitaminas A, D y E) y el índice normalizado internacional (INR) en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Livmarli, así como llevar a cabo un seguimiento según la práctica clínica habitual. Si se diagnostica deficiencia de vitaminas liposolubles, se debe prescribir terapia suplementaria.

 

Los pacientes con CIFP que presentan una menor capacidad para metabolizar y/o eliminar el propilenglicol (p. ej., aquellos con insuficiencia hepática y/o renal o los pacientes menores de 5 años de edad) tienen un mayor riesgo de sufrir toxicidad por propilenglicol al recibir dosis altas de Livmarli. En estos pacientes, se recomienda una dosis reducida de Livmarli (ver sección 4.2 y sección  4.4 “Propilenglicol y posible riesgo de toxicidad”); los pacientes con CIFP e insuficiencia hepática y/o renal grave no deben recibir tratamiento con Livmarli (ver sección 4.3).

 

Excipientes con efecto conocido

 

Propilenglicol y posible riesgo de toxicidad

Este medicamento contiene 364,5 mg de propilenglicol (E1520) en cada ml de solución oral.

 

SALG: la administración de la dosis de 380 µg/kg UVD de Livmarli generará una exposición máxima de 17 mg/kg/día de propilenglicol.

 

CIFP: la administración de la dosis de 285 µg/kg DVD de Livmarli generará una exposición máxima de 26 mg/kg/día de propilenglicol y la dosis de 570 µg/kg DVD de Livmarli generará una exposición máxima de 50 mg/kg/día de propilenglicol.

 

Cuando se evalúe el posible riesgo de toxicidad por propilenglicol, se deben tener en cuenta las cantidades totales de propilenglicol de todos los medicamentos y suplementos alimenticios, incluida la solución oral de Livmarli, especialmente en los pacientes con capacidad reducida para metabolizar o excretar el propilenglicol (p. ej., los pacientes menores de 5 años de edad o aquellos con reducción de la función renal o hepática) (ver las secciones 4.2 y 4.3). La administración conjunta con cualquier sustrato de la alcohol deshidrogenasa, como el etanol, puede aumentar el riesgo de toxicidad por propilenglicol.

 

Entre las reacciones adversas relacionadas con la posible toxicidad por propilenglicol se encuentran, p. ej.: hiperosmolalidad (con o sin acidosis láctica), disfunción renal (necrosis tubular aguda), insuficiencia renal aguda; cardiotoxicidad (arritmia, hipotensión); depresión del sistema nervioso central (depresión, coma, convulsiones), depresión respiratoria, disnea; disfunción hepática; reacción hemolítica (hemólisis intravascular) y hemoglobinuria; o disfunción orgánica multisistémica. Se debe supervisar a los pacientes por si presentaran signos y síntomas de posible toxicidad por propilenglicol.

 

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

Maralixibat es un inhibidor de OATP2B1 basado en estudios in vitro. No se puede descartar una disminución de la absorción oral de los sustratos de OATP2B1 (p. ej., fluvastatina o rosuvastatina) por la inhibición del OATP2B1 en el tracto gastrointestinal. Se debe considerar la  supervisión de los efectos de los sustratos de OATP2B1 cuando sea necesario.

 

Maralixibat es también un inhibidor de CYP3A4 basado en estudios in vitro. Por tanto, no se puede descartar un aumento de los niveles plasmáticos de los sustratos de CYP3A4 (p. ej., midazolam, simvastatina) y se recomienda precaución al administrar dichos compuestos concomitantemente.

 

Al ser un inhibidor de la absorción de ácidos biliares, no se ha evaluado completamente la posible interacción de maralixabat con el ácido ursodesoxicólico (AUDC).

 

Maralixibat se absorbe en cantidades mínimas, no se metaboliza de forma significativa ni es un sustrato de los transportadores del principio activo; por tanto, su disposición no se ve afectada por la administración de otros medicamentos concomitantes.

 

Maralixibat no inhibe ni induce otro citocromo P450 en los pacientes; por tanto, no se prevé que maralixibat afecte a la disposición de los medicamentos concomitantes a través de estos mecanismos.

 

 

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de maralixibat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se prevén efectos en el feto durante el embarazo puesto que la exposición sistémica a maralixibat es insignificante. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Livmarli durante el embarazo.

 

Lactancia

 

No se prevén efectos en niños/recién nacidos lactantes puesto que la exposición sistémica a maralixibat en madres en período de lactancia es insignificante. Debido al contenido de propilenglicol, como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Livmarli durante la lactancia.

 

Fertilidad

 

No hay datos clínicos sobre el efecto de maralixibat en la fertilidad. Los estudios en animales no sugieren efectos directos ni indirectos en la fertilidad o reproducción (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de Livmarli sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Más de 280 pacientes con enfermedades hepáticas colestáticas de edades comprendidas entre 1 mes y 24 años de edad han recibido tratamiento con maralixibat en estudios clínicos abiertos y ciegos, incluidos 94 pacientes con SALG tratados durante un periodo máximo de 5 años y 134 pacientes con CIFP tratados durante un periodo máximo de 7 años.

 

El perfil de seguridad de maralixibat es uniforme a lo largo de todas las indicaciones y grupos de edad. Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes con SALG mayores de 12 meses de edad fueron la diarrea (36,0 %) seguida del dolor abdominal (29,1 %). De forma similar, la diarrea (27,7 %) y el dolor abdominal (6,4 %) fueron las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes con CIFP mayores de 12 meses de edad. La reacción adversa más frecuente en los pacientes con SALG menores de 12 meses de edad fue la diarrea (20,0 %). De forma similar, la diarrea (23,5 %) fue la reacción adversa más frecuente en los pacientes con CIFP menores de 12 meses de edad.

 

Tabla de reacciones adversas

 

En el SALG, el perfil de seguridad de maralixibat se basa en un análisis conjunto de datos procedentes de una revisión de 5 estudios clínicos (n=86) en pacientes de 1 a 17 años de edad (mediana de edad de 5 años) ; la mediana de duración de la exposición fue de 2,5 años (intervalo: de 1 día a 5,5 años).

En la CIFP, el perfil de seguridad se basa fundamentalmente en el análisis de los datos a doble ciego controlados con placebo del ensayo pivotal sobre CIFP y del estudio de extensión abierto (n = 93, con 88 pacientes tratados con la dosis recomendada de maralixibat). Los pacientes tratados con maralixibat tenían edades comprendidas entre 1 y 17 años de edad (mediana de edad de 4 años); la mediana de duración de la exposición fue de 83,5 semanas (intervalo: de 1,7 a 177,1 semanas). Los datos adicionales sobre la seguridad a largo plazo se recogieron con una dosis más baja de maralixibat (≥ 266 µg/kg/día) en un estudio clínico de fase 2 (LUM001‑501) y en un estudio abierto de seguimiento a largo plazo (MRX‑800; duración total máxima de la exposición de 7 años).

En el grupo de edad de menores de 1 año, 17 pacientes con SALG y 10 pacientes con CIFP recibieron tratamiento con las dosis recomendadas de maralixibat (ver sección 5.1).

En la Tabla 3 se muestran las reacciones adversas notificadas a partir de estos análisis.

 

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con maralixibat para el SALG se enumeran a continuación conforme a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los  datos disponibles).

 

Tabla 3        Reacciones adversas notificadas en pacientes con SALG y CIFP

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Diarrea
		Dolor abdominal
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Aumento de la ALT y de la AST

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Todos los acontecimientos de diarrea notificados fueron de intensidad leve o moderada; se notificó una reacción adversa grave de dolor abdominal en un paciente con SALG. Ninguna reacción adversa de diarrea o de dolor abdominal fue grave. En la mayoría de los casos, la aparición de la diarrea y el dolor abdominal se produjo durante el primer mes de tratamiento. Tanto en el SALG como en la CIFP, la mediana de duración de los episodios de diarrea y de dolor abdominal fue menor de 1 semana. No se observó ninguna relación dosis-respuesta para la diarrea ni para el dolor abdominal. El tratamiento se interrumpió o se redujo su dosis debido a reacciones adversas gastrointestinales en 4 (4,7 %) pacientes con SALG y en 3 (6,4 %) pacientes con CIFP, lo que derivó en una mejora o resolución de las reacciones adversas. Un paciente con CIFP (2,1 %) con diarrea leve suspendió el tratamiento; por lo demás, ningún paciente suspendió el tratamiento con Livmarli por dichas reacciones adversas gastrointestinales.

 

Si la diarrea y/o el dolor abdominal persisten y no se observa ninguna otra etiología, se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. La deshidratación se debe controlar y tratar inmediatamente. Si se interrumpe la administración de Livmarli, se puede reiniciar según la tolerancia cuando mejore la diarrea o el dolor abdominal (ver sección 4.2).

Las elevaciones de la ALT y la AST, parcialmente acompañadas de aumento de la bilirrubina, fueron en su mayoría transitorias y de intensidad leve o moderada.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

Maralixibat se absorbe en cantidades mínimas en el tracto gastrointestinal y no se prevé que la sobredosis dé lugar a niveles plasmáticos elevados del principio activo. Se han administrado dosis únicas de hasta 500 mg, aproximadamente 18 veces superior a la dosis recomendada, en adultos sanos sin que se observaran consecuencias adversas.

Livmarli contiene propilenglicol; la sobredosis puede provocar una sobredosis de propilenglicol (ver sección 4.4).

 

En caso de sobredosis, se deberán instaurar las medidas de apoyo generales y se supervisará al paciente por si presentara signos y síntomas de toxicidad por propilenglicol (ver sección 4.4). En caso de sobredosis, el propilenglicol se puede eliminar del organismo mediante diálisis.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: terapia biliar y hepática, otros fármacos para la terapia biliar. Código ATC: A05AX04

 

Mecanismo de acción

 

Maralixibat es un inhibidor del transportador ileal de ácidos biliares (IBAT, por sus siglas en inglés) selectivo, potente, reversible y que se absorbe en cantidades mínimas.

 

Maralixibat actúa localmente en el íleon distal para reducir la recaptación de ácidos biliares y aumentar la eliminación de ácidos biliares a través del colon, lo que disminuye la concentración de ácidos biliares en el suero.

 

Eficacia clínica en el SALG

 

La eficacia de maralixibat en los pacientes con SALG se evaluó en un ensayo de 48 semanas que incluía un periodo de preinclusión con tratamiento activo abierto de 18 semanas, un tiempo de espera aleatorizado y doble ciego de 4 semanas, y un periodo de extensión abierto a largo plazo.

 

Se incluyeron 31 pacientes pediátricos con SALG acompañado colestasis y prurito. Un 90,3 % de los pacientes recibieron al menos un medicamento para tratar el prurito al inicio del ensayo (74,2 % y 80,6 % de los pacientes recibieron rifampicina y ácido ursodesoxicólico, respectivamente). Se permitió el uso concomitante de estos medicamentos durante el ensayo; sin embargo, se prohibió cualquier ajuste de la dosis durante las primeras 22 semanas. Todos los pacientes presentaron SALG por mutaciones en JAGGED1.

 

Los criterios de exclusión incluyeron la interrupción quirúrgica de la circulación enterohepática, antecedentes o presencia de cualquier enfermedad que se sabe que interfiere en la absorción, distribución, metabolismo o eliminación de fármacos, incluido el metabolismo de las sales biliares en el intestino, y la diarrea crónica que precisa líquidos por vía intravenosa o una intervención nutricional.

 

Tras un periodo inicial de aumento de la dosis de 5 semanas, los pacientes recibieron tratamiento abierto con maralixibat 380 µg/kg una vez al día durante 13 semanas; dos pacientes interrumpieron el tratamiento durante las primeras 18 semanas del tratamiento inicial abierto. Los 29 pacientes que completaron la fase de preinclusión abierta fueron posteriormente aleatorizados para continuar el tratamiento con maralixibat o recibir el placebo idéntico (n = 16 placebo, n = 13 maralixibat) durante el tiempo de espera aleatorizado y doble ciego de 4 semanas en las semanas 19-22. Los 29 pacientes en su totalidad completaron el tiempo de espera ciego y aleatorizado; posteriormente, todos recibieron maralixibat en régimen abierto a una dosis de 380 µg/kg una vez al día durante un máximo de 48 semanas. Los pacientes a los que se cambió desde el tratamiento previo con placebo tuvieron que recibir una pauta de aumento de la dosis similar al aumento inicial.

 

La mediana de edad de los pacientes aleatorizados era de 5 años (intervalo: de 1 a 15 años) y el 66 % eran hombres. Las medias iniciales (desviación estándar [DE]) de los parámetros de las pruebas hepáticas fueron las siguientes: niveles de ácidos biliares séricos (ABS) 280 (213) µmol/l, aspartato aminotransferasa (AST) 158 (68) U/l, alanina transaminasa (ALT) 179 (112) U/l, gammaglutamil transferasa (GGT) 498 (399) U/l y bilirrubina total (BT) 5,6 (5,4) mg/dl.

 

Ácidos biliares séricos (ABS)

Se observó una reducción media (DE) estadísticamente significativa en los ABS en comparación con los valores iniciales de 88 (120) y 96 (166,6) μmol/l en las semanas 18 y 48 tras la administración de maralixibat a los pacientes. Al final del periodo controlado con placebo, se demostró una diferencia en la media por mínimos cuadrados (EE) estadísticamente significativa entre maralixibat y placebo con respecto al cambio en los ABS desde la semana 18 hasta la semana 22 (−114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Cuando el grupo de placebo reanudó el tratamiento con maralixibat al final del tiempo de espera, los ABS se redujeron a niveles previamente observados durante el tratamiento con maralixibat (ver Figura 1).

 

Figura 1:      Cambio medio (±EE) con respecto al inicio de los niveles de ABS, hasta la

semana  48, en todos los pacientes

 

 

Prurito

La gravedad del prurito se evaluó en la población global (n = 31), medida según los resultados percibidos por el observador en relación con el prurito (ItchRO[Obs]). El ItchRO es una escala  validada de 0 a 4 cumplimentada por los cuidadores (0 = nada a 4 = muy grave), en la que los cambios ≥ 1,0 han demostrado ser clínicamente significativos. Se midieron los cambios en la gravedad del prurito entre los participantes tratados con maralixibat y los tratados con placebo durante el tiempo de espera aleatorizado y los cambios desde el inicio hasta la semana 18 y la semana 48. La puntuación media en la escala ItchRO (Obs) al inicio era 2,9.

 

Los pacientes que recibieron maralixibat presentaron un cambio clínicamente significativo y reducciones estadísticamente significativas en la escala ItchRO(Obs) de −1,7 y −1,6 puntos con respecto al inicio en las semanas 18 y 48, respectivamente.

 

Durante el tiempo de espera aleatorizado y controlado con placebo, los pacientes que recibieron maralixibat mantuvieron la reducción del prurito, mientras que los del grupo de placebo volvieron a las puntuaciones de prurito iniciales. La diferencia entre maralixibat y placebo en el cambio de la media por mínimos cuadrados (EE) con respecto al prurito desde la semana 18 hasta la semana 22 (−1,5 [0,3]; IC del 95 %: −2,1 a −0,8; p < 0,0001; ver Figura 2) fue estadísticamente significativa. Tras reanudar el tratamiento con maralixibat, los pacientes del grupo de placebo recuperaron una mejoría del prurito en la semana 28. Los pacientes que recibieron maralixibat demostraron una reducción sostenida del prurito de hasta 48 semanas.

 

Figura 2         Cambio en la puntuación de gravedad media semanal del ItchRO(Obs) de la mañana con respecto al inicio en el grupo de tratamiento aleatorizado a lo largo del tiempo, hasta la semana 48, en todos los pacientes

 

 

Se observaron mejoras de grado variable en el colesterol y en la gravedad de los xantomas durante el tratamiento con maralixibat.

 

Se prevé que el mecanismo de acción de maralixibat en la prevención de la recaptación de los ácidos biliares sea similar en todos los grupos de edad. Los datos de eficacia en los pacientes menores de 12 meses de edad con SALG son escasos. En un estudio abierto de un solo grupo en 8 pacientes de 2 a 10 meses de edad con SALG, el cambio en el prurito, evaluado mediante la escala de rascado clínico (donde 0 = nada y 4 = datos manifiestos de mutilación cutánea, hemorragia y cicatrización) en la semana 13, fue de una media (DE; mediana; intervalo) de -0,2 (1,91; -1,0;-3,0 a 3,0) y, en los ABS, de una media (DE; mediana; intervalo) de -88,91 µmol/l (113,348;-53,65; -306,1 a 14,4). Dos pacientes presentaron mejora tanto del prurito como de los ABS.

 

Eficacia clínica en la CIFP

 

La eficacia de maralixibat se evaluó en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 26 semanas (MRX‑502). Se incluyó a 93 pacientes > 12 meses a < 18 años de edad con diagnóstico de CIFP basado en la documentación de colestasis intrahepática con prurito persistente y pruebas de función hepática anómalas y/o datos de enfermedad hepática progresiva. Se realizaron pruebas de genotipificación a los pacientes para determinar el tipo de CIFP. El prurito persistente se definió como > 6 meses con un promedio de la puntuación en la escala ItchRO[Obs] igual o superior a 1,5 en las 4 semanas previas al inicio del ensayo.

 

Se excluyó a los pacientes con cirrosis descompensada, antecedentes o presencia de cualquier enfermedad que se sabe que interfiere en la absorción, distribución, metabolismo o eliminación de fármacos, incluido el metabolismo de las sales biliares en el intestino, y la diarrea crónica que precisa líquidos por vía intravenosa o una intervención nutricional.

 

Se aleatorizó a los pacientes en una proporción 1:1 a recibir maralixibat 570 µg/kg (n = 47) o placebo por vía oral (n = 46) dos veces al día durante 26 semanas con un periodo inicial de aumento gradual de la dosis de 4‑6 semanas, comenzando con 142 µg/kg dos veces al día. El 92,5 % de los pacientes completaron el periodo del estudio de 26 semanas (44/47 maralixibat y 42/46 placebo) y 7 pacientes abandonaron el estudio (4 por retirada del consentimiento, 1 por AA de diarrea leve, 1 por trasplante hepático y 1 por progresión de la enfermedad). Los pacientes que completaron el ensayo pivotal eran candidatos a su inclusión en un ensayo de extensión abierto (MRX‑503).

 

Las variables de la eficacia del ensayo pivotal eran los cambios en la gravedad del prurito, los niveles de ácidos biliares séricos, las pruebas de función hepática y el crecimiento.

 

Las variables de la eficacia se evaluaron en los pacientes con resultados de pruebas genéticas compatibles con variantes bialélicas causantes de CIFP (n = 64): ABCB11/BSEP (CIFP2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (CIFP1) n = 13; ABCB4/MDR3 (CIFP3) n = 9; TJP2 (CIFP4) n = 7; MYO5B (CIFP 6) n = 4. Había más mujeres (53,1 %) y la edad media era de 4,6 años con un intervalo de 1 a 15 años. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo un tratamiento estable con ácido ursodesoxicólico (89,1 %) o rifampicina (51,6 %) al inicio del ensayo. Las medias iniciales (desviación estándar [DE]) de los parámetros de las pruebas hepáticas fueron las siguientes: niveles de ácidos biliares séricos 263 (143) μmol/l, AST 113 (82) U/l, ALT 107 (87) U/l y BT 69,8 (70,1) µmol/l, BD 50,6 (52,4) µmol/l. La media (DE) del promedio de la puntuación de gravedad del prurito ItchRO[Obs] matutino al inicio del estudio fue de 2,8 (0,87). No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto a sus características iniciales o a los parámetros de la enfermedad.

 

Ácidos biliares séricos (ABS)

El cambio medio en el nivel total de ácidos biliares séricos entre los grupos tratados con maralixibat y con placebo desde el inicio del estudio hasta los promedios correspondientes a las semanas 18, 22 y 26 fue estadísticamente significativo con un cambio medio en el análisis de mínimos cuadrados (MC) con respecto al placebo de ‑160 µmol/l (IC del 95 %: ‑220,8, ‑100,0) (Figura 3).

 

Figura 3:    Niveles promedio de ácidos biliares séricos observados a lo largo del tiempo en la CIFP 1, 2, 3, 4 y 6 (estudio MRX‑502)

 

 

El porcentaje de pacientes con respuesta en cuanto a ácidos biliares séricos fue del 45,5 % para los participantes tratados con maralixibat y del 6,5% para los que recibieron placebo, diferencia (IC del 95 %): 39,0 % (16,5 %, 58,2 %). Los pacientes con respuesta en cuanto a ácidos biliares séricos se definieron como los participantes que presentaban un nivel promedio de ABS < 102 µmol/l (solo válido si el nivel inicial de ABS era ≥ 102 µmol/l), O BIEN una reducción promedio ≥ 75 % con respecto al valor inicial. Con el fin de determinar la respuesta, se utilizaron los promedios de los valores de ABS correspondientes a las semanas 18, 22 y 26.

 

Prurito

 

Maralixibat demostró una diferencia entre los grupos tratados con maralixibat y con placebo para el cambio promedio en la puntuación de gravedad ItchRO(Obs) del prurito matutino entre el inicio del estudio y las semanas 15‑26, con un cambio medio MC con respecto al placebo de ‑1,200 (IC del 95 %: ‑1,727, ‑0,674; Figura 4).

 

Figura 4:    Promedio semanal observado de la puntuación del prurito matutino diario a lo largo del tiempo en la CIFP 1, 2, 3, 4 y 6 (estudio MRX‑502)

 

 

En la Tabla 4 se muestran los resultados de la comparación de los valores de la puntuación ItchRO(Obs) entre maralixibat y el placebo.

 

Tabla 4:    Proporción de pacientes con respuesta en cuanto al prurito (estudio MRX‑502)

 

Tipo de paciente con respuesta Categoría	Maralixibat (n = 33)	Placebo (n = 31)
Pacientes con respuesta ItchRO(Obs); puntuación promedio ≤ 1 O BIEN cambio con respecto al valor inicial ≤  1,0
Paciente con respuesta (%)	63,6	25,8
Valor de p de la diferencia frente al placebo (IC del 95 %)	0,0023	37,8 (11,3, 59,4)

Los valores de p para comparar los grupos de tratamiento con maralixibat y con placebo se calcularon utilizando una prueba exacta de Barnard.

Los intervalos de confianza del 95 % exactos se basan en una estadística de puntuación.

 

Los análisis exploratorios mostraron una reducción (mejoría) más pronunciada en las puntuaciones medias de perturbación del sueño en el grupo tratado con maralixibat en comparación con el placebo. Los análisis exploratorios mostraron mejorías de la bilirrubina durante el tratamiento con maralixibat (Tabla 5). Los niveles iniciales anómalos de bilirrubina total se normalizaron en la semana 26 en el 40 % (10/25) de los pacientes tratados con maralixibat frente al 0 % (0/18) de los que recibieron el placebo. Se observó un aumento más pronunciado (mejoría) de la puntuación z del peso en el grupo tratado con maralixibat en comparación con el placebo (cambio medio MC con respecto al placebo de 0,227 (IC del 95 %: 0,012, 0,442; Tabla 5).

 

Tabla 5:    Pruebas de función hepática y parámetros de crecimiento para maralixibat frente a placebo a lo largo del periodo de tratamiento de 26 semanas en los participantes con CIFP en el ensayo pivotal (MRX‑502, análisis exploratorios).

 

Variable de la eficacia	Placebo (n = 31)	Maralixibat (n = 33)
Alanina aminotransferasa (U/l)
Valor inicial (media [EE])	127,3 (18,68)	87,8 (10,77)
Cambio medio MC desde el inicio [EE] hasta las semanas 18‑26	‑7,0 (11,13)	9,7 (10,36)
Diferencia media MC frente al placebo (IC del 95 %);		16,6 (‑13,31, 46,60)
Aspartato aminotransferasa (U/l)
Valor inicial (media [EE])	129,8 (18,12)	96,9 (9,57)
Cambio medio MC desde el inicio [EE] hasta las semanas 18‑26	‑0,4 (14,91)	13,6 (14,05)
Diferencia media MC frente al placebo (IC del 95 %);		14,1 (‑26,57, 54,69)
Bilirrubina total (?mol/l)
Valor inicial (media [EE])	69,1 (13,69)	70,4 (11,32)
Cambio medio MC desde el inicio [EE] hasta las semanas 18‑26	15,9 (12,37)	‑18,3 (11,65)
Diferencia media MC frente al placebo (IC del 95 %);		‑34,3 (‑68,06, ‑0,46)
Bilirrubina directa (?mol/l)
Valor inicial (media [EE])	50,2 (10,28)	50,9 (8,40)
Cambio medio MC desde el inicio [EE] hasta las semanas 18‑26	13,5 (9,52)	‑12,9 (8,97)
Diferencia media MC frente al placebo (IC del 95 %);		‑26,4 (‑52,46, ‑0,26)
Puntuación z de la estatura
Valor inicial (media [EE])	‑2,06 (0,27)	‑2,08 (0,23)
Cambio medio MC desde el inicio [EE] hasta las semanas 18‑26	‑0,13 (0,09)	0,08 (0,09)
Diferencia media MC frente al placebo (IC del 95 %);		0,21 (‑0,04, 0,5)
Puntuación z del peso
Valor inicial (media [EE])	‑1,28 (0,24)	‑1,75 (0,23)
Cambio medio MC desde el inicio [EE] hasta las semanas 18-26	0,12 (0,08)	0,35 (0,07)
Diferencia media MC frente al placebo (IC del 95 %);		0,23 (0,01, 0,4)

EE = error estándar; MC  = mínimos cuadrados; IC = intervalo de confianza. Los valores iniciales son valores observados. Los valores medios MC son los promedios de correspondientes a las semanas 18, 22 y 26 utilizando un promedio igualmente ponderado de 3 estimaciones específicas de visitas individuales obtenidas a partir de un modelo mixto de mediciones repetidas (MMMR) con el cambio con respecto al valor inicial como variable dependiente y efectos categóricos fijos del grupo de tratamiento, el tipo de CIFP, la visita del análisis y la interacción tratamiento por visita, así como las covariables continuas fijas de puntuación inicial y de interacción puntuación basal por visita.

 

De los 64 pacientes del ensayo pivotal (MRX‑502) con resultados de pruebas genéticas compatibles con variantes bialélicas causantes de CIFP, 57 se incluyeron en un análisis preliminar del ensayo de extensión abierto en curso (MRX‑503). La mediana de la duración del tratamiento con maralixibat fue de 47,3 semanas (intervalo: 4,1 semanas - 119,4 semanas). Maralixibat mostró un mantenimiento del efecto del tratamiento sobre los niveles de ácidos biliares séricos y de bilirrubina, así como sobre el prurito. Las puntaciones z de estatura y de peso presentaron mejorías adicionales.

 

En un estudio de seguridad abierto de un solo grupo (MRX‑801) en 10 pacientes de 1 a 11 meses de edad con CIFP (sin requisito de prurito activo), se observó una disminución de los ABS, la bilirrubina total y la bilirrubina directa en la semana 13 en algunos pacientes. Dos pacientes también presentaron mejoría del prurito.

 

Circunstancias excepcionales

 

Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

 

 

Absorción

 

El objetivo de maralixibat está en la luz del intestino delgado, de modo que los niveles plasmáticos de maralixibat no son necesarios ni relevantes para su eficacia. Maralixibat se absorbe en cantidades mínimas y las concentraciones plasmáticas suelen estar por debajo del límite de detección (0,25 mg/l) tras dosis únicas o múltiples a los niveles de dosis terapéuticas. Se estima que la biodisponibilidad absoluta es < 1 %.

 

Efecto de los alimentos

La absorción de maralixibat es relativamente superior cuando se administra en ayunas, aunque no es necesario ningún ajuste de dosis por los efectos de los alimentos. Maralixibat se puede tomar antes (con hasta 30 minutos de antelación) o durante el transcurso de una comida, por la mañana (ver sección 4.2).

 

Distribución

 

Maralixibat muestra una alta unión (91 %) al plasma humano in vitro.

 

En un ensayo clínico ADME en el que se administraba maralixibat [14C], la radioactividad circulante estaba por debajo del límite de detección en todos los puntos temporales. No se observa acumulación aparente de maralixibat.

 

Biotransformación

 

No se han detectado metabolitos en el plasma y maralixibat también experimenta un metabolismo mínimo en el tracto gastrointestinal.

 

Eliminación

 

Maralixibat se elimina principalmente por las heces en forma de compuesto original sin metabolizar, y un 0,066 % de la dosis administrada se excreta en la orina.

 

Poblaciones especiales

 

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de maralixibat en función de la edad, el sexo o la raza.

 

Insuficiencia hepática

Los estudios clínicos con maralixibat incluyeron pacientes con SALG y CIFP que presentaban cierto grado de insuficiencia hepática. La mayoría de los pacientes con SALG presentaban algún grado de insuficiencia hepática de acuerdo con la clasificación del Grupo de trabajo sobre la disfunción orgánica del Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU. (NCI-ODWG, por sus siglas en inglés) debido a la enfermedad. No obstante, actualmente no está claro si esta clasificación es apropiada para predecir la influencia del compuesto sobre la farmacocinética en la colestasis y el SALG. Maralixibat se absorbe en cantidades mínimas, y los datos en animales indican que los niveles plasmáticos muy bajos se deben a la baja absorción y no al efecto del primer paso en el hígado; asimismo, los niveles plasmáticos de maralixibat no aumentaron en los pacientes con SALG e insuficiencia hepática de acuerdo con el NCI-ODWG. Sin embargo, la FC de maralixibat no se ha investigado sistemáticamente en pacientes clasificados según la clasificación de Child-Pugh (pacientes con cirrosis y signos de descompensación).

 

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética de maralixibat en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos con IRT o que se someten a hemodiálisis. No obstante, no se prevé que la insuficiencia renal afecte a la FC de maralixibat debido a su baja exposición sistémica y falta de excreción urinaria.

 

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de farmacología de seguridad, farmacología secundaria, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad, fertilidad, toxicidad para la reproducción y el desarrollo, y toxicidad animal juvenil.

 

 

Propilenglicol (E1520)

Edetato disódico

Sucralosa

Aroma de uva

Agua purificad

 

 

No procede.

 

 

30 meses

 

Tras la primera apertura

 

Una vez abierto el frasco, el medicamento se debe utilizar en un plazo máximo de 130 días y conservar por debajo de 30 °C. Transcurrido este plazo, se debe desechar el frasco y su contenido, incluso si no está vacío.

 

 

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

Frasco de PET de color ámbar de 30 ml con un adaptador de LDPE preinstalado y cierre de seguridad a prueba de niños de HDPE con un sello de espuma que contiene 30 ml de solución oral.

 

Tamaño del envase:

 

Cada envase contiene un frasco de 30 ml con tres jeringas orales de uso múltiple (0,5 ml, 1 ml y 3ml) con las siguientes graduaciones:

• Jeringa de polipropileno de 0,5 ml con un émbolo blanco: números para cada 0,1 ml, líneas grandes para los incrementos de 0,05 ml y líneas pequeñas para los incrementos de 0,01 ml.
• Jeringa de polipropileno de 1 ml con un émbolo blanco: números para cada incremento de 0,1 ml.
• Jeringa de polipropileno de 3 ml con un émbolo blanco: números para cada incremento de 0,5 ml y líneas para cada incremento de 0,25 ml entre 0,5 ml y 3 ml.

 

 

Las jeringas orales se pueden enjuagar con agua, dejar secar al aire y reutilizar durante 130 días.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Mirum Pharmaceuticals International B.V.

Kingsfordweg 151

1043 GR Amsterdam,

Países Bajos

 

 

EU/1/22/1704/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 9/diciembre/2022

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu