Mercaptopurina Qualix 50 mg comprimidos EFG

Cada comprimido contiene 50 mg de mercaptopurina monohidrato.

 

Excipientes con efecto conocido:

-Lactosa: 59 mg por comprimido

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Comprimidos.

 

Comprimidos de 6 mm, circulares y amarillentos.

Mercaptopurina Qualix está indicado para el tratamiento de la leucemia aguda en adultos, adolescentes y niños. Puede utilizarse para:

 

• Leucemia linfoblástica aguda (LLA)

• Leucemia promielocítica aguda (LPA) / leucemia mielógena aguda M3 (LMA M3).

 

El tratamiento con Mercaptopurina Qualix debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con LLA y Leucemia promielocítica aguda (LMA M3).

 

Posología

La dosis se establece mediante una estrecha vigilancia de la toxicidad hematológica y se ajusta cuidadosamente en cada paciente de acuerdo con el protocolo de tratamiento utilizado.

 

Dependiendo de la fase del tratamiento, las dosis de partida o las dosis objetivo deben ser menores en pacientes con ausencia o reducción de actividad de la enzima tiopurina metil transferasa (TPMT) (ver sección 4.4).

 

Para adultos y niños la dosis normal de inicio de tratamiento es de 2,5 mg/kg peso corporal al día, o 50-75 mg/m2 área de superficie corporal al día, pero la dosis y duración de la administración depende de la naturaleza y dosis de otros agentes citotóxicos administrados al mismo tiempo que Mercaptopurina Qualix.

 

La dosis deberá ser ajustada e individualizada cuidadosamente para cada paciente.

 

Mercaptopurina monohidrato ha sido utilizado en varios esquemas de terapia combinada para el tratamiento de la leucemia aguda y se deberá consultar la literatura y las recomendaciones de tratamiento actuales para detalles adicionales.

 

Los estudios realizados en niños con leucemia linfoblástica aguda sugieren que la administración nocturna de mercaptopurina monohidrato, en comparación con la administración matutina, puede reducir el riesgo de recidiva.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

Se aconseja vigilar la función renal y hepática en estos pacientes y, si existe algún deterioro, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de Mercaptopurina Qualix.

 

Insuficiencia renal

No se ha estudiado formalmente la farmacocinética de la mercaptopurina monohidrato en pacientes con insuficiencia renal, por lo que no se pueden hacer recomendaciones específicas sobre la dosis. Dado que la insuficiencia renal puede hacer más lenta la eliminación de mercaptopurina y sus metabolitos y, por tanto, aumentar su efecto acumulativo, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda una estrecha vigilancia de estos pacientes por si presentan reacciones adversas relacionadas con la dosis (ver sección 5,2).

 

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado formalmente la farmacocinética de la mercaptopurina monohidrato en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que no se pueden hacer recomendaciones específicas sobre la dosis. Dado que la insuficiencia hepática puede hacer más lenta la eliminación de mercaptopurina, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda una estrecha vigilancia de estos pacientes por si presentan reacciones adversas relacionadas con la dosis (ver sección 4.4 y sección 5.2).

 

Combinación con inhibidores de la xantina oxidasa

Cuando inhibidores de la enzima xantina oxidasa, como alopurinol, oxipurinol o tiopurinol y la mercaptopurina monohidrato se administran de forma concomitante, sólo debe administrarse el 25% de la dosis habitual de mercaptopurina monohidrato, ya que los inhibidores de la xantina oxidasa disminuyen la velocidad del catabolismo de la mercaptopurina monohidrato. No se recomienda la administración concomitante de otros inhibidores de la xantina oxidasa, tales como el febuxostat (ver sección 4.4 y sección 4.5).

 

Pacientes con deficiencia de TPMT

La mercaptopurina monoidrato es metabolizada por la enzima TPMT polimórfica. Los pacientes con ausencia o reducción de la actividad congénita de tiopurina S metiltransferasa (TPMT) presentan un mayor riesgo de toxicidad grave con dosis convencionales de mercaptopurina y generalmente requieren reducciones considerables de la dosis. No se ha establecido la dosis inicial óptima para los pacientes con deficiencia homocigótica. Se puede recurrir a la genotipificación o fenotipificación de la TPMT para identificar a los pacientes con ausencia o reducción de la actividad de esta enzima. El análisis de la TPMT no puede sustituir a la vigilancia hematológica en los pacientes tratados con mercaptopurina (ver sección 4.4 y sección 5.2).

 

Pacientes con variante NUDT15

Los pacientes con mutación heredada en el gen NUDT15 presentan un riesgo mayor de toxicidad grave por mercaptopurina monohidrato (ver sección 4.4). Por lo general, estos pacientes precisan de una reducción de la dosis; especialmente aquellos que son homocigotos para la variante NUDT15 (ver sección 4.4). Se puede considerar el uso de la genotipificación para detectar variantes de NUDT15 antes de iniciar el tratamiento con mercaptopurina monohidrato. En cualquier caso, es necesario realizar un estrecho seguimiento de los recuentos sanguíneos.

 

Forma de administración

Mercaptopurina monohidrato puede tomarse con alimentos o con el estómago vacío, pero los pacientes deben seguir siempre el mismo método de administración. Mercaptopurina monohidrato no se debe tomar con leche ni otros productos lácteos (ver sección 4.5). Mercaptopurina monohidrato se debe tomar al menos 1 hora antes o 2 horas después de tomar leche u otros productos lácteos.

 

Mercaptopurina monohidrato muestra variación diurna en su farmacocinética y eficacia. La administración nocturna, en comparación con la administración matutina, puede reducir el riesgo de recidiva. Por consiguiente, la dosis diaria de mercaptopurina monohidrato se debe tomar por la noche.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Uso concomitante con la vacuna de la fiebre amarilla (ver sección 4.5)

La mercaptopurina monohidrato es un agente citotóxico activo de que debe utilizarse solamente bajo supervisión médica especializada en el uso de estos agentes.

 

Monitorización

 

Dado que la mercaptopurina monohidrato tiene un efecto mielosupresor potente, durante la inducción de la remisión deberán realizarse hemogramas completos diariamente. Los pacientes deben ser vigilados minuciosamente durante el tratamiento.

 

Citotoxicidad y controles hematológicos

El tratamiento con mercaptopurina monohidratoproduce mielodepresión y termina causando leucopenia, trombocitopenia y, con menos frecuencia, anemia. Deben realizarse regularmente recuentos sanguíneos totales durante la remisión de la inducción y durante el tratamiento de mantenimiento, debe controlarse regularmente el recuento sanguíneo completo.

 

Los recuentos de leucocitos y plaquetas siguen descendiendo después de interrumpirse el tratamiento, por lo que ante el primer signo de un descenso anormalmente grande en estos recuentos, se debe interrumpir el tratamiento de inmediato.

 

La mielodepresión es reversible si se retira la mercaptopurina monohidrato suficientemente pronto.

 

Algunos pacientes con déficit congénito de actividad de la enzima TPMT son muy sensibles a los efectos mielosupresores de la mercaptopurina monohidrato y propensos a una rápida depresión de la médula ósea tras el inicio del tratamiento con mercaptopurina monohidrato. Este problema puede agravarse con la administración conjunta de principios activos que inhiben a la TPMT, como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. Algunos laboratorios ofrecen pruebas para evaluar el déficit de TPMT, si bien no se ha demostrado que sean capaces de identificar a todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por tanto, hace falta un estrecho seguimiento de los recuentos sanguíneos. Generalmente se necesitan reducciones importantes de la dosis en pacientes con déficit de TPMT homocigótica para prevenir una mielodepresión potencialmente mortal.

 

Se ha notificado una posible relación entre la disminución de la actividad de TPMT y la presencia de leucemias y mielodisplasias secundarias en pacientes tratados con 6-mercaptopurina en combinación con otros citotóxicos (ver sección 4.8).

 

Se recomienda aumentar el control hematológico del paciente al cambiar entre diferentes formulaciones farmacéuticas de mercaptopurina.

 

Inmunodepresión

La vacunación con una vacuna de microorganismos vivos puede causar infección en huéspedes inmunodeprimidos. Por consiguiente, no se recomienda la administración de vacunas con microorganismos vivos.

En todos los casos, no deben administrarse vacunas con microorganismos vivos a pacientes en remisión hasta que se considere que el paciente es capaz de responder a la vacuna. El intervalo entre la interrupción de la quimioterapia y la recuperación de la capacidad de respuesta del paciente a la vacuna dependerá de la intensidad y el tipo de medicamentos inmunosupresores administrados, la enfermedad subyacente y otros factores.

No se recomienda la administración concomitante con ribavirina y mercaptopurina monohidrato. Ribavirina puede reducir la eficacia y aumentar la toxicidad de mercaptopurina monohidrato (ver sección 4.5).

 

Toxicidad hepática

Mercaptopurina Qualix produce toxicidad hepática, por lo que durante todo el tratamiento se recomiendan controles semanales de la función hepática. Los niveles plasmáticos de gamma glutamil transferasa (GGT) pueden resultar especialmente predictivos para la retirada del medicamento debido a la toxicidad hepática. Podría ser aconsejable un control más frecuente en aquellos pacientes con hepatopatía preexistente o que reciben otro tratamiento potencialmente hepatotóxico. El paciente debe recibir instrucciones para interrumpir la administración de Mercaptopurina Qualix de inmediato si empieza presentar ictericia.

 

Toxicidad renal

Durante la inducción de la remisión, cuando se produce una rápida lisis celular, deben vigilarse los niveles de ácido úrico en sangre y orina, ya que puede presentarse hiperuricemia y/o hiperuricosuria, con el riesgo de nefropatía por ácido úrico.

 

Insuficiencia renal y/o insuficiencia hepática

Se recomienda precaución durante la administración de la mercaptopurina monohidrato en pacientes con insuficiencia renal y/o insuficiencia hepática. Se debe considerar una reducción de la dosis en estos pacientes y realizar un estrecho control de la respuesta hematológica (ver sección 4.2 y sección 5.2).

 

Potencial mutagénico y carcinogénico

Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, incluyendo mercaptopurina monohidrato, presentan un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos y otros tumores malignos, especialmente cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (de Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ. Este mayor riesgo parece estar relacionado con el grado y la duración de la inmunosupresión. Se ha notificado que la interrupción de la inmunosupresión puede conseguir una regresión parcial del trastorno linfoproliferativo.

 

Un tratamiento con varios inmunosupresores (incluyendo tiopurinas) se debe usar con precaución ya que puede provocar trastornos linfoproliferativos, en algunos de los cuales se han notificado muertes. Una combinación de varios inmunosupresores, administrados simultáneamente, aumenta el riesgo de trastornos linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr (VEB)

 

Se observaron aumentos de las aberraciones cromosómicas en los linfocitos periféricos de pacientes con leucemia, en un paciente con carcinoma de células renales tratados con una dosis no especificada de mercaptopurina monohidrato y en pacientes con enfermedad renal crónica tratados a dosis de 0,4–1,0 mg/kg/día.

 

Se han documentado dos casos de aparición de leucemia aguda no linfática en pacientes que recibieron mercaptopurina monohidrato, en combinación con otros fármacos, para trastornos no neoplásicos. Se ha notificado un único caso en el que un paciente fue tratado por pioderma gangrenoso con mercaptopurina monohidrato y posteriormente presentó una leucemia aguda no linfática, pero no está claro si esto formó parte de la historia natural de la enfermedad o si la mercaptopurina monohidrato desempeñó un papel causal.

Un paciente con enfermedad de Hodgkin tratado con mercaptopurina monohidrato y múltiples agentes citotóxicos adicionales desarrolló leucemia mielógena aguda.

 

Doce años y medio después del tratamiento con mercaptopurina monohidrato para la miastenia grave, una paciente mujer desarrolló leucemia mieloide crónica.

 

Se ha notificado la aparición de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) tratados con mercaptopurina monohidrato en combinación con anticuerpos contra el TNF (ver también la sección 4.8).

 

Síndrome de activación macrofágica.

El síndrome de activación macrofágica (SAM) es un trastorno conocido y potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con patologías autoinmunitarias, en concreto con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (indicación no autorizada) y puede haber una mayor susceptibilidad a desarrollar la patología con el uso de mercaptopurina monohidrato. Si se produce o se sospecha que hay SAM, la evaluación y el tratamiento deben comenzar lo antes posible y se debe suspender el tratamiento con mercaptopurina monohidrato. Los médicos deben estar atentos a síntomas de infección como VEB y citomegalovirus (CMV), ya que estos son desencadenantes conocidos del SAM.

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

La administración de análogos de las purinas (azatioprina y mercaptopurina monohidrato) puede interferir con la vía de la niacina, lo que puede provocar una deficiencia de ácido nicotínico (pelagra). Se han descrito unos pocos casos con el uso de análogos de las purinas, especialmente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal crónica. Debe considerarse el diagnóstico de pelagra en un paciente que presente erupción pigmentada localizada (dermatitis); gastroenteritis (diarrea); o déficits neurológicos, incluido el deterioro cognitivo. Debe iniciarse una atención médica adecuada con suplementos de niacina/nicotinamida.

 

Infecciones

Los pacientes tratados con mercaptopurina monohidrato en monoterapia o en combinación con otros agentes inmunosupresores, como los corticosteroides, han mostrado una mayor susceptibilidad frente a infecciones víricas, fúngicas y bacterianas, incluyendo infecciones graves o atípicas y reactivaciones víricas. Las patologías infecciosas y las complicaciones pueden ser más graves en estos pacientes que en pacientes que no hayan recibido tratamiento.

 

La exposición previa o la infección por el virus de la varicela zóster deben determinarse antes del inicio del tratamiento. Se puede considerar seguir las guías locales, que pueden incluir tratamiento profiláctico en caso necesario. Se debe considerar realizar pruebas serológicas para la detección de la hepatitis B antes del inicio del tratamiento. Se puede considerar seguir las guías locales, que pueden incluir tratamiento profiláctico en los casos que han sido confirmados como positivos mediante las pruebas serológicas. Se han notificado casos de infecciones asociados a neutropenia en pacientes que han recibido mercaptopurina monohidrato. Si el paciente es infectado durante el tratamiento deberán tomarse las medidas adecuadas, estas pueden incluir una terapia antivírica adecuada y terapias de soporte.

 

Pacientes con variante NUDT15

Los pacientes con mutación heredada en el gen NUDT15 presentan un riesgo mayor de sufrir toxicidad grave por mercaptopurina monohidrato, como por ejemplo leucopenia y alopecia, de dosis convencionales de tratamiento con tiopurinas. Habitualmente necesitan una reducción de la dosis, especialmente los que son homocigotos para la variante NUDT15 (ver sección 4.2). La frecuencia de NUDT15 c.415C>T presenta una variabilidad étnica de aproximadamente el 10% en personas de Asia Oriental, del 4% en hispanos, del 0,2% en europeos y del 0% en africanos. En cualquier caso, es necesario realizar un estrecho seguimiento de los recuentos sanguíneos.

 

Población pediátrica

Se han notificado casos de hipoglucemia sintomática en niños con LLA que habían recibido mercaptopurina monohidrato (ver sección 4.8). La mayoría de los casos notificados fueron en niños menores de seis años o con bajo índice de masa corporal.

 

Inhibidores de la xantina oxidasa

Los pacientes tratados con inhibidores de la enzima xantina oxidasa, como alopurinol, oxipurinol o tiopurinol y la mercaptopurina monohidrato sólo deben recibir el 25% de la dosis habitual de mercaptopurina monohidrato, ya que el alopurinol disminuye la velocidad del catabolismo de la mercaptopurina monohidrato (ver sección 4.2 y Sección 4.5).

 

Anticoagulantes

Cuando se administren anticoagulantes orales conjuntamente con mercaptopurina monohidrato, se recomienda realizar un mayor control del INR (Cociente Internacional Normalizado) (ver sección 4.5)

 

Deficiencia de TPMT

Individuos con una deficiencia hereditaria del enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) pueden ser extraordinariamente sensibles al efecto mielosupresor de la mercaptopurina monohidrato y ser propensos a presentar una aplasia medular rápida tras el inicio del tratamiento con mercaptopurina. Este problema podría exacerbarse por la administración concomitante de fármacos que inhiben la TPMT, como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. También se ha notificado una posible asociación entre la disminución de la actividad de la TPMT y leucemias secundarias y mielodisplasias en pacientes que recibieron mercaptopurina monohidrato en combinación con otros citotóxicos (ver sección 4.8).

 

Aproximadamente 0,3 % (1:300) de los pacientes tienen poca actividad enzimática o no detectable. Aproximadamente 10 % de los pacientes tienen una baja o intermedia actividad de la enzima TPMT y casi el 90% de los pacientes tienen una actividad de la enzima TPMT normal. Puede haber también un grupo de aproximadamente el 2% que presentan una alta actividad de la enzima TMPT. Algunos laboratorios ofrecen pruebas para detectar déficit de TPMT, aunque no se ha demostrado que estas pruebas identifiquen a todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por tanto, sigue siendo necesaria una vigilancia estrecha de los recuentos de células sanguíneas.

 

Resistencia cruzada

Habitualmente existe resistencia cruzada entre la mercaptopurina monohidrato y la 6-tioguanina.

 

Hipersensibilidad

En el caso de los pacientes en los cuales se sospeche que anteriormente han presentado una reacción de hipersensibilidad a la mercaptopurina monohidrato, se recomienda no utilizar su profármaco azatioprina, a menos que se haya confirmado que el paciente presenta hipersensibilidad a la mercaptopurina monohidrato mediante pruebas de alergología y que los resultados de las pruebas sean negativos para azatioprina.

 

Síndrome de Lesch-Nyhan

Hay pocas pruebas que indiquen que la mercaptopurina monohidrato o su profármaco azatioprina sean eficaces en pacientes con el trastorno hereditario llamado déficit de la hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). No se recomienda el uso de mercaptopurina monohidrato o azatioprina en estos pacientes.

 

Exposición a la luz ultravioleta

Los pacientes tratados con Mercaptopurina Qualix son más sensibles al sol. Debe limitarse la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta y deberá recomendarse a los pacientes que usen ropa protectora y que utilicen un protector solar con un factor de protección alto.

 

 

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Manipulación segura Mercaptopurina Qualix

Ver la sección 6.6.

La administración de mercaptopurina monohidrato con alimentos puede disminuir ligeramente la exposición sistémica. Mercaptopurina Qualix puede tomarse con alimentos o con el estómago vacío, pero los pacientes deben sistematizar el método de administración para evitar grandes variaciones en la exposición. Las dosis no deben tomarse con leche ni otros productos lácteos, ya que contienen xantina oxidasa, una enzima que metaboliza a la mercaptopurina monohidratomercaptopurina monohidrato y que puede, por tanto, reducir las concentraciones plasmáticas de mercaptopurina.

 

Efectos de mercaptopurina monohidrato sobre otros medicamentos:

 

La administración concomitante de la vacuna contra la fiebre amarilla está contraindicada, debido al riesgo de enfermedad mortal en pacientes inmunodeprimidos (ver sección 4.3).

No se recomienda el uso de otras vacunas con otros organismos vivos en pacientes inmunodeprimidos (ver sección 4.4).

 

Anticoagulantes

Se ha notificado la inhibición del efecto anticoagulante de la warfarina, cuando se administra junto con mercaptopurina monohidrato. Se recomienda vigilar el valor del INR (Cociente Internacional Normalizado) durante la administración concomitante con anticoagulantes orales.

 

Antiepilépticos

Los medicamentos citotóxicos pueden reducir la absorción intestinal de fenitoína. Se recomienda una estrecha vigilancia de las concentraciones séricas de fenitoína. Es posible también que alteren las concentraciones de otros medicamentos antiepilépticos. Durante el tratamiento con mercaptopurina monohidrato se recomienda una estrecha vigilancia de las concentraciones séricas de antiepilépticos y los ajustes oportunos de la dosis.

Efectos de otros medicamentos sobre mercaptopurina monohidrato

 

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol y otros inhibidores de la xantina oxidasa

El alopurinol, oxipurinol y tiopurinol inhiben la actividad de la xantina oxidasa, lo cual da lugar a una reducción de la conversión del ácido 6-tioinosínico biológicamente activo en ácido 6-tioúrico biológicamente inactivo. Cuando se administran simultáneamente alopurinol, oxipurinol y/o tiopurinol y mercaptopurina monohidrato, es esencial que se administre solo el 25% de la dosis habitual de mercaptopurina monohidrato, puesto que el alopurinol hace más lento el metabolismo de la mercaptopurina monohidrato a través de la xantina oxidasa.

 

Otros inhibidores de la xantina oxidasa, como el febuxostat, pueden disminuir el metabolismo de la mercaptopurina monohidrato. No se recomienda la administración concomitante puesto que los datos son insuficientes para establecer una reducción adecuada de la dosis.

 

Aminosalicilatos

Existen evidencias procedentes de datos de estudios in vitro e in vivo de que los derivados de aminosalicilatos (por ejemplo: olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT. Por lo tanto, se recomienda disminuir la dosis de mercaptopurina monohidrato cuando se administre de manera conjunta con derivados de aminosalicilatos (ver sección 4.4).

 

Metotrexato

El metotrexato (20 mg/m2 por vía oral) aumentó la exposición a la mercaptopurina monohidrato (área bajo la curva, AUC) en aproximadamente un 31% y el metotrexato (2 o 5 g/m2 por vía intravenosa) aumentó el AUC de la mercaptopurina monohidrato en un 69% y un 93%, respectivamente. Cuando se administra simultáneamente con dosis altas de metotrexato, puede ser necesario ajustar la dosis de mercaptopurina monohidrato.

 

Infliximab

Se han notificado reacciones entre la azatioprina, un profármaco de la mercaptopurina monohidrato, y el infliximab. Los pacientes que recibían azatioprina experimentaron aumentos transitorios de los niveles de 6-TGN (6 nucleótido de tioguanina, un metabolito activo de la azatioprina) y disminuciones del recuento medio de leucocitos en las semanas iniciales tras la infusión de infliximab, que recobraron los niveles previos al cabo de tres meses.

 

Ribavirina

La ribavirina inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) dando lugar a una menor producción de nucleótidos activos 6-tioguanina. Se ha notificado mielosupresión intensa después de la administración concomitante de un profármaco de la mercaptopurina monohidrato y ribavirina; por consiguiente, no se recomienda la administración concomitante de ribavirina y mercaptopurina monohidarto (ver sección 4.4 y sección 5.2).

 

Fármacos mielosupresores

Deberá procederse con precaución cuando se combine la mercaptopurina monohidrato con otros fármacos mielosupresores; es posible que sea necesario reducir la dosis en función de los controles hematológicos (ver sección 4.4).

 

Anticoncepción en hombres y mujeres

Los datos sobre la teratogenia de la mercaptopurina monohidrato en seres humanos son contradictorios. Los hombres y las mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta por lo menos tres meses después de recibir la última dosis. Los estudios realizados en animales indican la existencia de efectos embriotóxicos y embrioletales (ver sección 5.3).

 

Embarazo

Mercaptopurina monohidrato no debe administrarse a pacientes embarazadas o que puedan estarlo sin una evaluación minuciosa de sus riesgos y beneficios.

 

Se ha demostrado que existe una transmisión considerable de mercaptopurina monohidrato y sus metabolitos de la madre al feto a través de la placenta y el líquido amniótico.

 

Se han notificado casos de nacimiento prematuro y bajo peso al nacer tras la exposición materna a mercaptopurina monohidrato. También se han notificado anomalías congénitas y abortos tras la exposición materna o paterna. Se han notificado numerosas anomalías congénitas después del tratamiento materno con mercatopurina monohidrato en combinación con otras quimioterapias.

 

Un informe epidemiológico más reciente sugiere que no aumenta el riesgo de nacimiento prematuro, bajo peso al nacer a término o anomalías congénitas en mujeres expuestas a mercaptopurina monohidrato durante el embarazo.

 

Se recomienda vigilar a los recién nacidos de mujeres expuestas a mercaptopurina monohidrato durante el embarazo por si presentan alteraciones hematológicas o inmunológicas.

Ocasionalmente se ha notificado colestosis en el embarazo asociada al tratamiento con azatioprina (un profármaco de la 6-mercaptopurina). Si se confirma la colestasis del embarazo, debe realizarse una evaluación meticulosa del beneficio para la madre y del impacto sobre el feto.

 

Lactancia

Se ha detectado la presencia de mercaptopurina monohidrato en el calostro y en la leche materna de mujeres que recibían tratamiento con azatioprina y, por tanto, no se recomienda lalactancia durante el tratamiento con mercaptopurina monohidrato.

 

Fertilidad

Se desconoce el efecto del tratamiento con mercaptopurina monohidrato en la fertilidad humana, si bien ha habido informes de paternidad/maternidad satisfactoria después de recibir tratamiento durante la infancia o la adolescencia. Se ha notificado oligospermia profunda transitoria tras la exposición a la mercaptopurina monohidrato en combinación con corticosteroides.

 

Exposición materna:

Han nacido bebés normales después del tratamiento con mercaptopurina monohidrato administrada como agente quimioterapéutico único durante el embarazo humano, particularmente cuando se administra antes de la concepción o después del primer trimestre.

 

Se han notificado casos de abortos y nacimiento prematuro tras la exposición materna. Se han notificado numerosas anomalías congénitas después del tratamiento materno con mercatopurina monohidrato en combinación con otras quimioterapias.

 

Exposición paterna: se han notificado anomalías congénitas y abortos espontáneos tras la exposición paterna a mercatopurina monohidrato.

 

No hay datos sobre los efectos de la mercaptopurina monohidrato en la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas. No puede predecirse un efecto perjudicial sobre estas actividades a partir de la farmacología del fármaco.

 

Resumen de perfil de seguridad

La principal reacción adversa al tratamiento con mercaptopurina monohidrato es la mielodepresión (supresión de la médula ósea) que termina causando leucopenia y trombocitopenia.

 

Existe una falta de documentación clínica moderna acerca de la mercaptopurina monohidrato que pueda servir como apoyo para determinar con exactitud la frecuencia de las reacciones adversas. Las categorías de frecuencias asignadas a las siguientes reacciones adversas son estimadas: para la mayoría de las reacciones, no se dispone de datos adecuados para calcular la incidencia. Las reacciones adversas pueden variar en su incidencia, en función de la dosis recibida y también cuando se administra en combinación con otros agentes terapéuticos.

 

Tabla de reacciones adversas

Los siguientes acontecimientos se consideran reacciones adversas. Las reacciones adversas se presentan por clase de sistema y órgano y por orden de frecuencia:

Muy frecuentes ≥1/10 personas,

Frecuentes ≥1/100 a < 1/10 personas,

Poco frecuentes ≥1/1000 a < 1/100 personas,

Raras ≥ 1/10.000 a <1/1000 personas,

Muy raras < 1/10.000 personas y

Frecuencia no conocida - no puede estimarse a partir de los datos disponibles

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia

 

Sistema orgánico	Frecuencia	Efectos secundarios
Infecciones e infestaciones	Poco frecuentes	Infecciones bacterianas y víricas, Infecciones asociadas a neutropenia
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)	Raras	Neoplasias incluyendo trastornos linfoproliferativos, cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (de Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ (ver sección 4.4) con EII (una indicación no aprobada) cuando se usa en combinación con agentes anti-TNF (ver sección 4.4).
	Muy raras	Leucemia y mielodisplasia secundarias
	Frecuencia no conocida	Linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (una indicación no aprobada) cuando se usa en combinación con agentes anti-TNF (ver sección 4.4).
Trastornos de la sangre y el sistema linfático	Muy frecuentes	Supresión de la médula ósea; leucopenia y trombocitopenia.
	Frecuentes	Anemia
Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuentes	Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con las siguientes manifestaciones: artralgias; erupción cutánea; fiebre medicamentosa
	Raras	Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con las siguientes manifestaciones: edema facial
Trastornos del metabolismo y la nutrición	Frecuentes	Anorexia
	Frecuencia no conocida	Hipoglucemia* Pelagra (ver sección 4.4)
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Náuseas; vómitos; pancreatitis en la población con EII (una indicación no aprobada)
	Raras	Úlceras bucales; pancreatitis (en las indicaciones aprobadas)
	Muy raras	Úlceras intestinales
	Frecuencia no conocida	Estomatitis Queilitis
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Estasis biliar; hepatotoxicidad
	Poco frecuentes	Necrosis hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Raras	Alopecia
	Frecuencia no conocida	Fotosensibilidad, eritema nodoso
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Raras	Oligospermia temporal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuencia no conocida	Inflamación de las mucosas
Exploraciones complementarias	Frecuencia no conocida	Disminución de los factores de coagulación

 

*En la población pediátrica

 

Descripción de determinadas reacciones adversas

 

Trastornos hepatobiliares

 

La mercaptopurina monohidrato es hepatotóxica en animales y en el ser humano. Los hallazgos histológicos en el ser humano han demostrado necrosis hepática y estasia biliar.

 

La incidencia de hepatotoxicidad varía considerablemente y puede producirse con cualquier dosis, pero se produce con más frecuencia cuando se supera la dosis recomendada de 2,5 mg/kg de peso corporal al día o 75 mg/m2 de superficie corporal al día.

 

La monitorización de las pruebas de función hepática puede permitir la detección precoz de la toxicidad hepática. Los niveles plasmáticos de gamma glutamil transferasa (GGT) pueden resultar especialmente predictivos para la retirada del medicamento debido a la toxicidad hepática. La hepatotoxicidad suele ser reversible si el tratamiento con mercaptopurina se interrumpe lo suficientemente pronto, pero se han dado casos de daños hepáticos mortales.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https:\\www.notificaram.es

Síntomas y signos:

Los efectos gastrointestinales, como náuseas, vómitos, diarrea y anorexia, pueden ser los primeros síntomas de una sobredosis. El principal efecto tóxico afecta a la médula ósea, produciendo mielodepresión. La toxicidad hematológica es probablemente más profunda con la sobredosificación crónica que con una ingestión aislada de Mercaptopurina Qualix. Se puede producir también disfunción hepática y gastroenteritis.

El riesgo de sobredosis aumenta cuando se administra alopurinol junto con mercaptopurina monohidrato (ver sección 4.5).

 

Tratamiento:

No existe antídoto conocido, por lo que se precisa una estrecha vigilancia hematológica y la institución de medidas de apoyo general y transfusiones de sangre según sea necesario. Medidas activas como el uso de carbón activado o un lavado gástrico pueden no ser eficaces en una sobredosis de mercaptopurina monohidrato, a menos que el procedimiento puede realizarse en los 60 minutos siguientes a la ingestión.

El manejo posterior debe realizarse como esté clínicamente indicado  o según recomiende el centro de toxicología nacional, en su caso.

Grupo farmacoterapéutico: Citostáticos, Código ATC: L01BB02

 

Mecanismo de acción

 

Mercaptopurina monohidrato es un análogo sulfhidrilo de las bases purinas adenina e hipoxantina y actúa como un antimetabolito citotóxico.

 

Mercaptopurina monohidrato es un profármaco inactivo que actúa como antagonista de la purina, pero que requiere captación celular y anabolismo intracelular para convertirse en nucleótidos de tioguanina para que sea citotóxica.

 

Los metabolitos de la mercaptopurina monohidrato inhiben la síntesis de novo de las purinas y las interconversiones con nucleótidos de purina. Los nucleótidos de tioguanina se incorporan también a los ácidos nucleicos y eso contribuye a los efectos citotóxicos del fármaco.

 

Generalmente existe resistencia cruzada entre la mercaptopurina monohidrato y la 6-tioguanina.

 

Efectos farmacodinámicos

 

El efecto citotóxico de la mercaptopurina monohidrato puede estar relacionado con los niveles de nucleótidos de tioguanina en los glóbulos rojos, pero no con la concentración plasmática de mercaptopurina monohidrato.

 

Farmacocinética

 

Absorción

La biodisponibilidad de mercaptopurina monohidrato oral muestra una variabilidad interindividual considerable. Cuando se administró por vía oral en dosis de 75 mg/m2 de superficie corporal en pacientes pediátricos, la biodisponibilidad fue del 16 % de la dosis administrada, con un intervalo del 5 al 37 %.

 

Después de la administración oral de mercaptopurina monohidrato a dosis de 75 mg/m2 a 14 niños con leucemia linfoblástica aguda, la Cmáx media fue de 0,89 µM, con un intervalo de 0,29–1,82 µM, y el Tmáx fue de 2,2 horas, con un intervalo de 0,5–4 horas.

 

La biodisponibilidad relativa media de mercaptopurina monohidrato fue de aproximadamente el 26% menor tras la administración con alimentos o leche, en comparación con la administración en estado de ayuno. La mercaptopurina monohidrato no es estable con la leche debido a la presencia de xantina oxidasa (30% degradación en 30 minutos) (ver sección 4.2).

 

Distribución

Las concentraciones de mercaptopurina monohidrato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son bajas o insignificantes después de la administración por vía intravenosa u oral (LCR: índices plasmáticos de 0,05 a 0,27). Las concentraciones en LCR son mayores después de la administración intratecal.

 

Metabolismo

La mercaptopurina monohidrato es ampliamente metabolizada en metabolitos activos e inactivos a través de muchas vías metabólicas de múltiples etapas, sin predominio de ninguna enzima. Debido al complejo metabolismo, la inhibición de una enzima no explica todos los casos de ausencia de eficacia y/o de mielosupresión pronunciada. Las enzimas predominantes responsables del metabolismo de la mercaptopurina monohidrato o de sus metabolitos resultantes son: la enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferasa (TPMT), la xantina oxidasa, la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) y la hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (HPRT). Otras enzimas que intervienen en la formación de metabolitos activos e inactivos son: la guanosina monofosfato sintetasa (GMPS, que forma los TGN) y la inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPasa). También existen varios metabolitos inactivos formados a través de otras vías metabólicas.

 

Existen pruebas de que los polimorfismos en los genes que codifican los diferentes sistemas enzimáticos que intervienen en el metabolismo de la mercaptopurina monohidrato podrían predecir reacciones adversas al fármaco en el tratamiento con mercaptopurina monohidrato. Por ejemplo, las personas con deficiencia de la enzima TPMT presentan una mayor concentración de nucleótidos de tioguanina citotóxicos (ver sección 4.4).

 

Eliminación

En un estudio con 22 pacientes, el aclaramiento medio de la mercaptopurina monohidrato y la semivida después de la infusión intravenosa fue de 864 ml/min/m2 y 0,9 horas, respectivamente. El aclaramiento renal medio notificado en 16 de estos pacientes fue de 191 ml/min/m2. Solamente alrededor del 20 % de la dosis se excretó en la orina como fármaco inalterado después de la administración intravenosa. En un estudio con 7 pacientes pediátricos, el aclaramiento medio y la vida media tras la administración intravenosa de mercaptopurina monohidrato fue de 719 (+/-610) ml/min/m2 y 0,9 (+/-0,3) horas, respectivamente.

 

Poblaciones especiales

 

Población de edad avanzada

No se han realizado estudios específicos en la población de edad avanzada (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia renal

Los estudios realizados con un profármaco de la mercaptopurina monohidrato han demostrado que no existen diferencias en la farmacocinética de la mercaptopurina monohidrato en pacientes urémicos en comparación con pacientes con trasplante renal. Ya que existen muy pocos datos sobre los metabolitos activos de mercaptopurina monohidrato en la insuficiencia renal, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis en pacientes con función renal alterada (ver sección 4.2).

 

La mercaptopurina monohidrato y/o sus metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. Aproximadamente un 45 % de metabolitos radioactivos son eliminados durante una diálisis de 8 horas.

 

Insuficiencia hepática

Un estudio con un profármaco de la mercaptopurina monohidrato se llevó a cabo en 3 grupos de pacientes con trasplante renal: pacientes sin hepatopatía, pacientes con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y pacientes con insuficiencia hepática y cirrosis. El estudio demostró que la exposición a la mercaptopurina monohidrato fue 1,6 veces superior en pacientes con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y 6 veces superior en pacientes con insuficiencia hepática y cirrosis, en comparación con los pacientes sin hepatopatía (ver sección 4.2).

 

Genotoxicidad

 

La mercaptopurina monohidrato, al igual que otros antimetabolitos, es mutágena y causa aberraciones cromosómicas in vitro e in vivo en ratones y ratas.

 

Carcinogenia

 

Dado su potencial genotóxico, la mercaptopurina monohidrato es potencialmente cancerígena.

 

Teratogenia

 

La mercaptopurina monohidrato causa embrioletalidad y graves efectos teratógenos en ratón, rata, hámster y conejos a dosis que no son tóxicas para la madre. En todas las especies, el grado de embriotoxicidad y el tipo de malformaciones dependen de la dosis y la etapa de gestación en el momento de la administración.

 

Lactosa

Almidón de maíz

Maltodextrina

Acido esteárico (E-570)

Estearato de Magnesio (E-572)

 

No procede.

3 años

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Mercaptopurina Qualix comprimidos se presenta en envase de vidrio de color ámbar y tapón de propileno con silicagel a prueba de niños.

 

Tamaño del envase:

24 comprimidos / envase

25 comprimidos / envase

50 (2x25) comprimidos / envase

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

Manipulación segura

 

Se recomienda manipular los comprimidos de Mercaptopurina Qualix siguiendo las recomendaciones y/o las normas locales vigentes para manipulación y eliminación de medicamentos citotóxicos.

 

Toda persona que manipule Mercaptopurina Qualix se debe lavar las manos antes y después de administrar una dosis. Para reducir el riesgo de exposición, los familiares y cuidadores deben llevar guantes desechables cuando manipulen Mercaptopurina Qualix.

 

Se debe evitar el contacto de Mercaptopurina Qualix con la piel o las mucosas. Si Mercaptopurina Qualix entra en contacto con la piel o las mucosas, se debe lavar inmediatamente y con abundante con agua y jabón.

 

Las mujeres que estén embarazadas, que tengan previsto quedarse embarazadas o estén en período de lactancia no deben manipular Mercaptopurina Qualix.

 

Se debe recomendar a los padres/cuidadores y a los pacientes que mantengan Mercaptopurina Qualix fuera del alcance y de la vista de los niños, preferiblemente en un armario cerrado con llave. La ingestión accidental puede ser mortal para los niños.

 

Eliminación

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local para agentes citotóxicos.

 

Qualix Pharma, S.L.

C/Botànica, 137-139,

08908 L´Hospitalet de Llobregat

(Barcelona), España

85931

Abril 2021

Agosto 2026

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/